- список літератури
- Prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea caused by toxigenic strain of Clostridium difficile in children
- Профілактика антибіотик-асоційованої діареї, спрічіненої Токсигенні штам Clostridium difficile, у дітей
Резюме. У статті викладені сучасні погляди на проблему антибіотик-асоційованої діареї (ААД), в тому числі Clostridium difficile-асоційованої діареї (CD-AД). Також зосереджено увагу на симптомах, збудника CD-AD C. difficile, наслідки інфікування цим штамом для організму. Проаналізовано дані досліджень клінічної ефективності пробіотичних препаратів. У статті зосереджується увага на ефективності пробіотикотерапії як превентивний захід лікування. Представлена доказова база доцільності застосування пробіотиків Лінекс Бебі® і Лінекс® Дитячі краплі в профілактиці ААД, в тому числі CD-AD.
Ключові слова: Антибіотик-асоційована діарея, Clostridium difficile-асоційована діарея, BB-12, Лінекс Бебі®, Лінекс® Дитячі краплі.
Найбільш частим побічним ефектом застосування антибіотиків у дітей є діарея, яка несе не тільки загрозу розвитку дегідратації та інших ускладнень, але і призводить до збільшення витрат на лікування і тривалість перебування в медичних установах.
Інфекція Clostridium difficile як одна з причин такої діареї стала головною проблемою в багатьох країнах, що дало поштовх до пошуку найкращого способу запобігання її виникнення.
Профілактика в основному зводиться до раціонального використання антибіотиків, а також до виконання комплексних заходів з контролю над поширенням інфекції при появі спалахів захворювання [ 23 , 35 , 55 , 59 ]. Широке увага приділяється вивченню ефективності пробіотичних мікроорганізмів в лікуванні і профілактиці діареї, пов'язаної із застосуванням антибіотиків. У статті обговорюється ефективність застосування пробіотиків в якості превентивних заходів щодо запобігання розвитку антибіотик-асоційованої діареї (ААД) у дітей, в тому числі C.difficile -ассоціірованной діареї (CD-АД).
Діарея, що виникла на тлі застосування антибактеріальних засобів і не має інших явних причин, визначається як антибіотик-асоційована діарея.
За встановленими критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), під терміном діарея мається на увазі поява рідкого, неоформленого стільця більше 3 разів на добу протягом мінімум 2 днів.
Розвиток ААД може початися в період з 2 години після прийому антибіотика і, практично, до 8-го тижня після його відміни [ 5 , 56 ].
Зниження колонізаційної резистентності на тлі прийому антибіотика призводить до порушення мікробіоценозу кишечника і розмноженню умовно патогенних мікроорганізмів [ 41 , 57 ].
Поява токсигенного штаму C. difficile - одна з найсерйозніших проблем, пов'язаних з антибіотикотерапією. Токсигенні штами C. difficile здатні викликати серйозні клінічні прояви у вигляді псевдомембразного коліту 1 (ПМК), що закінчується в 30-40% випадків летальним результатом [ 10 , 27 , 40 ].
1 псевдомембразного коліт - серйозне ускладнення антибіотикотерапії, що характеризується розвитком специфічного дисбактеріозу, що приводить до запального ураження кишечника (переважно його дистальнихвідділів) з утворенням фібринозних нальотів (псевдомембран). При тяжкому перебігу захворювання (найчастіше зустрічається у ослаблених хворих) спостерігається виражений інтоксикаційний синдром, зневоднення з порушенням обміну електролітів; розвиваються грубі ураження кишкової стінки, аж до прориву.
Частота розвитку ААД залежить від виду застосовуваного антибактеріального засобу і варіює в межах 5-30% [ 3 , 20 ]. У структурі захворюваності лідирує идиопатическая форма2, на яку припадає 80-90% випадків. Решта 10-20% всіх діарей, розвинулися внаслідок антибіотикотерапії, пов'язані з C. difficile [ 4 , 23 ]. Показано, що ААД найчастіше спостерігається у дітей у віці менше 2 років і при застосуванні комбінованого антибіотика (амоксицилін / клавуланова кислота) [ 28 ].
