НА ПІДСТУПАХ До реніну: 110 РОКІВ ПОШУКУ

Мабуть, сьогодні немає більш поширеною хронічної хвороби, ніж гіпертонія (підвищений артеріальний тиск).Навіть повільне і як би непомітний її протягом врешті-решт призводить до фатальних наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності, ураження нирок.Ще в позаминулому столітті вчені з'ясували, що в нирках виробляється білок - ренін, що викликає підвищення тиску крові в судинах.Але лише через 110 років спільними зусиллями біохіміків і фармакологів вдалося знайти ефективний засіб, здатне протистояти небезпечному дії давно відомого речовини.

Наука і життя // Ілюстрації

Мал. 1. Клітини печінки постійно викидають в кровотік довгий пептид ангиотензиноген.

Мал. 2. Серцево-судинний континуум: шлях від гіпертонії до ураження серця, судин, нирок і інших органів.

Мал. 3. Прямий інгібітор реніну (ПІР) вбудовується в активний центр реніну і не дає йому розщепити ангиотензиноген.

<

>

На початку 1990-х років в Росії стало рости число серцево-судинних хворих. І до сих пір в нашій країні рівень смертності серед працездатного населення перевищує європейські показники. Особливо нестійкими до соціальних катаклізмів виявилися представники чоловічої половини населення. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, тривалість життя чоловіків становить в нашій країні всього лише 59 років. Жінки виявилися витривалішими - вони живуть в середньому 72 роки. Кожен другий громадянин нашої країни вмирає від серцево-судинних захворювань і їх наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності та ін.

Одна з головних причин серцево-судинних захворювань - атеросклеротичнеураження судин. При атеросклерозі потовщується внутрішня оболонка судини, утворюються так звані бляшки, які звужують або повністю закупорюють просвіт артерії, що порушує кровопостачання життєво важливих органів. Основна причина атеросклеротичного ураження судин - порушення жирового обміну, в основному підвищення вмісту холестерину.

Інша, не менш важлива і найбільш поширена причина серцево-судинних захворювань - гіпертонічна хвороба, яка проявляється стійким підвищенням артеріального тиску. Підвищення артеріального тиску також призводить до ураження судин. А саме, просвіт судини звужується, його стінка потовщується (розвивається гіпертрофія м'язового шару), порушується цілісність внутрішньої вистилки судини - ендотелію. Такі зміни називаються ремоделюванням судин. Все це призводить до того, що уражений атеросклерозом посудину втрачає еластичність, перестає пульсувати під дією кровотоку. Якщо здорові судини можна порівняти з гнучкими каучуковими трубками, які передають пульсову хвилю і гасять турбулентність кровотоку, то патологічні судини схожі на металевий трубопровід. Ремоделювання судин сприяє прогресуванню атеросклерозу.

Гіпертонія як причина інфарктів і інсультів

Гіпертонія часто протікає як би непомітно. Хворі не знають про те, що хворі, не змінюють спосіб життя, не звертаються до лікаря і не приймають ліки. Тим часом гіпертонію по її руйнівній дії на організм цілком можна назвати «тихим вбивцею». Якщо хвороба розвивається швидко, то вона призводить до прогресування атеросклерозу і в кінцевому підсумку - до інфаркту, інсульту, гангрени нижніх кінцівок. Якщо ж хвороба протікає тривало і організм встигає пристосуватися до закупорки судин, розвивається ураження серцевого м'яза (спочатку гіпертрофія, а потім - атрофія міокарда, що призводить до хронічної серцевої недостатності), нирок (альбумінурія - втрата білка з сечею, порушення ниркової функції і в підсумку - ниркова недостатність) і порушення обміну речовин (непереносимість глюкози, а потім цукровий діабет).

Причини гіпертонії до кінця не вивчені, хоча дослідження в цьому напрямку ведуться вже більше століття. Як виникає гіпертонія і чому викликає такі смертельно небезпечні ускладнення? Відповідь на ці питання дає біохімія.

Молекули, що підвищують тиск

Про роль біохімічних порушень в розвитку гіпертонії стало відомо досить давно. У 1897 році професор фізіології Каролінського університету в Стокгольмі, фін за походженням, Роберт Тігерстедт на міжнародній конференції в Москві повідомив про зроблене їм відкритті. Разом зі своїм помічником Пером Густавом Бергманом він виявив, що внутрішньовенне введення екстракту нирок викликає підвищення тиску у кроликів. Речовина, що підвищує тиск, вчені назвали ренином. Доповідь Тігерстедта НЕ справив сенсації, більш того - дослідження визнали дрібним, незначним, зробленим задля чергової публікації. Розчарований професор припинив свої дослідження і в 1900 році повернувся в Гельсінкі. Бергман зайнявся лікарською практикою, і про піонерської роботі скандинавських фізіологів науковий світ забув на 40 років.

