- DEMarsden, NFHacker. Best Practice & Research Clin Obst & Gyn, Vol 15, No3, pp 393-405, 2001....
- Лікування гіперплазії ендометрія
DEMarsden, NFHacker.
Best Practice & Research Clin Obst & Gyn, Vol 15, No3, pp 393-405, 2001.
ГЕ - це сукупність змін, які зачіпають і стромальних і залозистий елементи ендометрію. Є деяка різноманітність гістологічних картин ГЕ, як в різних зразках, взятих у однієї пацієнтки, так і в зразках від різних пацієнток, і тільки невелика кількість морфологічних ознак може служити постійними критеріями можливої малігнізації. ГЕ може супроводжуватися різними скаргами, такими як дисфункциональное маткова кровотеча, може поєднуватися з гіперестрогенією станами, викликаними ендогенними або екзогенними гормонами. Основне клінічне значення цих станів полягає в тому, що вони можуть бути прогностичними факторами розвитку карциноми ендометрія.
Імовірність виникнення злоякісної пухлини ГЕ є предметом досліджень протягом більше половини століття, і все ще до кінця не встановлена. Визначення здатності поразки до озлокачествлению ускладнюється тим, що ГЕ в основному визначається у жінок зі скаргами, що звертаються за лікуванням, таким чином величезну кількість пацієнток, які не перебувають на лікуванні, залишаються необстеженими. Іншою проблемою є складність диференціальної діагностики між атипові гіперплазію і високодиференційовані раком ендометрія.
Розвиток сучасних поглядів на ГЕ
Існування різних гіперпластичних процесів в ендометрії, відмінних від карциноми, відомо давно. У 1900 р Cullen опублікував думку про те, що ці гиперпластические зміни є попередниками раку ендометрія. Він засновував свої висновки на частому спільному існуванні гіперплазії з інвазивним раком і часто невловимому переході від однієї картини до іншої під час гістологічного дослідження. Думка Cullen було підтримано Taylor (1932) і Novak і Yui (1936).
У 1947 Gusberg назвав все гіперпластичні процеси ендометрія «аденоматозної гіперплазію» і звернув увагу на роль як ендогенних, так і екзогенних естрогенів в патогенезі цього порушення. Він також звернув увагу на роль гіперплазії як попередника раку ендометрія. У роботі, опублікованій в 1963 р, Gusberg and Kaplan розділили «аденоматозну гіперплазію» на слабку, помірну і важку ступеня за ймовірністю виникнення злоякісної пухлини. Вони засновували свій висновок на дослідженні 191 жінки з аденоматозної ГЕ (за 20 років). 90 жінкам з 191 провели термінову гістеректомію, у 20% знайшли рак ендометрія і у 13% - прикордонні пошкодження. Решту 101 пацієнток спостерігали в середньому протягом 5 років - у 8% розвинулася карцинома. Ці результати зіставлялися з даними в контрольній групі жінок, яким проводили вишкрібання з приводу кровотечі в постменопаузі без гіперплазії, з яких рак розвинувся тільки у 1.
Перша повна класифікація ГЕ була зроблена Hertig and Sommers в 1949. Вони вивчили 389 випадків раку ендометрія, діагностованого протягом 20 років, починаючи з 1929 р Зразки ендометрія терміну від 1 до 23 років до діагностики раку були доступні у 32 пацієнток. Біопсії, взяті більш ніж за 15 років до діагностики раку, були нормальними. Біопсії, взяті протягом 15 років до діагностики раку, показували ту чи іншу ступінь ГЕ. Вони запропонували класифікацію, що складається з 4 груп:
1. Кістозна гіперплазія - з низькою ймовірністю малігнізації. Гістологічні характеристики цього стану включають в себе нерегулярно розташовані або сферично розширені залози, частково заповнені секретом і вистелені високим кубічним або циліндричним епітелієм з митозами.
2. Аденоматозний гіперплазія - найчастіший попередник раку . Характеризується залозами, вдаються в навколишнє строму, яка часто стискується, утворюючи маленькі закриті залози, розташовані впритул один до одного.