2 Ідіопатична форма ААД - стан, при якому не вдається виявити конкретний збудник, що викликає діарею. Як правило, це легкі форми захворювання, які не потребують специфічної терапії.
Малюнок 1. Віковий рівень носійства штаму Clostridium difficile
Малюнок 1. Віковий рівень носійства штаму Clostridium difficile
Серед новонароджених частота носійства в середньому становить 50-65% і зменшується з віком, досягаючи 3% у здорових дорослих (рис. 1) [ 2 , 52 , 58 ]. С. difficile є збудником нозокоміальних інфекцій3. Інфікування С. difficile відбувається фекально-оральним шляхом [ 40 , 41 ]. Клострідіальние суперечки виявляються в лікарняній середовищі (приміщення, обладнання, персонал, пацієнти) і зберігають свою життєздатність протягом 40 днів. Показано, що до 4-му тижні перебування в стаціонарі 50% хворих інфікується С. difficile [ 55 ].
3 Нозоміальная інфекція - це будь-яке клінічно розпізнається інфекційне захворювання, яке розвивається у пацієнта в результаті його звернення в лікарню за лікувальною допомогою або перебування в ній, а також будь-яке інфекційне захворювання співробітника лікарні, що розвинулося внаслідок його роботи в даній установі, незалежно від часу появи симптомів (після або під час знаходження в лікарні).
Фактори ризику розвитку ААД наведені на малюнку 2 [ 10 , 40 , 55 ].
Малюнок 2. Фактори ризику розвитку ААД
Малюнок 2. Фактори ризику розвитку ААД
Чи не доведено позитивний зв'язок частоти виникнення діареї з шляхом введення і тривалістю антибактеріальної терапії. У ряді досліджень показано, що важкі форми ААД можуть розвинутися навіть після одноразового прийому антибіотика [ 4 , 5 ].
Основні механізми, які обумовлюють розвиток діареї при прийомі антибіотиків [ 4 ]:
- порушення складу і функції кишкової мікрофлори;
- зниження колонізаційної резистентності;
- надлишковий ріст патогенних мікроорганізмів;
- алергічне і токсичну дію антибіотиків на слизову оболонку кишечника;
- зміна моторики шлунково-кишкового тракту в результаті прямого впливу антибактеріального препарату на певні рецептори.
Зниження кількості анаеробів на тлі антибактеріальної терапії призводить до порушення метаболізму вуглеводів і клітковини. Їх накопичення в просвіті товстого кишечника індукує секрецію води та електролітів, результатом чого є осмотическая діарея 4.
4 Осмотическая діарея виникає через гиперосмолярности кишкового вмісту, наприклад, при прийомі сольових проносних, при внутрішньоклітинному паразитуванні кокцидий або вірусної інфекції (ротавіруси, ретровіруси).
Крім того, знижується синтез коротко жирних кислот (основних джерел енергії колоноцитов), і, як наслідок, відбуваються дистрофічні зміни епітелію товстого кишечника, порушення всмоктування води і електролітів, збільшення проникності кишкового бар'єру по відношенню до антигенів [ 22 ].
Деякі анаеробні бактерії беруть участь в метаболизации жовчних кислот (ЖК) в просвіті кишечника. При придушенні антибіотиками таких бактерій відбувається порушення декон'югації ЖК. Надлишок первинних ЖК, є потужними стимуляторами кишкової секреції, веде до секреторною діареї 5 [ 38 ].
5 Секреторна діарея зумовлена підвищеним виходом в просвіт кишечника електролітів (NaCl) і води.
Колонізаційної резистентність - це властивість кишкового мікробіоценозу, що запобігає надмірний ріст патогенних мікроорганізмів в просвіті кишечника [ 38 , 60 ].
Застосування антибіотиків знижує колонізаційної резистентність, що послаблює конкуренцію індігенних (постійно присутніх в організмі господаря) мікроорганізмів з патогенними за рецептори слизової оболонки кишечнику, приводячи до прогресуючого розмноженню і росту патогенної флори.
