Нейротрансмітери і головний мозок // Кулинский В. І. «Scisne?

1. Вступ
2. Загальна характеристика нейротрансмітерів
3. нейромедіатори
4. нейромодулятора
5. Висновок
6. рекомендована література

Вступ

Нейротрансмітери (НТ) - це хімічні передавачі сигналів між нейронами і від нейронів на ефекторні (виконавчі) клітини. Саме НТ створюють можливість об'єднання окремих нейронів у цілісний головний мозок і дозволяють йому успішно виконувати всі його різноманітні і життєво необхідні функції.

Нейротрансмітери ділять на нейромедіатори - прямі передавачі нервового імпульсу, що дають пускові ефекти (зміна активності нейрона, скорочення м'язи, секрецію залози), і нейромодулятора - речовини, що модифікують ефект нейромедіаторів. Співвідношення концентрацій і активності нейромедіаторів визначає функціональний стан більшості постсинаптичних клітин. Нейромодулятора зазвичай діють більш локально - в певних зонах мозку.

Загальна характеристика нейротрансмітерів

Мал. 1. Звільнення нейротрансмітера (НТ) з везикул і його вихід в синапс (по [7]):
А - стан спокою, а - везикули нейротрансмітера, б - його рецептори;
Б - прихід в нервове закінчення потенціалу дії і викликаний ним транспорт в нерв іонів Са2 +;
В - звільнення НТ з везикул в синапс з подальшим взаємодією з рецепторами постсинаптичної клітини.

Більшість НТ синтезуються в нейронах. Потім вони транспортуються в особливі везикули (пухирці) в обмін на накопичені там іони Н + (акумуляція протонів в везикулах здійснюється особливою Н + -АТФази за рахунок енергії АТФ). Ці везикули розташовані в нервовому закінченні (рис. 1, А), НТ зберігаються в них в дуже високих концентраціях (до 100-500 мМ). Коли поширюється по нерву потенціал дії приходить в зону везикул, він відкриває потенціалзалежні Са2 + -канали, іони Са2 + входять в нервові клітини (Б), що призводить до викиду з них НТ в синапс (В). Синапс - це щілина шириною 10-50 нм між двома нейронами або нейроном та іншої клітиною. Зустрічаються, але набагато рідше (не у ссавців) електричні синапси шириною всього 2 нм. У головному і спинному мозку нейрони утворюють синапси з великою кількістю інших нейронів, а в периферичної нервової системи - з ефекторними клітинами. Перша клітина (це завжди нейрон) називається пресинаптичною, друга - постсинаптичної. Очевидно, що нейромедіатор утворюється і виділяється в синапс пресинаптическим нейроном; нейромодуляторов, ймовірно, може утворюватися і глией - іншим типом клітин нервової системи, що виконує захисні, підтримують і трофічні функції; глия може також брати участь в інактивованої НТ. Розрізняють збуджують і інгібуючі, або гальмують, НТ (табл. 1), ефекти перших переважають в стані неспання тварин і високої функціональної активності мозку, друге - в спокої і особливо під час спокійного сну без сновидінь. За хімічною структурою НТ можна розділити на п'ять класів: 1) амінокислоти, 2) аміни та їх похідні, 3) нейропептиди, 4) нуклеозиди та нуклеотиди, 5) стероїди. Останні два класи поки що представлені одиничними речовинами.

Всі НТ дифундують через синапс і на зовнішній стороні плазматичної мембрани постсинаптичні клітини зв'язуються зі своїми специфічними рецепторами. Освіта НТ-рецепторного комплексу змінює функціональний стан клітини. Отже, ефект НТ не вимагає його проникнення через мембрану - всередину клітини надходить не сам НТ, а сигнал, що виникає при зв'язуванні НТ з рецептором. Сприйняття, перетворення, посилення і передачу сигналу всередину клітини і потім всередину її органел здійснюють сигнал-трансдукторние системи (СТС). Рецепторами нейромедіаторів є регуляторні субодиниці швидких іонних (Na + - або Сl-) каналів - це іонотропние рецептори. Ефекти нейромодуляторов реалізуються набагато складнішими СТС, що включають рецептори, ГТФ-залежні G-білки, мембранні ферменти, Са2 + - або К + -канали, другі посередники і їх білкові рецептори (найчастіше протеїнкінази) - це метаботропние рецептори. Різні механізми реалізації сигналів визначають тимчасові відмінності: нейромедіатори діють за час нервового імпульсу - мілісекунди (швидкі відповіді клітин), модулятори - за секунди або хвилини, такі ефекти називають повільними. Дія НТ в синапсі найчастіше припиняється його швидкої інактивацією шляхом Na + залежного зворотного захоплення пресинаптическим нейроном або глией (амінокислоти, моноаміни) з подальшим входом в пресинаптичні везикули в обмін на накопичені там іони Н +. Відома також інактивація шляхом ферментного метаболізму прямо в синапсі (ацетилхолін руйнується ацетилхолінестеразою постсинаптичної мембрани) або дифузії за межі синапсу (катехоламіни).