У 1934 році канадський учений, який працював в Каліфорнії, Гаррі Голдблатт, викликав симптоми артеріальної гіпертонії у собак шляхом стискання ниркової артерії і приступив до виділення білкового речовини - реніну з ниркової тканини. Так було покладено початок відкриттів в області механізму регуляції артеріального тиску. Правда, отримати препарат чистого реніну Голдблатт вдалося тільки через 30 років.

Буквально через рік після першої публікації Голдблатт, в 1935 році, відразу дві дослідницькі групи - з Буенос-Айреса під керівництвом Едуардо Мендез і американська під керівництвом Ірвінга Пейджа - незалежно один від одного, також використовуючи техніку стискання ниркової артерії, виділили іншу речовину, що підвищує артеріальний тиск. На відміну від великої білкової молекули реніну, це був невеличкий пептид, що складається всього з восьми амінокислот. Американські дослідники назвали його гіпертензін, а аргентинські - ангіотоніном. У 1958 році під час неформальної зустрічі за келихом мартіні вчені порівняли результати отриманих досліджень, зрозуміли, що мають справу з одним і тим же з'єднанням і прийшли до компромісної угоди про химерному назві відкритого ними пептиду - ангіотензин.

Отже, основні сполуки, що підвищують тиск, були відкриті, не вистачало тільки сполучних ланок у механізмі розвитку гіпертонії. І вони з'явилися. В кінці 50-х років ХХ століття сформувалася концепція про функціонування ренін-ангіотензинової системи (РАС).

Класичне уявлення про те, як функціонує РАС, показано на рис. 1.

Саме ангіотензин II, впливаючи на певні рецептори, призводить до зростання артеріального тиску, а при тривалій активації РАС - до драматичних наслідків у вигляді ураження серця, судин, нирок і в кінцевому підсумку - до смертельного результату (рис. 2).

Виявлено кілька типів рецепторів ангіотензину II, самі вивчені з яких рецептори 1-го і 2-го типів. Коли ангіотензин II взаємодіє з рецепторами 1-го типу, організм відповідає спазмом судин і підвищенням вироблення альдостерону. Альдостерон - гормон кори надниркових залоз, що відповідає за затримку рідини в організмі, що також сприяє підвищенню артеріального тиску. Так що рецептори 1-го типу відповідають за «шкідливий» дію ангіотензину II, тобто за підвищення артеріального тиску. Взаємодія ангіотензину II c рецепторами 2-го типу, навпаки, призводить до сприятливого ефекту у вигляді розширення судин.

Як з'ясувалося, згубну дію ангіотензину II не вичерпується підвищенням тиску. Останні дослідження показують, що зв'язування ангіотензину II з рецепторами 1-го типу сприяє розвитку атеросклерозу. Виявилося, що ангіотензин II викликає запальні процеси в стінках кровоносних судин, сприяє утворенню активних форм кисню і в результаті порушує структуру і функції ендотелію - клітин, що вистилають стінки судин. Порушення функції ендотелію призводить до розвитку атеросклерозу і ремоделированию стінок судин.

Отже, ренін-ангіотензинової системи (РАС) грає ключову роль як у підвищенні тиску, так і в розвитку атеросклерозу. Вчені знайшли, що гени, що відповідають за роботу білків, залучених в РАС, визначають схильність людини до гіпертонії і серцево-судинних захворювань. Якщо певні гени активні, то РАС теж гіперактівіруется, і ймовірність розвитку гіпертонії і серцево-судинних захворювань зростає в кілька разів.

Пошук ліків від гіпертонії. Три мішені в молекулярної ланцюжку

Як тільки сформувалося уявлення про ренінангіотензинової системі (РАС), в ній відразу виявилися три молекулярні мішені, за допомогою яких можна було запобігти розвитку гіпертонії. Тому стратегія пошуку нових лікарських препаратів розвивалася за трьома основними напрямками (див. Рис. 1): пошук інгібіторів реніну; пошук інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ); пошук блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу (БРА).

Найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається фермент - ренін, оскільки саме він є ключовою молекулою РАС. Якщо немає реніну - не виробляється і ангіотензин II. Однак перші игибиторами (речовини, що блокують активність) реніну, розроблені ще в 60-і роки минулого століття, не вдалося впровадити в практику через незадовільні фармакологічних властивостей і високу вартість синтезу. Вони погано всмоктувалися в шлунково-кишковому тракті, і їх доводилося вводити внутрішньовенно.

Після невдачі з ренином фармакологи зайнялися пошуком іншої молекулярної мішені. Знайти її вченим допомогла отруйна змія Bothrops gararaca, укус якої призводить до тривалого і часом фатального падіння артеріального тиску. У 1960 році бразилець Сергіо Ферейро зайнявся пошуком речовини, що міститься в отруті і викликає «параліч судин». У 1968 році виявили, що шукане речовина є інгібітором якогось ферменту, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II. Так був відкритий ангіотензин-перетворює фермент (АПФ). У 1975 році з'явився каптоприл - перший синтетичний інгібітор АПФ, який можна було приймати у вигляді таблеток і ефективність якого інші інгібітори АПФ не змогли перевершити. Це був прорив і справжній успіх в лікуванні гіпертонії. Зараз число інгібіторів АПФ дуже велике, їх більше 30.