Деякі антибіотики здатні стимулювати мотіліновие рецептори, прискорюючи евакуацію їжі зі шлунка і її пасаж по кишечнику [ 5 ]. Клавуланова кислота, що застосовується в якості інгібітора β-лактамаз, сприяє посиленню моторики тонкого кишечника, що в свою чергу позначається на характері і частоту стільця [ 28 ].
Необхідною умовою для заселення і розмноження C. difficile є порушення в складі і функції нормальної мікрофлори кишечника. Зазвичай це відбувається при застосуванні антибіотиків широкого спектру дії (пеніциліни, цефалоспорини, фторхінолони). Показано, що ризик контамінації кишечника C. difficile вище у тих пацієнтів, які отримують комбіновану антибіотикотерапію, і тривалість лікування яких становить понад 3 днів [ 5 ].
C. difficile - строго анаеробна, спороутворююча, грамположительная паличка. Спори C. difficile мають високу стійкість до факторів зовнішнього середовища і стандартним дезінфікуючих засобів; вони також резистентні до антибіотиків (природні і напівсинтетичні пеніциліни, інгібітор-захищені пеніциліни, цефалоспорини, лінкозаміди та ін.). Патогенність цього мікроорганізму заснована на здатності продукувати екзотоксини. Клінічні форми ААД викликають тільки токсигенні штами C. difficile [ 10 , 20 , 38 ].
Прийом антибіотиків створює умови для контамінації C. difficile, її зростання і розмноження. Знижена колонизационная резистентність сприяє перетворенню суперечка C. difficile в вегетативні форми, після чого відбувається прикріплення бактерії до колоноцитами і заняття нею певної екологічної ніші в товстому кишечнику. Організм господаря реагує на колонізацію шляхом утворення імуноглобулінів класу G. Вважається, що ці антитіла нейтралізують токсини C. difficile, не даючи їм можливості зв'язатися з рецепторами колоноцитов. При досить повному гуморального відповіді стримується розмноження бактерій і утворення токсинів, пацієнт при цьому стає носієм. При недостатньому імунній відповіді відбувається продукція токсинів, і у пацієнта розвиваються клінічні форми захворювання [ 23 , 27 ].
Clostridium difficile продукує два види токсинів: А і В. Токсин А - ентеротоксин, активує макрофаги і моноцити, що призводить до надмірного виділення цитокінів та інших медіаторів запалення. При цьому підвищується проникність слизової оболонки і збільшується секреція рідини. Токсин B - цитотоксин, призводить до дезінтеграції актінових микрофиламентов в клітинах слизової оболонки кишечника і їх загибелі [ 12 , 19 ].
Обидва токсину, як правило, продукуються одночасно і діють синергічно. Виникає великий запальний відповідь веде до пошкодження слизової оболонки кишечника, викликаючи утворення виразок і поява так званих псевдомембран [ 19 , 27 ].
ААД можуть посилювати інші збудники, такі як Clostridium perfringens тип А, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca і, можливо, Candida spp. [ 5 , 38 ]. C. perfringens тип А - збудник харчової токсикоінфекції - може викликати прояви ААД, які характеризуються доброякісним перебігом: захворювання, як правило, закінчується самовільним одужанням протягом 24 годин [ 27 , 38 ].
Було виявлено, що при розвитку ААД в калі виявляється збільшена кількість Candida albicans (> 105 в 1 г кишкового вмісту), а застосування ністатину призводило до зменшення клінічних проявів. Однак багато дослідників ставлять під сумнів достовірність цих доказів [ 32 ].
Спектр клінічних симптомів може варіювати від асимптоматического бактеріоносійство (особливо у новонароджених і дітей першого року життя) або легкого перебігу у вигляді водянистої діареї до 5-7 разів на добу, не супроводжується системними проявами, до важкого - діарея до 20 разів на добу (іноді з домішкою крові), що супроводжується лихоманкою до 39-40 ° С, розвитком важкої дегідратації. Варіантом тяжкого перебігу служить псевдомембранознийколіт, який спостерігається у 1-2% хворих з діареєю, викликаної інфекцією С. difficile.