Таблиця 1. Структура низькомолекулярних нейтротрансміттеров

нейромедіатори

Головні медіатори головного мозку - амінокислоти. До збудливим відносяться глутамат і аспартат. При звільненні в синапс (див. Рис. 1, В) вони через іонотропние рецептори (регуляторні субодиниці каналів) відкривають швидкі натрієві канали (рис. 2, А). Це призводить до швидкого входу в постсинаптичні нейрон іонів Na + (в міжклітинної рідини концентрація Na + набагато більше, ніж усередині клітини).

Мал. 2. Наслідки взаємодії нейромедіатора з рецепторами постсинаптичної клітини (по [7]):
А - відкриття збудливим медіатором Na + -каналів постсинаптичного нейрона з його деполяризацией і генерацією в ньому потенціалу дії;
Б - відкриття інгібіруюшім медіатором Сl- -каналів постсинаптичного нейрона з його гіперполяризацію, а - везикули ГАМК або гліцину, б - рецептори.

Ще один збудливий медіатор - ацетилхолін, який активує іонотропние N-холінорецептори з відкриттям тих же швидких натрієвих каналів. Через ці рецептори ацетилхолін бере участь у функціях базальних (підкіркових) гангліїв головного мозку, пов'язаних з регулюванням рухової активності і м'язового тонусу. Крім того, в периферичної нервової системи ацетилхолін через N-холінорецептори стимулює вегетативні ганглії і викликає скорочення скелетних м'язів.

Головний ингибирующий нейромедіатор головного мозку - гамма-аміномасляна кислота (ГАМК). Дуже цікаво, що вона утворюється з головного збудливого медіатора глутамату шляхом його декарбоксилювання. Зв'язування ГАМК з іонотропнимі ГАМКА-рецепторами (субодиницями хлоридних каналів) призводить до їх відкриття і швидкому входу в постсинаптичні нейрон іонів Cl- (рис. 2, Б). Ці іони викликають гіперполяризацію (збільшення негативного заряду на внутрішній стороні плазматичної мембрани) і в результаті - гальмування функцій нейрона. Воно настільки ж необхідно для всіх функцій головного мозку, як і збудження. По суті найголовніше для мозку - це не концентрація і дію одного медіатора, а баланс збуджуючих і гальмуючих регуляторів.

Є ліки, які активують ГАМК-рецептори: барбітурати (фенобарбітал) і бензодіазепіни (діазепам), вони мають заспокійливу (транквілізатори), снодійним і навіть наркотичну дію. Будь-які порушення балансу нейромедіаторів можуть перешкодити нормальній роботі мозку - згадаємо шкідливу дію надлишку глутамата при епілепсії і інсульті. Більшість протиепілептичних ліків так чи інакше стимулює ГАМКергіческіх систему, що відновлює баланс збуджуючих і гальмуючих медіаторів. При попаданні в рану збудника правця він утворює токсин, який вимикає систему ГАМК. Вона не може працювати - і тоді активують амінокислоти, не зустрічаючи протидії, викликають перезбудження, що призводить до появи судом і смерті.

Амінокислота гліцин - основний ингибирующий нейромедіатор спинного мозку. Він діє за аналогічним механізмом, а антагоністом його рецепторів є стрихнін. Отруєння останнім припиняє дію гліцину, ефекти збуджуючих медіаторів стають переважаючими, що призводить до судом.

нейромодулятора

Перш за все до них відносяться всі розглянуті нами нейромедіатори, але їх модулирующие ефекти реалізуються не через іоно-, а через метаботропние рецептори. Ацетилхолін через М-холінорецептори включає три різні СТС, що знижує рівень цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату), відкриває К + -канали і викликає накопичення ліпідних друге посередників і потім іонів Са2 +. Через М-рецептори (їх в мозку більше, ніж N-рецепторів) ацетилхолін стимулює утворення умовних рефлексів і пам'ять. Не дивно, що при хворобі Альцгеймера (основної форми старечого недоумства) рання загибель холінергічних нейронів поєднується з погіршенням пам'яті. Через ці ж рецептори ацетилхолін реалізує активність мотонейронів спинного мозку і регуляцію внутрішніх органів парасимпатичними нервами.

ГАМК і її синтетичні агоністи через обидва типи своїх рецепторів (ГАМК і ГАМК) викликають один і той же основний ефект - знижують активність головного мозку. У разі метаботропних ГАМКВ-рецепторів це опосередковано трьома різними G-белокзавісімимі СТС: відбувається зниження концентрації іонів Са2 + (а також цАМФ), що пригнічує звільнення багатьох НТ; відкриття К + -каналів з виходом іонів К + з нейрона (концентрація К + в клітині набагато більше, ніж в міжклітинної рідини) призводить до гіперполяризації нейрона і його гальмування.