3. Анаплазія - теж часто спостерігається перед розвитком раку. Характеризується втратою клітинної диференціювання, різними розмірами, формою, забарвленням цитоплазми, полярністю клітинної вистилки залоз.
4. Карцинома in situ - облигатно переростає в рак. У всіх 6 пацієнток розвинувся рак ендометрія протягом 1-11 років. Карцинома in situ характеризується наявністю залоз, що вистилають великими еозинофільними клітинами без цитоплазми. Ядра мають неоднакові розміри, порушену мембрану, бліді, з гранулярним хроматином. Залози помірно згруповані, вистилання залоз подвоєна. Мітотична активність не є важливим критерієм.
Згідно Hertig, перші три стани можуть співіснувати, самостійно регресувати, однак карцинома in situ без лікування однозначно переходить в рак.
У 1952 р Speert на підставі даних ретроспективного дослідження зробив висновок про те, що аденоматозний гіперплазія є передракових станом у жінок в постменопаузі. Він не використовував термін «карцинома in situ».
У 1961 Campbell and Baker створили класифікацію ГЕ, розділивши її на три групи - 1, 2 і 3 типи, відповідно слабкою, помірного та тяжкого ступеня по Gusberg. Карцинома in situ була включена в тип 3.
У дослідженні, опублікованому Beutler і співавт. в 1963 р, автори розділили всю різноманітність станів, що входять в поняття «залізистої гіперплазії», на дві підгрупи, одну з атипової залозистої пролиферацией, другу - з атипові проліферацією іншого епітелію. Залізисті зміни включали в себе внутрішньо і внежелезістие випинання, а епітеліальні зміни - порушення ядер, гіперхроматізм, плоскоклітинний метаплазию, еозинофілію. Автори не використовували термін «карцинома in situ». Вони не змогли визначити ознаки, що зустрічаються у всіх пацієнток, у яких потім розвинувся інвазивний рак ендометрія.
Здатність прогестинів приводити до зворотного розвитку як мінімум деяких випадків «карциному o ми in situ» зафіксована Steiner et al в 1963 р, а також Gusberg and Kaplan. З іншого боку, Gore and Hertig підтвердили, що карцинома in situ є незворотнім процесом.
В огляді, опублікованому в 1972 р Vellios, була зроблена спроба описати різноманітність варіантів ГЕ стосовно клініці. Одним з цікавих висновків було те, що хоча карцинома in situ існує, атипова гіперплазія є більш частим попередником справжньої карциноми. У наступній роботі, опублікованій в 1974 р, він припустив, що різні форми ГЕ краще розцінювати як «дисплазії», за аналогією з передраковими станами шийки матки. Ця концепція не витримала випробування часом.
ВООЗ запропонувала спрощену класифікацію в 1975. Вона має на увазі наявність трьох груп:
1. Кістозна гіперплазія, що характеризується розширеними залозами, покритими нормальним епітелієм.
2. Аденоматозний гіперплазія, що характеризується збільшеною кількістю залоз.
3. атипова ГЕ, що характеризується нерегулярними розмірами і зростанням епітеліоцитів, що створюють атипове розподіл залоз, іноді важко отличимое від карциноми.
У 1977 р Welch and Scully провели нове дослідження. Вони відмовилися від терміна «аденоматозний гіперплазія», віддавши перевагу йому термін «атипова гіперплазія», що має на увазі і клітинну і тканинну атипию. Вони виділили карциному in situ, але тільки як осередкове ураження, що займає кілька залоз, в той час як якщо ця поразка поширюється більш широко, вони розцінювали цю картину як інвазивний рак. Вони звернули увагу на труднощі диференціальної діагностики між проліферацією і угрупованням атипових залоз і істинної інвазивної карциномою.
Kurman and Norris опублікували огляд в 1982 р Вони сформулювали 4 критерії диференціальної діагностики інвазивної аденокарциноми від того стану, який вони назвали «атипова гіперплазія - карцинома in situ», при дослідженні ендометрія після вискоблювання. Для більше вірогідності зміни повинні бути досить поширені, займати як мінімум половини поля зору мікроскопа на малому збільшенні. Присутність одного або більше з таких ознак в матеріалі, отриманому після вискоблювання, говорить про стромальной інвазії і присутності карциноми ендометрія.