Відсутність у дітей клінічно маніфестних форм ААД, пов'язаної з C. difficile, пояснюється, по-видимому, відсутністю або незрілістю рецепторів клітин слизової оболонки кишечника до токсинів даного патогена. Вважається, що тимчасова резистентність до даної інфекції також може бути пов'язана з наявністю у дітей першого півріччя життя материнських антіклострідіальних антитіл, отриманих трансплацентарно [ 38 , 41 ].
Терапевтична тактика при різних формах ААД має свої особливості, а також залежить від ступеня тяжкості перебігу та наявності факторів ризику з боку пацієнта.
При ідіопатичною формі ААД скасування антибактеріальної терапії або заміна препарату достатньо швидко (протягом 24 годин) призводить до регресу клінічних симптомів (припинення діареї). Маємо приклади застосування препарати, що знижують перистальтику, проте слід бути впевненим, що діарея не пов'язана з С. difficile, так як в цьому випадку застосування таких препаратів ускладнює перебіг ААД. Також ефективна корекція в дієті. З раціону слід виключати продукти, що містять повільно всмоктуються вуглеводи. До них відносяться: фруктоза, сорбіт, харчові волокна (пектини, камеді). Дітям, у яких верифицирована лактазная недостатність, виключаються молочні продукти [ 38 ]. При розвитку дегідратації необхідно заповнення дефіциту рідини і електролітів [ 5 ].
Асимптоматичне бактеріоносійство C. difficile у здорових дітей не вимагає проведення терапевтичних заходів. При розвитку маніфестних форм ААД, пов'язаної з С. difficile, проводиться негайна відміна використовуваних антибіотиків.
При проведенні специфічної терапії протипоказаний прийом ентеросорбентів (холестирамін, активоване вугілля та ін.). Це обумовлено зв'язуванням антибіотиків з ентеросорбентами в просвіті кишечника і зменшенням їх терапевтичного ефекту [ 19 ]. Протипоказані також препарати, що знижують перистальтику. Зменшення моторики кишечника призводить до посилення шкідливої дії токсинів на слизову оболонку [ 19 ].
До основної міру профілактики відноситься раціональне використання антибіотиків у дітей.
Особливе місце в профілактиці ААД у дітей займає застосування пробіотиків, які мають ряд корисних для організму властивостей і все частіше використовуються для лікування широкого спектру захворювань шлунково-кишкового тракту [ 13 , 14 , 17 , 18 ]. Результати численних досліджень підтверджують ефективність пробіотиків в запобіганні випадків ААД при одночасному використанні з антибіотиком [ 30 , 39 , 43 ].
Зведені дані про відносному ризику, отримані в результаті мета-аналізу 63 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 11 811 пацієнтів, говорять про статистично значущою взаємозв'язку прийому пробіотиків і зниження симптомів ААД (відносний ризик 0,58; 95% довірчий інтервал 0,50-0, 68; p <0,05).
При аналізі залежності частоти формування антибіотик-асоційованої діареї від проведеної антибактеріальної терапії виявлено, що частота менше в основній групі на тлі лікування оральними пеніцилінами або цефалоспоринами (12,5%), ніж в групі порівняння (33,3%) [ 24 ].
Прийом цих прибутків приводив до значного скорочення клінічних симптомів і тривалості ААД [ 14 , 24 , 26 , 29 , 33 , 34 ]. Застосування йогурту, що містить бактерії роду Bifidobacterium, сприяло скороченню частоти стільця при еритроміцин-індукованої діареї [ 53 ]. Ефективність пробіотиків багато в чому залежить від таких властивостей, як виживання, здатність до розмноження і колонізації в товстому кишечнику. Також численні дослідження показали відсутність серйозних побічних ефектів при використанні пробіотиків [ 6 , 9 , 11 , 25 ].
Широко відомі в Україні пробіотичні препарати Лінекс Бебі® і Лінекс® Дитячі краплі, що містять штам Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 (ВВ-12), заслуговують на увагу як засіб профілактики ААД, в тому числі пов'язаної з C. difficile [ 25 ].