Поряд з успіхами з'явилися дані про побічні ефекти каптоприлу та інших інгібіторів АПФ, зокрема про появу висипу, свербежу, болісного сухого кашлю. Крім того, навіть в максимальних дозах інгібітори АПФ не можуть повністю нейтралізувати згубну дію ангіотензину II. До того ж утворення ангіотензину II при лікуванні інгібіторами АПФ дуже швидко відновлюється за рахунок альтернативних механізмів. Це так званий ефект вислизання, який змушує лікарів збільшувати дозу або міняти препарат.

У Європі та США за останні 10 років інгібітори АПФ поступилися лідируюче місце нового класу препаратів - блокаторів ангіотензинових рецепторів (БРА). Сучасні БРА повністю вимикають «шкідливі» рецептори 1-го типу, не зачіпаючи «корисні» рецептори 2-го типу. Ці препарати, першим з яких був лозартан, практично не чинять побічної дії, характерного для інгібіторів АПФ, зокрема не викликають сухий кашель. БРА нітрохи не поступаються інгібіторів АПФ в зниженні тиску і не тільки. Як показують останні дослідження, інгібітори АПФ і блокатори ангіотензинових рецеторов (БРА) запобігають ураження серця і судин і навіть сприяють поліпшенню стану судин і міокарда, уражених при гіпертонії.

Цікаво, що якщо каптоприл до сих пір не поступається за ефективністю новішим інгібіторів АПФ, то БРА весь час удосконалюються. Нові БРА більш специфічні до рецепторів 1-го типу і довше зберігають свою активність в організмі.

Останній штурм

Незважаючи на успіхи інгібіторів АПФ і БРА фармакологи не залишили надію «побороти» речовина, що грає ключову роль в гіпертонії, ренін. Вже дуже приваблива мета - вимкнути молекулу, «запускає» біохімічний каскад РАС.

Від інгібіторів реніну очікували більш повної блокади системи синтезу ангіотензину II. Фермент ренін каталізує процес перетворення ангиотензиногена, тобто в біохімічному каскаді він взаємодіє тільки з однією молекулою (рис. 3). Це означає, що у інгібіторів реніну не повинно бути суттєвих побічних ефектів, на відміну від інгібіторів АПФ, які впливають не тільки на АПФ, але і на інші регуляторні системи.

Багаторічні пошуки інгібіторів реніну увінчалися синтезом декількох молекул, одна з яких, аліскірен, в 2007 році вже з'явилася в арсеналі американських лікарів. У прямих інгібіторів реніну (ПІР) багато переваг. Вони легко переносяться пацієнтами, повільно виводяться з організму, добре (краще інгібіторів АПФ) знижують тиск, не викликають ефекту відміни при припиненні прийому.

Отже, з реніну почалося наше оповідання, їм же воно і закінчиться. Розвиток науки нарешті дало вченим можливість «підступитися» до білка, відкритого 110 років тому, на абсолютно новому молекулярному рівні. Але можливо, і новий препарат - це лише початок. Виявилося, що ренін не тільки фермент, але і гормон, який взаємодіє зі спеціальними рецепторами, відкритими в 2002 році. Цілком ймовірно, що інгібітори реніну можуть не тільки блокувати його ферментативну активність, але також перешкоджати зв'язуванню реніну з реніновою рецепторами. Така можливість зараз активно вивчається. Наступним кроком на шляху пошуку нових препаратів для лікування гіпертонії може стати синтез блокаторів реніновою рецепторів або навіть терапія на рівні генів. Перспективна також розробка інгібіторів ферментів синтезу альдостерону та інших ферментів - ендопептідаз. Але це вже тема іншої статті.

У будь-якому випадку в недалекому майбутньому хворим будуть доступні препарати, які значно переважали всі відомі сьогодні і здатні переломити жахливу статистику смертності від серцево-сосудістних захворювань. Все це завдяки науковому пошуку і впровадження розробок вчених на лікарську практику.

***

За некомерційним назвою ліки від гіпертонії можна зробити висновок про механізм його дії. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) мають в назві закінчення -пріл (еналаприл, лізиноприл, раміприл). Блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА) - закінчення Сартан (валсартан, ірбесартан, телмісартан). Прямі інгібітори реніну (ПІР) можна відрізнити по закінченню Кірен (аліскірен, ремікірен, еналкірен).

Не слід плутати некомерційну назву з торговою маркою. У найменуваннях торгових марок оригінальних препаратів зазвичай немає ніяких правил і закономірностей.

Словничок до статті

Блокатори - речовини, що блокують взаємодію фізіологічно активних речовин з рецепторами.

Інгібітори - речовини, що блокують активність ферментів.

Рецептори - білкові молекули на поверхні клітинної мембрани. Взаємодія з ними інших молекул призводить до запуску ланцюжка реакцій всередині клітини.

Ферменти - білкові молекули, що каталізують процеси в живій клітині.

Як виникає гіпертонія і чому викликає такі смертельно небезпечні ускладнення?