1. Неправильна інфільтрація залоз з десмопластіческой реакцією.
2. Агрегація залоз настільки виражена, що не може розглядатися просто як скупчення гиперпластических залоз.
3. Складний, поширений папілярний малюнок.
4. Заміщення строми великою кількістю слущенних клітин.
При відсутності всіх цих критеріїв стромальной інвазії в матеріалі, отриманому після вискоблювання, у 17% пацієнток була карцинома, знайдена при видаленні матки. Всі випадки карциноми були високодиференційованими і або без інвазії, або з поверхневою інвазією. При наявності хоча б одного з перерахованих критеріїв стромальной інвазії 50% віддалених маток містили інвазивний рак, який в третині випадків був середньо- або низькодиференційованих, і в чверті випадків - з глибокої інвазією в міометрій.
У наступному дослідженні Kurman, Kaminski, Norris вивчали ймовірність розвитку різних варіантів ГЕ в інвазивний рак (за винятком випадків зі стромальной інвазією, описаної вище) при відсутності лікування. Проста гіперплазія діагностувалася на підставі підвищеного кількості залоз, тісно згрупованих, але без клітинної атипії. При складній гіперплазії виявлялися залози з неправильною вистиланням, порушеннями архітектоніки, але без клітинної атипії. Поразки класифікувалися як проста атипова гіперплазія, якщо зміни залоз були як при простої гіперплазії, але була присутня клітинна атипія, відповідно, аналогічно класифікувалась складна атипова гіперплазія. Прогресування в інвазивний рак відбулося у 1% жінок з простою гіперплазією, у 3% зі складною, у 8% з простою атипові і у 29% зі складною атипові гіперплазію.
З досліджень, подібних до цього, формується концепція, названа Ferenczy and Gelfand «два шляхи» для ендометрія: гіперплазія або неоплазія. Ця концепція не визнає поступового розвитку змін, а вважає, що єдиний морфологічний дискретний фактор, який відрізняє доброякісні пошкодження ендометрія від потенційно злоякісних, - це цитологічна атипия. Цей висновок підтримується великою кількістю досліджень цітодінамікі, ядерної морфометрії і змісту ДНК.
Сьогодні відомо, що ГЕ - це не єдина сукупність, а складається з двох функціональних категорій - нормального поліклонального ендометрія, що відповідає на аномальні гормональні впливу, і проліферативних моноклональних ушкоджень, що виникають фокусно, що супроводжуються високим ризиком розвитку карциноми. Ці спостереження підтверджуються багатьма дослідженнями.
У недавній роботі Mutter проводилася оцінка ізольованою ядерної атипії як фактора ризику і прогностичного фактора малігнізації. Автор продемонстрував складність кількісного підрахунку клітинної атипії, яка призводить до різниці результатів у різних дослідників, і до різних гістологічним діагнозом одного стану. Автор робить висновок, що додавання нових тканинних критеріїв, наприклад, обсяг строми менш, ніж половина загального обсягу матеріалу, отриманого при вискоблюванні, допоможе диференціальної діагностики між доброякісним гіперпластичним процесом і передраковій інтраепітеліальної неоплазією ендометрія. У цій класифікації під терміном гіперплазії ендометрія об'єднані проста і складна гіперплазії без атипії за класифікацією ВООЗ. А термін інтраепітеліальна неоплазия ендометрія включає просту і складну гіперплазію з атипией. Приклади гіперплазії з атипией і без показані на рис. 1-4.
Стратегія ведення ГЕ
Протягом більш ніж 50 років девіз, сформульований Halban «не рак, але краще видалити», відбивався в очах гінекологів, до яких зверталася пацієнтка з ГЕ. Додаткові фактори, в поєднанні з якими ГЕ прогресує чи ні в рак ендометрія, до сих пір чітко не відомі.
