Німесулід в лікуванні хронічних захворювань суглобів

Захворювання суглобів різної локалізації є однією з найбільш частих причин звернення до лікаря поряд з артеріальною гіпертензією. Захворювання суглобів є соціально значущими хворобами.

По-перше, ці захворювання вражають значну частину населення. Найбільш поширеним захворюванням суглобів є деформуючий остеоартроз (ОА), особливо у осіб старше 65 років, коли його поширеність сягає 97% населення. Серед хронічних запальних захворювань суглобів найбільш частим є ревматоїдний артрит (РА) - захворювання, практично облигатно призводить до інвалідизації хворих вже через 3-5 років від дебюту хвороби.

По-друге, ці захворювання характеризують розвиток стійкого больового синдрому, який може бути пов'язаний з різними причинами. Найбільш часта причина болю при патології суглобів - розвиток синовіїту. Однак при ОА розвиток болю може бути пов'язано і з іншими патогенетичними ланками хвороби. У нормі больові закінчення мають усі структури суглоба, за винятком хряща. Але при ОА відбувається часткова васкуляризація і іннервація хряща. Витончення і пошкодження хряща знижує його амортизаційні властивості, збільшується навантаження на субхондральну кістка з розвитком її набряку і болю. Крім того, фібриляція хряща такожіндукує біль і запалення.

Дані, отримані при вивченні впливу болю на прогноз при ОА, свідчать:

  1. Близько 20% хворих не отримують адекватного лікування хронічного больового синдрому, так що рівень болю у них по 10-сантиметрової візуальної аналогової шкалою (ВАШ) становить 5 см і більше [1].

  2. Хронічний біль при ОА призводить до зменшення тривалості життя жінок в середньому на 10-12 років.

  3. Тривалість життя літніх хворих з ОА більшою мірою залежить від інтенсивності болю, ніж від наявності супутніх потенційно жизнеугрожающих захворювань [2].

  4. Ризик прогресування ОА в рівній мірі пов'язаний з больовим синдромом, як і з рентгенологічними змінами.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) мають аналгетичну, протизапальну та жарознижувальну ефектами. Тому вони є незамінними в лікуванні артрологических захворювань. Швидкий розвиток знеболюючого ефекту і визначає облігатно їх застосування в лікуванні суглобової патології. Позитивний лікувальний ефект НПЗП пов'язаний з інгібіція ЦОГ-2. Цей фермент, який бере участь в каскаді розпаду пошкоджених при запаленні та інших ураженнях клітинних мембран, відповідає за виділення прозапальних простагландинів та інших медіаторів запалення не тільки в суглобах, але і в інших органах і тканинах, в першу чергу в стінках судин. Виходячи з вищесказаного, стає ясно, що використання селективних інгібіторів ЦОГ-2 має важливе клінічне і соціальне значення.

У клінічній практиці селективні інгібітори ЦОГ-2 зайняли міцне місце, хоча до цих пір не весь потенціал їх можливостей використовується практичними лікарями. Нерідко виникають «міфи» про їх потенційної токсичності, в першу чергу щодо серцево-судинної системи. У західній літературі було опубліковано інформацію про гепатотоксичність німесуліду, заснована на одиничних і погано документованих клінічних випадках. Ці аспекти хотілося особливо обговорити в даному повідомленні, узявши за приклад препарат «Найз».

Препарат «Найз» відноситься до селективних інгібіторів ЦОГ-2, що доведено в дослідженнях in vivo [7] і in vitro на молекулярних моделях [6]. Крім того, препарат має ще кількома важливими механізмами дії (рис.). Найбільший досвід застосування препарату «Найз» в ревматологической практиці в Російській Федерації накопичено в лікуванні хворих з ОА. Хворі ОА, як правило, мають високий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень в зв'язку з віком, частим наявністю супутньої судинної, кардіальної, ренальної патології і необхідністю використовувати супутню терапію. Найз зазвичай використовується цією категорією хворих в добовій дозі 200 мг / добу. Це забезпечує досягнення клінічного ефекту у 87% [8] - 93% [9] хворих при добрій переносимості Найза відносно шлунково-кишкового тракту, як за вітчизняними даними (табл. 1), так і за даними зарубіжних контрольованих досліджень, постмаркетингового вивчення переносимості німесуліду в 17 країнах у 118 831 385 хворих [10-13].

