Проникаючі в організм отрути, як і інші чужорідні сполуки, можуть піддаватися різноманітним біохімічним перетворенням (біотрансформації), в результаті яких найчастіше утворюються менш токсичні речовини (знешкодження, або детоксикація). Але відомо чимало випадків посилення токсичності отрут при зміні їх структури в організмі. Є й такі сполуки, характерні властивості яких починають виявлятися тільки внаслідок біотрансформації. У той же час певна частина молекул отрути виділяється з організму без будь-яких змін або взагалі залишається в ньому на більш-менш тривалий період, фіксуючи білками плазми крові і тканин. Залежно від міцності утворюється комплексу "отрута-білок" дію отрути при цьому сповільнюється або ж втрачається зовсім. Крім того, білкова структура може бути лише переносником отруйної речовини, що приносять його до відповідних рецепторів. *
* ()
Вивчення процесів біотрансформації дозволяє вирішити ряд практичних питань токсикології. По-перше, пізнання молекулярної сутності детоксикації отрут дає можливість оточити захисні механізми організму і на цій основі намітити шляхи спрямованого впливу на токсичний процес. По-друге, про величину надійшла в організм дози отрути (ліки) можна судити за кількістю виділяються через нирки, кишечник і легені продуктів їх перетворення - метаболітів, * що дає можливість контролювати стан здоров'я людей, зайнятих виробництвом і застосуванням токсичних речовин; до того ж при різних захворюваннях освіту і виділення з організму багатьох продуктів біотрансформації чужорідних речовин істотно порушується. По-третє, поява отрут в організмі часто супроводжується індукцією ферментів, які каталізують (прискорюють) їх перетворення. Тому, впливаючи за допомогою певних речовин на активність індукованих ферментів, можна прискорити або загальмувати біохімічні процеси перетворень чужорідних сполук.
* ()
В даний час встановлено, що процеси біотрансформації чужорідних речовин протікають в печінці, шлунково-кишковому тракті, легенях, нирках (рис. 1). Крім того, згідно з результатами досліджень професора І. Д. Гадаскіной, * чимале число токсичних сполук піддається необоротним перетворенням і в жировій тканині. Однак головне значення тут має печінку, точніше - мікросомальних фракція її клітин. Саме в клітинах печінки, в їх ЕПР, локалізується більшість ферментів, які каталізують перетворення чужорідних речовин. Сам ретикулум являє собою сплетіння лінопротеідних канальців, які пронизують цитоплазму (рис. 2). Найвища ферментативна активність пов'язується з так званим гладким ретикулумом, який на відміну від шорсткого не має на своїй поверхні рибосом. ** Не дивно тому, що при захворюваннях печінки різко підвищується чутливість організму до багатьох чужорідних речовин. Треба відзначити, що, хоча число ферментів невелика, вони мають дуже важливу властивість - високу спорідненість до різних чужорідних речовин при відносній хімічної відсутності адресності. Це створює їм можливість вступати в реакції знешкодження практично з будь-яким хімічною сполукою, що потрапили у внутрішні середовища організму. Останнім часом доведено присутність ряду таких ферментів в інших органелах клітини (наприклад, в мітохондріях), а також в плазмі крові і в мікроорганізмах кишечника.
* ()
** ()
Вважається, що головним принципом перетворення в організмі чужорідних сполук є забезпечення максимальної швидкості їх виведення шляхом перекладу з жиророзчинних в більш водорозчинні хімічні структури. В останні 10-15 років при вивченні сутності біохімічних перетворень чужорідних сполук з жиророзчинних в водорозчинні все більшого значення надається так званої монооксигеназной ферментної системі зі змішаною функцією, яка містить особливий білок - цитохром Р-450. Він близький за будовою до гемоглобіну (зокрема, містить атоми заліза зі змінною валентністю) і є кінцевою ланкою в групі окислюють ферментів - біотрансформаторов, зосереджених переважно в клітинах печінки. * В організмі цитохром Р-450 може перебувати в 2 формах: окисленої і відновленої. У окисленні стані він спочатку утворює з чужорідним речовиною комплексне з'єднання, яке після цього відновлюється спеціальним ферментом - цитохромредуктаза. Потім це, вже відновлене, з'єднання реагує з активованим киснем, в результаті чого утворюється окислене і, як правило, нетоксичний речовина.