На сьогоднішній день гістеректомія вважається остаточним лікуванням ГЕ у жінок в перименопаузі, оскільки вона дозволяє не пропустити злоякісного процесу і запобігає розвитку карциноми ендометрія в майбутньому. Однак немає сумнівів в тому, що інші види терапії можливі в строго відібраних групах пацієнток, зокрема - з гіперплазією без атипії.
Діагностика гіперплазії ендометрія
Перед відбором групи для консервативного лікування ГЕ необхідно отримати репрезентативний зразок ендометрію. Необхідно пам'ятати про те, що у значної кількості жінок з атипові ГЕ за результатами вискоблювання виявлена инвазивная карцинома після гістеректомії в найближчому часі. За даними одного німецького дослідження, більше половини пацієнток з атипові гіперплазію мали инвазивную карциному при проведенні гістеректомії протягом місяця. В іншому дослідженні 44 жінок, які зазнали гістеректомії протягом 10 тижнів після діагностики атипові ГЕ на вишкрібанні, у 43% виявилася аденокарцинома, і з них у 37% була стадія 1с, а у 21% - стадії 2 і 3. Hunter et al вивчали гістологічні дослідження у 136 пацієнток, що піддалися гістеректомії після вискоблювання, який показав наявність ГЕ, і виявили, що у 35% тих, у кого малася на увазі атипова гіперплазія, був інвазивний рак. Це означає, що яка б то не була консервативна терапія жінок з атипові гіперплазію чревата ризиком, поки не буде взятий і досліджено адекватний зразок ендометрію. Діагностична цінність зразка висока, якщо він показує карциному. Якщо цитологічне і гістологічне дослідження зразка показує гіперплазію, це не означає достовірності діагнозу. Для призначення медикаментозної терапії ГР необхідно роздільне діагностичне вишкрібання, і навіть при його негативних результатах злоякісний процес слід підозрювати завжди, якщо залишаються симптоми.
Є чіткий взаємозв'язок між товщиною ендометрія, яка вимірюється з допомогою вагінального УЗД, і наявністю патології ендометрію. Одне великомасштабне багатоцентрове дослідження жінок з кровотечами в постменопаузі виявило, що у всіх жінок з раком ендометрія і у 95% з ГЕ товщина ендометрію становила при УЗД більше 5 мм. Схожі результати були отримані в дослідженні на 168 пацієнток, яким УЗД проводилося безпосередньо перед гістеректомією; критична товщина ендометрію склала 4 мм.
Важливим пунктом є кваліфікація патоморфолога в гінекологічної патології. Як було показано вище, існують різні варіанти патології ендометрія, і диференційний діагноз досить важкий. Тільки фахівці, часто мають справу з такими зразками, можуть професійно інтерпретувати такі аналізи.
Лікування гіперплазії ендометрія
Вибір методу лікування жінок з ГЕ залежить від віку пацієнтки і типу гіперплазії. Більш молодим жінкам з гіперплазією без атипії можливе проведення консервативної терапії, а жінкам в перименопаузі і постменопаузі з важкої атипові гіперплазію потрібно проводити гістеректомію.
Для підлітків з ановуляторними циклами, дисфункціональними кровотечами і кістозно зміненим ендометрієм методом вибору є 6 циклів прийому комбінованих оральних контрацептивів. Ми вважаємо за краще використання в цій ситуації монофазних контрацептивів, ніж поєднання різних препаратів для гормонотерапії, для кращого контролю циклу. Прийом ОК може бути продовжений до планування бажаної вагітності . При рецидивуванні ановуляции проводять стимуляцію овуляції. Цей підхід прийнятний також для жінок в репродуктивному періоді, які бажають зберегти свою репродуктивну функцію.
ГЕ добре відповідає на лікування прогестинами. Здатність прогестинів викликати регрес ГЕ продемонстрована Kistner в 1959р. У 1983 р Gal et al доповіли про лікування 52 жінок в постменопаузі з ГЕ, яким було протипоказано хірургічне втручання, і проводилося лікування мегестрола ацетатом, в дозі 40 мг на добу протягом 9 -104 міс.