Зазначений штам бактерій на сьогоднішній день є найбільш вивченим пробіотичним мікроорганізмом в світі; повне секвенування його генома здійснено в 2010 році. Більше 170 досліджень, проведених із застосуванням BB-12, показало його корисні властивості щодо підтримки здоров'я людини. Показано, що штам BB-12 синтезує специфічні білки, які зв'язують олігосахариди, амінокислоти, іони магнію, деякі ферменти і білкові молекули, здійснюючи таким чином захист слизової оболонки і регуляцію імунної системи кишкового тракту. Біфідобактерії BB-12 показали хорошу стійкість до кислотному середовищі шлунка, а також жовчним кислотам і їх солей [ 21 , 36 , 46 , 51 ].
Важливою властивістю BB-12 є його висока ступінь адгезії до ентероцитів, що забезпечує колонізацію товстого кишечника.
Дослідження показали наявність у ВВ-12 резистентності до широкого спектру антибіотиків, що визначає можливість використання його спільно з антибактеріальною терапією, при цьому підтверджено відсутність переносу генів резистентності патогенних мікроорганізмів.
Штам ВВ-12 володіє всіма характеристиками і вимогами, висунутими сьогодні ВООЗ до корисних пробіотичних мікроорганізмів.
Штам Bifidobacterium animalis subsp. lactis має:
- статус GRAS (Generally Regarded As Safe - загальновізнаній як Безпечний), Який надається Управлінням з контролю за продуктами харчування и лікарськімі засоби США (FDA);
- статус QPS (Qualified Presumption of Safety - статус кваліфікованої презумпції безпеки), наданий Європейським агентством з безпеки продуктів харчування (EFSA);
- генетичний паспорт (геном Bifidobacterium animalis subsp. lactis повністю розшифрований).
Штам BB-12 виявив антагоністичні властивості in vitro відносно групи таких патогенів, як Bacillus cereus, C. difficile, C. perfringens Тип A, Escherichia coli ATCC 4328, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, S. enterica subsp. enterida serovar Typhi, Shigella flexneri, Sh. sonnei і C. albicans. Це обумовлено продукуванням ацетату і лактату, особливо в присутності пребіотіческіх речовин.
Також за рахунок міцної адгезії до слизової оболонки штам ВВ-12 перешкоджав in vitro прикріплення до ентероцитів таких патогенів, як S. enterica serovar Typhimurium, C. perfringens, C. difficile і E. coli K2, тим самим запобігаючи колонізацію кишкової стінки і прояв патогенних властивостей даних бактерій.
Клінічні дослідження довели його ефективність в зниженні ризику розвитку гострої діареї у дітей до 8 місяців, а також частоти респіраторних інфекцій в ранньому віці [ 8 , 50 ].
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні оцінили ефективність штамів BB-12 і L. acidophilus в профілактиці ААД у 343 пацієнтів під час лікування антибіотиком. Захворюваність ААД в пробіотичної групі була нижчою (10,8%) в порівнянні з групою плацебо (15,56%). Тривалість діареї також була менше в основній групі (2,32 дня) в порівнянні з групою плацебо (4,58 дня). Ці результати показують, що BB-12 і L. acidophilus можуть ефективно скорочувати тривалість і тяжкість ААД [ 7 ].
В іншому клінічному дослідженні підтверджена превентивна роль ВВ-12 щодо діареї при проведенні терапії H. pylori -ассоціірованних захворювань з використанням антибіотиків, а також підвищення ефективності її ерадикації [ 48 , 49 ].
Достатня доказова база дозволяє рекомендувати пробіотики Лінекс Бебі® і Лінекс® Дитячі краплі для профілактики антибіотик-асоційованої діареї у дітей, в тому числі і Clostridium difficile -ассоціірованной діареї.
список літератури
1 . A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants / Correa NB, Peret Filho LA, Penna FJ et al. // Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39 (5). - P. 385-389.
2 . Antibiotic-associated bloody diarrhea in infants: Clinical, endoscopic and histopathologic profiles / M. Barakat, Z. El-Kady, M. Mostafa, N. Ibrahim and H. Ghazaly // JPGN. Jan 2011. Vol. 52. № 1.
3 . Antibiotic-associated diarrhea in children: A computer monitored double blind outpatients trial comparing a protective and a probiotic agent / Benhamou PH, Berlier P., Danjou G. // Med. Chir. Dig. - 1999. - Vol. 28 (4). - P. 163-168.