У нашому дослідженні брало участь 40 хворих з ОА (32 хворих) і з РА (8 хворих), у віці від 49 до 79 років (58,8 ± 18,3 року), які страждають на артеріальну гіпертензію більш ніж 5 років, які отримують стабільну дозу антигіпертензивних препаратів протягом не менше 6 місяців, без явних проявів серцевої недостатності. Більшість хворих отримували інгібітори АПФ (еналаприл 10-30 мг / добу) - 28 хворих, β-адреноблокатори (пропранолол 20-40 мг / добу) - 12 хворих. Всім хворим після 3-денного періоду перерви в прийомі нестероїдних протизапальних засобів (ібупрофен, мелоксикам, кетопрофен, диклофенак) призначався рандомізовано або диклофенак в дозі 100-150 мг / добу, або Найз в дозі 200-400 мг / добу на 20 днів. АТ реєструвалося 6 разів на добу: після пробудження, перед першим прийомом антигіпертензивних або нітратних препаратів, через 2 години після їх прийому і далі ще 3 рази з рівними проміжками протягом всього періоду «відмивання», перший і останній тиждень прийому нестероїдних протизапальних засобів, в решту часу дослідження АД реєструвалося 4 рази на добу кожні 3 години з моменту пробудження. Пацієнти протягом періоду дослідження вели щоденник із зазначенням АТ, прийому антигіпертензивних препаратів і небажаних реакцій. Статистична обробка проводилася методом сполучених пар.

Практично у всіх хворих обох груп до кінця періоду «відмивання» відзначалося збільшення середньодобового АТ (табл. 2). Проте, протягом 1-го тижня лікування (табл. 2), відмінності в середньому систолічному тиску були достовірно більше при прийомі диклофенаку, а на тлі Найза практично не відрізнялися від вихідного (p <0,001). У меншій мірі на тлі диклофенаку протягом 1-го тижня лікування збільшилася середньодобове діастолічний АТ (ДАТ) - на 3,31 ± 5,42; збільшення цього параметра до кінця 1-го тижня лікування найзом не з'являлися. У 16 з 20 хворих, які отримували диклофенак, відзначено негативний вплив препарату на перебіг артеріальної гіпертензії - підвищення систолічного і / або діастолічного тиску, що супроводжувалося неприємними суб'єктивними відчуттями - головний біль, кардіалгії (16), розвиток гіпертонічного кризу (2 хворих - скасування диклофенаку через 6 -14 днів прийому), збільшення потреби в прийомі антигіпертензивних препаратів (6 хворих). Серед хворих, які отримували Найз, не відзначено випадків збільшення потреби в антигіпертензивної терапії і значимого зміни рівня артеріального тиску, так що все 20 хворих закінчили 3-тижневий період лікування. Диклофенак був скасований 8 хворим у зв'язку зі зміною перебігу артеріальної гіпертензії: розвиток гіпертонічного кризу (2 пацієнта) і наростання рівня АТ як систолічного, так і діастолічного (2 хворих), що вимагало збільшення дози еналаприлу у обох хворих; у 2 хворих в зв'язку з гастралгиями, у 1 хворого через діареї; у 1 хворий через головного болю. Збільшення середньодобового систолічного тиску у хворих, які закінчили лікування диклофенаком, було статистично достовірним і склало 15,74 ± 11,0; до кінця лікування найзом - 1,71 ± 5,22 (р> 0,05). Відомо, що зміна систолічного артеріального тиску (САТ) є більш важливим фактором ризику кардіоваскулярної патології, ніж зміна ДАТ [19]. Зменшення рівня САД на 12 мм рт. ст. знижує ризик розвитку інфаркту міокарда на 27%, збільшення застійної серцевої недостатності на 55% і інсульту на 56% [19, 20].

Аналогічні результати продемонстровані в дослідженні В. І. Мазурова і співавт. [21], порівняли гемодинамічні показники у хворих ОА (n = 40), що мають (23 пацієнта) або не мають (17 пацієнтів) супутню артеріальну гіпертензію (АГ), при призначенні Найза або диклофенаку на 1 місяць. Пацієнти всіх підгруп можна було порівняти з локалізації ОА, рентгенологічної стадії. Пацієнти, які мали ОА в поєднанні з АГ, були приблизно на 10 років старше хворих з нормальним рівнем артеріального тиску. Доза Найза становила 200 мг / добу і диклофенаку - 100 мг / добу. Для лікування АГ всім хворим другої підгрупи був призначений Ренітек (еналаприл) по 5-10 мг 2 рази на добу. Всім хворим до призначення НПЗП і через 1 місяць крім клінічного огляду та оцінки болю (за шкалою ВАШ) проводилися ЕКГ, добове моніторування АТ, імпедансометричні кардиография (ІМК), визначення рівня десквамованих ендотеліоцітов в периферичної крові за методикою Hladovec J. і співавт. (1978), визначення стану ендотелій-залежної і ендотелій-незалежної (проба з нітрогліцерином) вазодилятации (ЕЗВД, ЕНВД відповідно) плечової артерії за допомогою ультразвуку високого дозволу.