Ferenczy and Gelfand описали 85 жінок з ГЕ, якіх смороду лікувалі МПА. 65 пацієнткам без ознака клітінної атіпії проводили ціклічну терапію МПА в дозі 10 мг на добу в течение 14 днів в місяць, зразки ендометрія забирали з інтерваламі в 3 міс. Коли гіперплазія регресуваті в нормальний ендометрій, дозу зніжувалі до 5 мг на добу в течение 11 днів у місяці. Если вінікав рецидив на цьом режімі, прізначалі більш скроню дозу. У групі пацієнток з клітінної атипией прізначалі Безперервна прийом МПА в дозі 20 мг на добу в течение 6 міс. Если гіперплазія регресуваті в нормальний ендометрій, дозу зніжувалі до 10 мг на добу в течение 14 днів у місяці. З групи пацієнток без цітологічної атіпії у 14% ГЕ персістуваті, у 6% вініклі рецидиви после лікування, и у жодної НЕ розвинулася карцинома. З 20 пацієнток з клітінної атипией у 50% ГЕ персістуваті, у 5 - рецидивировала. З жінок з ожірінням у 25% розвинулася карцинома в середньому через 5,5 років после качана гормональної терапії. ЦІ дані вказують на ті, что більшість жінок з ГЕ відповідають на гормональну терапію, а ті, хто НЕ відповідають, входять до групи підвіщеного ризики розвитку раку ендометрія. Таким жінкам та патенти рекомендуваті гістеректомію. Ступінь відповіді на гормональну терапію безпосередньо залежить від наявності або відсутності клітинної атипії.
У гиперпластическом ендометрії присутні у великій кількості рецептори і до естрогенів і до прогестерону, але дослідження поки не можуть довести наявність взаємозв'язку між рецепторним статусом і відповіддю на прогестини.
Високі дози прогестинів, як правило, добре переносяться, основними побічними ефектами є: підвищення маси тіла, набряки, головний біль , Тромбофлебіт, гіпертензія. Частота венозних тромбозів і емболії може також кілька підвищуватися. Прогестини можуть також використовуватися місцево у вигляді ЛНГ-ВМС. Ця форма ефективно контролює симптоми і викликає регрес гіперплазії. Також є дані про ефективність вагінальних форм мікронізованого прогестерону з 10 по 25 дні менструального циклу протягом 3-6 міс у жінок в пременопаузі.
Даназол також ефективно усуває ГЕ в добовій дозі 400 мг протягом 3 міс. Перші дослідження у жінок в пре- і постменопаузі припустили повну ефективність з мінімальною кількістю побічних ефектів, однак більш пізні, великомасштабні дослідження у жінок в постменопаузі з гіперплазією без атипії відзначили персистирование ГЕ у 17% жінок.
Використання аналогів ГнРГ для лікування ГЕ зарекомендувало себе як ефективний і добре переноситься. Недавні дослідження показали важливість визначення вихідної патології у визначенні ймовірності відповіді на цю терапію. Через 6 місяців лікування у 5 з 37 пацієнток з простою гіперплазією це стан персистувати, у 1 прогресувало в атипическую складну гіперплазію. Ні в одній з 3 жінок з атипові гіперплазію не відбулося регресу під час лікування. На цьому наголошує клінічну значимість клітинної атипії. Проблеми використання аналогів ГнРГ включають в себе вартість препаратів і розвивається на тлі тривалого прийому остеопороз .
Нещодавно проводилося дослідження комбінованого застосування аналогів ГнРГ і прогестинів у жінок з атипові гіперплазію, у яких були або протипоказання до операції, або бажання зберегти репродуктивну функцію. Жінки отримували норетистерону ацетат по 500 мг на тиждень протягом 3 міс і трипторелин депо в по 3,75 мг на місяць протягом 6 міс. Через 5 років контрольного періоду регрес стався у 16 з 19 жінок, персистувати хвороба у одній, рецидив був у однієї і прогресія в однієї.