Існує велика кількість спеціалізованих нейромодуляторов. У головному мозку з прогестерону (стероїдного гормону жовтого тіла яєчників і плаценти) утворюються активують мозок модулятори - нейростероідов. На відміну від більшості стероїдних гормонів вони діють не шляхом проникнення в ядро ​​клітини і з'єднання з ядерними рецепторами, а в результаті активації ГАМК-рецепторів нейронів. Зниження нейростероідов за два тижні до місячних викликає передменструальний синдром з характерною для нього дратівливістю, а великий надлишок при вагітності прогестерону може сприяти зменшенню збудливості головного мозку.

Описані вище три типи СТС опосередковує дію і деяких інших інгібіторних модуляторів, в тому числі поки єдиного нуклеозидного НТ - аденозину. Через свої А1-рецептори він знижує концентрацію іонів Са2 + в нейронах, що пригнічує звільнення багатьох НТ, знижує тонус головного мозку, сприяє ранкової млявості, небажання вставати і працювати. Коли ми п'ємо каву або чай, що міститься в них кофеїн блокує рецептори аденозину і в результаті заважає його гальмівного дії. Людина збадьорюється, відчуває прилив сил і енергії.

Дуже важливий клас нейромодуляторов - моноаміни: катехоламіни (КА) і індолілалкіламіни. КА синтезуються з амінокислоти тирозину, активність ключового ферменту синтезу тирозингідроксилази збільшується системою цАМФ - протеинкиназа А. КА забезпечують функціонування симпатоадреналової системи. Дофамін звільняється в основному в синапсах базальних ядер головного мозку, норадреналін - в стовбурі мозку і закінченнях симпатичних нервів, адреналін секретується мозковим речовиною надниркових залоз. Дофамін - гальмівний модулятор, що знижує ефекти збудливого медіатора ацетилхоліну. У літніх людей нерідко виникає паркінсонізм - загибель нейронів, що синтезують дофамін. Це призводить до того, що ацетилхолін проявляє надмірну активність. Виникає скована хода, тремтіння пальців, особа стає маскоподібним, що не виражає емоцій. Розроблено ліки, що дозволяють лікувати цю хворобу шляхом збільшення синтезу дофаміну або введення проникаючих в головний мозок агоністів його рецепторів. Однак ефекти дофаміну набагато складніше. Він сприяє як підвищеного настрою і емоційного задоволення, так і нестандартної активності головного мозку (в тому числі, ймовірно, і творчої). І знову зауважимо, що все добре в міру. Багато наркотичні речовини пригнічують зворотне захоплення нейронами дофаміну, що призводить до його надмірного накопичення в синапсі. У патогенезі однією з двох основних форм головного психічного захворювання - шизофренії важливе значення надають збільшеному дії дофаміну. У всякому разі більшість ефективних при шизофренії ліків (нейролептики) блокують рецептори дофаміну. Нобелівська премія з фізіології і медицині 2000 року присуджена за дослідження по дофаміну.

Другий КА - норадреналін викликає накопичення в клітині іонів Са2 + (через α1-адренорецептори) і цАМФ (через β-адренорецептори). Активується ретикулярна формація стовбура, що тонізує головний мозок, включаючи кору великих півкуль. Це стимулює пам'ять, доцільна поведінка, емоції і мислення. Введення речовин, які зменшують накопичення КА в нервових клітинах (резерпін), різко знижує активність мозку. Подібні ліки вводять буйним психічним хворим, а також при вилові звірів (постріл ампулою з такою речовиною). КА тісно пов'язані з негативними емоціями. Норадреналін виділяється з симпатичних нервових закінчень в синапс і потім в кров при гніві, люті, психологічної мобілізації; він знижує депресію (пригніченість, тугу, похмуру налаштованість). Третій КА - адреналін звільняється з мозкової речовини надниркових залоз при страху і депресії. Люди з переважним звільненням норадреналіну успішно працюють льотчиками, розвідниками, монтажниками-висотниками, хірургами. У людей з переважанням адреналінової реакції при найменшій труднощі все валиться з рук, виводить з рівноваги. Їм легше працювати в спокійній обстановці - канцелярськими працівниками, філософами, терапевтами.

КА особливо важливі при стресі: вони активують процеси розпаду і вироблення енергії, викликають звільнення інших гормонів стресу, особливо глюкокортикоїдів, стимулюють основні фізіологічні системи і в результаті збільшують стійкість організму.