4 . Barbut F., Petit J.-C. Epidemiology of Clostridium difficile-associated infections // Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol. 7. - P. 405-410.
5 . Bartlett JG Antibiotic-associated diarrhea // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 346, № 5. - Р. 334-339.
6 . Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut // Am. J Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73, Suppl. 2. - S. 399-405.
7 . Chatterjee S., Kar P., Das T., Ray S., Ganguly S., Rajendiran C. et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5® and Bifidobacterium BB-12® for Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea // JAPI. - 2013. - № 61. - P. 708-712.
8 . Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2004. - Vol. 38 (3). - P. 288-92. - PMID 15076628.
9 . Clinical safety of Lactobacillus casei shirota as a probiotic in critically ill children / R. Srinivasan, R. Meyer, R. Padmanabhan, J. Britto // J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol. 42 (2). - P. 171-173.
10 . Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen // Cleveland Clin. J of Med. - 2006. - Vol. 73, № 2. - P. 187-197.
11 . Demonstration of safety of probiotics - a review / S. Salminen, A. von Wright, L. Morelli, P. Marteau et al. // Int. J Food Microbiol. - 1998. - Vol. 44 (1-2). - P. 93-106.
12 . Diagnostic role of stool culture and toxin detection in antibiotic associated diarrhea due to Clostridium difficile in children / A. Gogate, A. De, R. Nanivadekar et al. // Induan. J Med. Res. - 2005. - Vol. 122, № 6. - P. 518-524.
13 . Dunne С. Adaptation of bacteria to the intestinal niche: Probiotics and gut disorder // Inflammatory Bowel Diseases. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 136-145.
14 . Effect of Lactobacillus acidophilus on antibiotic-associated gastrointestinal morbidity: a prospective randomized trial / Witsell DL, Garrett CG, Yarbrough WG et al. // J Otolaryngol. - 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 230-233.
15 . Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic-associated diarrhea due to Helicobacter pylori eradication / Duman DG, Bor S., Ozutemiz O. et al. // Eur. J Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 17 (12). - P. 1357-1361.
16 . Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children, a meta-analysis / Huang J., Bousvaros A., Lee J. et al. // Dig. Dis. Sci. - 2002. - № 47. - P. 2625-2634.
17 . Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials / Sazawal S., Hiremath G., Dhingra U. et al. // Lancet. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6 (6). - P. 374-382.
18 . Fedorak RN, Madsen KL Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 20 (2). - P. 146-155.
19 . Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Am. J Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - P. 739-750.
20 . Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study / Wistrom J., Norrby SR, Myhre EB et al. // J Antimicrob. Chemother. - 2001. - Vol. 47, № 1. - P. 43-50.
21 . Garrigues C., Stuer-Lauridsen B., Johansen E. Characterisation of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and other probiotic bacteria using genomics, transcriptomics and proteomics // Australian journal of dairy technology. - 2005. - Vol. 60. - P. 84-92.
22 . Guarner F., Malagelada J.-R. Gut flora in health and disease // Lancet. - 2003. - Vol. 360, № 8. - P. 512-531.
23 . Health care costs and mortality associated with nosocomial diarrhea due to Clostridium difficile / L. Kyne, MB Hamel, R. Polavoram, CP Kelly // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34. - P. 346-353.
24 . Hedge DD, Strain JD, Heins JR, Farver DK New advances in the treatment of Clostridium difficile infection (CDI) // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2008. - Vol. 4 (5).
25 . Hell M., Bernhofer C., Stalzer P., Kern JM, Claassen E. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic // Beneficial Microbes. - 2013. - № 4 (1). - P. 3951.
26 . Hempel S., Newberry SJ, Maher AR et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea. a systematic review and meta-analysis // JAMA. May 9, 2012. Vol. 307. № 18.
27 . Hurley BW, Nguyen CC The spectrum of pseudomembranous enterocolitis and antibiotic- associated diarrhea // Arch. Intern. Med. - 2002. - № 162. - P. 2177-2184.