Трансцервікальну гістероскопічна аблация ендометрія запропонована як метод лікування ГЕ і показала хороші результати. Однак відомо як мінімум 6 випадків карциноми ендометрія, що розвилася після абляції раніше існуючої ГЕ.
Алгоритм ведення гіперплазії ендометрія
Наш погляд на ведення жінок з ГЕ представлений на рис. 5.
При наявності симптомів ми проводимо роздільне вишкрібання і віддаємо матеріал на дослідження досвідченому патоморфологів, що спеціалізується на гінекологічної патології. Пацієнтки пре- і постменопаузі, які не мають підстав залишати матку, ми рекомендуємо гістеректомію. Якщо жінка в пременопаузі бажає зберегти матку і відноситься до групи невисокого ризику розвитку раку ендометрія, ми починаємо введення МПА в дозі 10-20 мг на добу протягом 14 днів в місяць. Трансвагинальное УЗД - надійний метод контролю ефективності лікування. Зразок ендометрія необхідно знову досліджувати через 3-6 міс. Якщо ендометрій нормальний або атрофічний, можна знизити дозу МПА до 5 мг на добу протягом 10 днів циклу протягом 12 міс, після чого ми рекомендуємо трансвагинальное УЗД раз на рік з або без біопсії ендометрія. При плануванні вагітності і ановуляції можна зробити стимуляцію овуляції.
Якщо ГЕ персистирует після початкової дози МПА, і пацієнтка все ще хоче дотримуватися консервативної терапії, ми проводимо трансвагинальное УЗД або МРТ для виключення злоякісного процесу і потім призначаємо МПА в дозі 40-100 мг на добу протягом 3 міс, потім повторюємо біопсію ендометрія не пізніш ніж через 2 тижні після закінчення лікування. Якщо ендометрій нормальний або атрофічний, ми призначаємо МПА по 10 мг на добу протягом 10 днів у кожному циклі, а потім трансвагинальное УЗД щорічно. Якщо симптоми повертаються протягом цього часу, і особливо якщо відбуваються міжменструальнікровотечі, ми рекомендуємо повторити вишкрібання. При наявності персистуючої ГЕ після високих доз прогестинів необхідна гістеректомія.
Висновок
При веденні пацієнток з ГЕ головним моментом є можливість розвитку раку ендометрія в майбутньому або її одночасне співіснування з ГЕ. Гістологічне дослідження матеріалу, вилученого за допомогою вискоблювання, досвідченим патоморфологом-фахівцем з гінекологічної патології, необхідно, але потрібно пам'ятати, що кореляція між Гістопатологія і клінікою не така чітка. У більш молодих жінок, які бажають зберегти репродуктивну функцію, консервативна терапія прогестинами краща, але необхідно пам'ятати, що наявність клітинної атипії означає високу ймовірність персистирования, рецидивирования і прогресування, і що за цими жінками необхідно більш пильне спостереження. У старших жінок гістеректомія є методів вибору, особливо при гіперплазії з атипией.
висновки:
1. Метою лікування ГЕ є контроль симптомів, таких як кровотечі, виявлення супутнього інвазивного раку і запобігання розвитку інвазивного раку в майбутньому.
2. Клітинна атипія - єдиний значимий індикатор можливої присутності інвазивного раку в поєднанні з ГЕ та можливої персистенції, рецидиву і прогресування в сторону карциноми після консервативної терапії.
3. Консервативна терапія прогестинами прийнятна у молодих жінок, що бажають зберегти свою репродуктивну функцію, особливо при відсутності клітинної атипії, під ретельним контролем. Для більш старших жінок, особливо при наявності клітинної атипії, гістеректомія залишається остаточним методом лікування.
Поділ ГЕ на дві подруппи: першу - гіперплазія - з низькою ймовірністю малігнізації, і другу - інтраепітеліальна неоплазия ендометрія - справжнє передраковий стан, що характеризується зменшенням обсягу строми і клітинної атипией, може допомогти у веденні пацієнток, але вимагає участі кваліфікованого патолога, що спеціалізується на гінекологічної патології .
Переклад малярськими М.М.