* ()
В основі біотрансформації токсичних речовин лежить кілька типів хімічних реакцій, в результаті яких відбувається приєднання або ж відщеплення метальних (-СН3), ацетильних (СН3СОО-), карбоксильних (-СООН), гідроксильних (ОН) радикалів (груп), а також атомів сірки і сірковмісних угруповань. Чимале значення мають процеси розпаду молекул отрут аж до незворотної трансформації їх циклічних радикалів. Але особливу роль серед механізмів знешкодження отрут грають реакції синтезу, або кон'югації, в результаті яких утворюються нетоксичні комплекси - кон'югати. При цьому біохімічними компонентами внутрішнього середовища організму, що вступають в необоротне взаємодію з отрутами, є: глюкуроновая кислота (С5Н9О5СООН), цистеїн ( 
), Гліцин (NH2-CH2-CОOH), сірчана кислота та ін. Молекули отрут, що містять кілька функціональних груп, можуть трансформуватися за допомогою 2 і більше метаболічних реакцій. Принагідно зауважимо одна суттєва обставина: оскільки перетворення і детоксикація отруйних речовин за рахунок реакцій кон'югації пов'язані з витрачанням важливих для життєдіяльності речовин, то ці процеси можуть викликати дефіцит останніх в організмі. Таким чином, з'являється небезпека іншого роду - можливість розвитку вторинних хворобливих станів через брак необхідних метаболітів. Так, детоксикація багатьох чужорідних речовин залежить від запасів глікогену в печінці, оскільки з нього утворюється глюкуроновая кислота. Тому при надходженні в організм великих доз речовин, знешкодження яких здійснюється за допомогою освіти ефірів глюкуронової кислоти (наприклад, бензольних похідних), знижується вміст глікогену - основного легко мобілізуються резерву вуглеводів. З іншого боку, є речовини, які під впливом ферментів здатні отщеплять молекули глюкуронової кислоти і тим самим сприяти знешкодженню отрут. Одним з таких речовин виявився гліциризин, що входить до складу солодкового кореня. Глицирризин містить 2 молекули глюкуронової кислоти в зв'язаному стані, які звільняються в організмі, і це, мабуть, визначає захисні властивості солодкового кореня при багатьох отруєннях, відомі здавна медицині Китаю, Тибету, Японії. *
* ()
Що стосується виведення з організму токсичних речовин і продуктів їх перетворення, то в цьому процесі певну роль грають легкі, органи травлення, шкіра, різні залози. Але найбільше значення тут мають нічки. Ось чому при багатьох отруєннях за допомогою спеціальних засобів, що підсилюють відділення сечі, домагаються якнайшвидшого видалення отруйних сполук з організму. Разом з тим доводиться рахуватися і з шкідливою дією на нирки деяких виведених з сечею отрут (наприклад, ртуті). Крім того, в нирках можуть затримуватися продукти перетворення токсичних речовин, як це має місце при важких отруєннях етиленгліколем. * При його окисленні в організмі утворюється щавлева кислота і в ниркових канальцях випадають кристали оксалату кальцію, що перешкоджають мочеотделению. Взагалі подібні явища спостерігаються тоді, коли концентрація виводяться через нирки речовин висока.
* ()
Щоб зрозуміти біохімічну сутність процесів перетворення в організмі отруйних речовин, розглянемо кілька прикладів, що стосуються поширених компонентів хімічного оточення сучасної людини.
Так, бензол, який, подібно до інших ароматичних вуглеводнів, широко використовується як розчинник різних речовин і як проміжний продукт при синтезі барвників, пластичних мас, ліків та інших з'єднань, трансформується в організмі по 3 напрямкам з утворенням токсичних метаболітів (рис. 3). Останні виділяються через нирки. Бензол може дуже довго (за деякими даними, до 10 років) затримуватися в організмі, особливо в жировій тканині.
Певний інтерес представляє вивчення процесів перетворення в організмі токсичних металів, які надають все більш широкий вплив на людину в зв'язку з розвитком науки і техніки та освоєнням природних багатств. Перш за все треба відзначити, що в результаті взаємодії з окисно-відновними буферними системами клітини, при якому здійснюється перенесення електронів, валентність металів змінюється. При цьому перехід в стан нижчої валентності зазвичай зв'язується зі зменшенням токсичності металів. Наприклад, іони шестивалентного хрому переходять в організмі в малотоксичних тривалентну форму, а тривалентний хром вдається досить швидко видалити з організму за допомогою деяких речовин (піросульфат натрію, виннокаменной кислоти і ін.). Ряд металів (ртуть, кадмій, мідь, нікель) активно зв'язується з Біокомплекси, в першу чергу - з функціональними угрупованнями ферментів (-SH, -NH2, -СООН і ін.), Що часом визначає вибірковість їх біологічної дії.
У числі отрутохімікатів - речовин, призначених для знищення шкідливих живих істот і рослин, є представники різних класів хімічних сполук, в тій чи іншій мірі токсичних для людини: хлорорганічних, фосфорорганічних, металоорганічних, нітрофенольних, ціаністих і ін. Згідно з наявними даними, * близько 10 % всіх смертельних отруєнь в даний час викликається отрутохімікатами. Найбільш значущими з них, як відомо, є ФОС. Гідролізуючись, вони, як правило, втрачають токсичність. На противагу гідролізу окислення ФОС майже завжди супроводжується посиленням їх токсичності. Це можна бачити, якщо зіставити биотрансформацию 2 інсектицидів - діізопропілфторфосфата, який втрачає токсичні властивості, отщепляя при гідролізі атом фтору, і тіофосу (похідне тіофосфорнойкислоти), який окислюється в значно більш токсичний фосфакол (похідне ортофосфорної кислоти).