Через один місяць лікування статистично значущих відмінностей у зменшенні болю по ВАШ на тлі прийому Найза або диклофенаку не відзначено (p> 0,05). Дані середніх параметрів добового моніторування АТ представлені в табл. 3 і 4. При призначенні Найза хворим ОА без АГ (група 1А) середнє добове САД і середнє денне САТ і ДАТ підвищувалися в межах нормальних значень без суб'єктивних відчуттів. У групі 1Б, що одержувала диклофенак, відзначено більш значуще збільшення систолічного і ДАТ, як середньодобового, так і середньоденного (p <0,05), що супроводжувалося погіршенням самопочуття хворих, а в одному випадку треба було призначення гіпотензивної терапії.

У групі хворих з ОА і АГ, які отримували Найз (2А), статистично значущого збільшення рівня АТ не було зареєстровано, а при лікуванні диклофенаком (група 2Б) достовірно збільшилися рівень середньодобового САТ (p <0,01), середньоденного САТ (p <0 , 05), при цьому індекс площі САД за добу збільшився більш ніж в 2 рази (p <0,05), а ДАТ - майже в 3 рази (p <0,05), що свідчить про стабільність підвищення артеріального тиску протягом доби. Ці зміни АТ супроводжувалися погіршенням самопочуття хворих, появою задишки, набряків нижніх кінцівок, потрібна була корекція гіпотензивної терапії (збільшення дози РЕНІТЕК ® або застосування комбінованої терапії).

При вивченні параметрів системної гемодинаміки в підгрупах хворих, які отримували Найз, їх істотних змін виявлено не було. У підгрупі пацієнтів з початково нормальним рівнем артеріального тиску, які отримували диклофенак, відзначалося достовірне (p <0,05) збільшення загального периферичного опору (ОПСС), зниження параметрів, що відображають загальну продуктивність серця: серцевий індекс (СІ) і ударний індекс (УІ), а також істотне збільшення обсягів позаклітинної рідини. Ще більш значуща негативна динаміка показників системної гемодинаміки виявлено у хворих з АГ, які отримували диклофенак. При порівняльному дослідженні впливу Найза і диклофенаку на функцію ендотелію у хворих на ОА з АГ було встановлено, що прийом Найза не впливав на показники ЕЗВД і ЕНВД, тоді як при лікуванні диклофенаком були отримані статистично значущі (p <0,05) зміни ЕЗВД, ЕНВД і кількості десквамованих ендотеліоцітов. Ці дані свідчать, що неселективний інгібітор ЦОГ диклофенак достовірно погіршував функцію ендотелію, хоча механізми такого впливу залишаються неясними і вимагають подальшого вивчення.

Ці дані ще раз підтверджують, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2, до яких відноситься препарат «Найз», позитивно впливають на стан ендотелію судин. У хворих з ризиком розвитку тромбозів ці препарати повинні призначатися спільно з низькими дозами Аспірину. Таке поєднання може призвести до збільшення частоти ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, тому ці хворі повинні ретельно спостерігатися з ендоскопічним дослідженням стану шлунково-кишкового тракту і моніторингом параметрів гемодинаміки, проведенням профілактичних заходів (табл. 5).

Препарат «Найз» є ефективним протизапальним препаратом. Як і для всіх НПЗП, його ефективність є дозозависимой. При лікуванні хворих ОА, як правило, буває достатнім призначення його в дозі 200 мг / добу, що забезпечує і аналгетичний, і протизапальний ефект. Як уже згадувалося вище, ЦОГ-2 інгібітори на відміну від класичних НПЗП не чинять негативного впливу на суглобовий хрящ. Крім того, німесулід в спектрі свого механізму дії має інгібіцію IL-1b [22], інгібіцію апоптозу хондроцитів [23], придушення активності металлопротеаз [24], що підтверджує відсутність у нього негативного впливу на суглобовий хрящ. При хронічних запальних захворюваннях суглобів, таких як РА або псоріатичний артрит (ПСА), вираженість синовіту може у багато разів перевищувати таку при ОА, що вимагає індивідуального підбору добової дози Найза від 200 до 400 мг / добу. Збільшення його ефективності при збільшенні добової дози при РА була показана вітчизняними авторами, а при пса зарубіжними авторами [25].

Таким чином, препарат «Найз» зарекомендував себе активним НПЗП, при індивідуальному підборі його дози кількість хворих «відповідачів» досягає 93% в поєднанні з добре переноситься.

З питань літератури звертайтеся до редакції.

Н. В. Чичасова, доктор медичних наук, професор
Г. Р. Імаметдінова
Е. Л. Насонов, доктор медичних наук, професор, академік РАМН
ММА ім. І. М. Сеченова, Москва

Купити номер з цією статтею в pdf