Однак ті ж КА через α2-адренорецептори знижують концентрації іонів Са2 + і цАМФ, що призводить до зменшення виділення норадреналіну і інших НТ. Ця негативна зворотний зв'язок попереджає перезбудження, знижує тонус головного мозку. На відміну від ситуації з ГАМК один і той же НТ - норадреналін через різні СТС може давати протилежні ефекти. Кінцевий результат залежить від переважання в даному відділі мозку тій чи іншій СТС і / або її фунціональної активності.

ГАМК, аденозин і селективні агоністи α2-адренорецепторів реалізують, в тому числі і у ссавців, іншу пристосувальну стратегію - толерантну. Для неї характерне зниження споживання О2, температури тіла і катаболізму зі зменшенням активності головного мозку та інших фізіологічних систем. В результаті значно збільшується стійкість організму до багатьох екстремальних факторів [2]. Обидві стратегії пов'язані не тільки з НТ, але і з дистантних і місцевими гормонами.

Індолілалкіламіни утворюються з амінокислоти триптофану: серотонін - в стовбурі головного мозку і ентерохромафінних клітинах кишечника, мелатонін - в епіфізі (шишкоподібної залозі). Серотонін знижує агресивність, страх, депресію, стимулює харчову поведінку, сон і впадіння в зимову сплячку, збільшує харчові і знижує больові умовні рефлекси, сприяє навчанню та лідерства. Мелатонін переважно звільняється вночі і сприяє сну (тепер його застосовують як снодійне), гальмує виділення гонадотропних гормонів. Обидва індолілалкіламіни знижують статеву активність.

Обмін моноаминов порушеннях при депресіях, Які пошірюються все ширше. Смороду болісні и могут привести до самогубство. Депресії особливо часто вражаються творчих людей. Блокатори зворотнього Захоплення моноамінів нейронами и інгібіторі моноаміноксідазі, метаболізуються катехоламіні и серотонін, зніжують инактивирование моноаминов, їх Рівні в синапсах зростають. Це дає чітку лікувальний ефект - знижує депресію. Дуже важливі і різноманітні функції виконує ще одна велика група НТ - нейропептиди.

Висновок

Нейротрансмітери - хімічні передавачі сигналів нейронів - поділяються на нейромедіатори і нейромодулятора. Перші прямо передають нервові імпульси, другі модифікують дію медіаторів. НТ виділяються в синапс, взаємодіють зі своїми специфічними рецепторами і через СТС змінюють функції постсинаптичні клітини. Головні медіатори головного мозку - збуджуючі (глутамат, аспартат) і інгібуючі (ГАМК, гліцин) амінокислоти, співвідношення їх концентрацій і активності в основному визначає функціональний стан більшості нейронів. Нейромодулятора зазвичай діють більш локально - в певних зонах мозку і створюють додаткові варіації, які збагачують спектр фізіологічного стану нейронів. Ці функції виконують як ті ж нейромедіатори (але через інші рецептори і СТС), так і спеціалізовані нейромодулятора (аденозин, катехоламіни, індолілалкіламіни, нейростероідов). В цілому множинність НТ і різноманіття їх дії, включаючи як збіг, так і протилежність ефектів, забезпечують функціонування найскладнішого органу нашого організму - центральної нервової системи, об'єднання окремих нейронів у цілісний головний мозок і успішне виконання всіх його різноманітних і життєво необхідних функцій.

рекомендована література

1. Кулинский В.І. Передача і трансдукція гормонального сигналу в різні частини клітини // Соросівський Освітній Журнал. 1997. № 8. С. 14-19.
2. Кулинский В.І. Дві стратегії виживання організму // Енциклопедія "Сучасне природознавство": У 10 т. М .: Наука; Флінта, 1999. Т. 2: Загальна біологія. С. 252-254.
3. Нейрохимия / Под ред. І.П. Ашмаріна, П.В. Стукалова. М .: НДІ біомедхіміі РАМН, 1996. 469 с.
4. Раєвський К.С., Георгієв В.П. Медіаторні амінокислоти: нейрофармакологічні і нейрохимические аспекти. М .: Медицина, 1986. 239 с.
5. Сергєєв П.В., Шимановський Н.Л., Петров В.І. Рецептори фізіологічно активних речовин. 2-е изд. М .; Волгоград, 1999. 639 с.
6. Ткачук В.А. Молекулярні механізми нейроендокринної регуляції // Соросівський Освітній Журнал. 1998. № 6. С. 16-20.
7. Garrett RH, Grisham Ch.M. Molecular Aspects of Cell Biology. Fort Worth. Philadelphia etc .: Saunders Coll.Publ., 1995. P. 1180-1243.

Про автора:
Володимир Ілліч Кулинский, доктор медичних наук, професор, зав. кафедрою біохімії Іркутського державного медичного університету. Область наукових інтересів - регуляція гормонами і другими посередниками окисно-відновних процесів і стійкості організму до екстремальних факторів. Автор понад 200 статей і п'яти навчальних посібників.

" Соросівський освітній журнал "