* ()
Серед широко використовуваних лікарських речовин снодійні препарати є найбільш частими джерелами отруєнь. Процеси їх перетворень в організмі вивчені досить добре. Зокрема, показано, що біотрансформація одного з поширених похідних барбітурової кислоти - люміналу (рис. 4) - протікає повільно, і це лежить в основі його досить тривалого снодійного дії, так як воно залежить від кількості незмінених молекул люміналу, що контактують з нервовими клітинами. Розпад барбитурового кільця призводить до припинення дії люміналу (як, втім, і інших барбітуратів), який в лікувальних дозах викликає сон тривалістю до 6 год. У зв'язку з цим цікава доля в організмі іншого представника барбітуратів - гексобарбитала. Його снодійне дію набагато коротше навіть при застосуванні значно більших, ніж люміналу, доз. Вважають, що це залежить від більшої швидкості і від більшого числа шляхів інактивації гексобарбитала в організмі (освіта спиртів, кетонів, деметильованих та інших похідних). З іншого боку, ті барбітурати, які зберігаються в організмі майже в незмінному вигляді, як наприклад барбитал, надають більш тривалий снодійну дію, ніж люмінал. З цього випливає, що речовини, які в незміненому вигляді виводяться з сечею, можуть викликати інтоксикацію, якщо нирки не справляються з їх видаленням з організму.
Важливо також зазначити, що для розуміння непередбаченого токсичного ефекту при одночасному застосуванні декількох ліків належне значення треба надавати ферментам, що впливає на активність комбінуються речовин. Так, наприклад, лікарський препарат фізостигмін при спільному застосуванні з новокаїном робить останній досить токсичною речовиною, так як блокує фермент (естеразу), гідролізується новокаїн в організмі. Подібним же чином проявляє себе і ефедрин, пов'язуючи оксидазу, інактивує адреналін і тим самим подовжуючи і посилюючи дію останнього.
Велику роль в біотрансформації ліків відіграють процеси індукції (активації) і гальмування активності мікросомалиних ферментів різними чужорідними речовинами. Так, етиловий алкоголь, деякі інсектициди, нікотин прискорюють інактивацію багатьох лікарських препаратів. Тому фармакологи звертають увагу на небажані наслідки контакту з названими речовинами на тлі лікарської терапії, при якому лікувальний ефект ряду ліків знижується. B той же час треба враховувати, що якщо контакт з індуктором ферментів раптово припиняється, то це може привести до токсичної дії ліків і зажадає зменшення їх доз.
Треба також мати на увазі, що, за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), у 2,5% населення значно підвищено ризик прояву токсичності ліків, так як генетично обумовлений період їх напіврозпаду в плазмі крові у даної групи людей в 3 рази більше середнього. При цьому близько третини всіх описаних у людини ферментів у багатьох етнічних групах представлені різними за своєю активністю варіантами. Звідси - індивідуальні відмінності в реакціях па той чи інший фармакологічний агент, що залежать від взаємодії багатьох генетичних факторів. Так, встановлено, що приблизно у одного на 1-2 тис. Чоловік різко знижена активність сироваткової холінестерази, яка гідролізує дитилин - засіб, що застосовується для розслаблення скелетної мускулатури на кілька хвилин при деяких хірургічних втручаннях. У таких людей дію дитилина різко подовжується (до 2 год і більше) і може стати джерелом важкого стану.
Серед людей, що живуть в країнах Середземномор'я, в Африці і Південно-Східної Азії, є генетично обумовлена недостатність активності ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів (зниження до 20% від норми). Ця особливість робить еритроцити малостійкими до ряду медикаментів: сульфаніламідам, деяких антибіотиків, фенацетину. Внаслідок розпаду еритроцитів у таких осіб на тлі лікування ліками виникають гемолітична анемія і жовтяниця. Цілком очевидно, що профілактика цих ускладнень повинна полягати в попередньому визначенні активності відповідних ферментів у хворих.
Хоча наведений матеріал лише в загальних рисах дає уявлення про проблему біотрансформації токсичних речовин, він показує, що організм людини має багато захисними біохімічними механізмами, які в певній мірі захищають його від небажаного впливу цих речовин, принаймні - від невеликих їх доз. Функціонування такої складної бар'єрної системи забезпечується численними ферментними cруктурамі, активний вплив на які дає можливість змінювати перебіг процесів перетворення і знешкодження отрут. Але це вже - одна з наступних наших тем. При подальшому викладі ми будемо ще повертатися до розгляду окремих аспектів перетворення в організмі деяких токсичних речовин в тій мірі, в якій це необхідно для розуміння молекулярних механізмів їх біологічної дії.