28 . Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population / Turck D., Bernet JP, Marx J. et al. // J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2003. - Vol. 37 (1). - P. 22-26.
29 . Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Xin Sun, Guyatt GH Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Copyright © 2011 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. Published Online: 9 Nov 2011 Assessed as up-todate: 24 May 2010 DOI: 10.1002 / 14651858. CD004827.pub3.
30 . Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // CMAJ. - 2006. - Vol. 175 (4). - P. 377-383.
31 . Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21 (5). - P. 583-590.
32 . Krause R., Krejs GJ, Wenisch C., Reisinger EC Elevated fecal candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2003. - January; 10 (1). - P. 167-168.
33 . Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double blind, placebo-controlled, multicentre trial / Allen SJ, Wareham K., Wang D., Bradley C., Hutchings H., Harris W., Dhar A., Brown H., Foden A., Gravenor MB // Lancet. - 2013. - Early Online Publication, 8 August.
34 . Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children / Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL et al. // J Pediatr. - 1999. - Vol. 135 (5). - P. 564-568.
35 . Martinez FJ, Leffler DA, Kelly CP Clostridium difficile outbreaks: prevention and treatment strategies // Risk Management and Healthcare Policy. - 2012. - № 5. - P. 5564.
36 . Matsumoto M., Ohishi H., Benno Y. H + -ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance // Int. J Food Microbiol. - 2004. - Vol. 93 (1). - P. 109-13.
37 . McFarland LV Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // Am. J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101 (4). - P. 812-822.
38 . Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea / Hogenauer C., Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 27. - P. 702-710.
39 . Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic associated diarrhea / Cremonini F., Di Caro S., Nista EC et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16 (8). - P. 1461-1467.
40 . Nylund CM, Goudie A., Garza JM, Fairbrother G., Cohen MB Clostridium difficile infection in hospitalized children in the United States // Arch Pediatr Adolesc Med. 2011. Vol. 165. Р. 451-457 [PMID: 21199971 DOI: 10.1001 / archpediatrics.2010.282].
41 . Pathoulakis C. Pathogenesis of Clostridium difficile-associated diarrhea // Eur. J Gastroenterol. Hepatol. - 1996. - Vol. 8. - P. 1041-1048.
42 . Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: A multicentric double-blind vs placebo study / LaRosa M., Bottaro G., Gulino N. et al. // Minerva Pediatr. - 2003. - Vol. 55 (5). - P. 447-452.
43 . Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis / AL D'Souza, C. Rajkumar, J. Cooke, CJ Bulpitt // BMJ. - 2002. - Vol. 324, № 7350. - P. 1361-1366.
44 . Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study / Arvola T., Laiho K., Torkkeli S. et al. // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104, № 5. - P. 64.
45 . Saccharomyces boulardii and antibiotic-associated diarrhea in children / O. Erdeve, U. Tiras, Y. Dallar, S. Savas // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21 (12). - P. 1507-1508.
46 . Sánchez B., Champomier-Vergès MC, Stuer-Lauridsen B., Ruas-Madiedo P., Anglade P., Baraige F., de los Reyes-Gavilán CG, Johansen E., Zagorec M., Margolles A. Adaptation and response of Bifidobacterium animalis subsp. lactis to bile: a proteomic and physiological approach // Appl. Environ. Microbiol. - 2007. - Vol. 73 (21). - P. 6757-67.
47 . Schroeder MS Clostridium difficile-associated diarrhea // Amer. Fam. Physic. - 2005. - Vol. 71, № 5. - P. 921-928.
48 . Sheu BS, Cheng HC, Kao AW, Wang ST, Yang YJ, Yang HB et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacteriumcontaining yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy // Am. J Clin. Nutr. - 2006. - № 83. - P. 864-869.
49 . Sheu BS, Wu JJ, Lo CY, Wu HW, Chen JH, Lin YS et al. Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifidobacteriumcontaining yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - № 16. - P. 1669-1675.
50 . Taipale T., Pienihäkkinen K., Isolauri E., Larsen C., Brockmann E., Alanen P., Jokela J., Söderling E. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy // Br. J Nutr. - 2011. - Vol. 105 (3). - P. 409-16. - PMID 20863419.
51 . Vernazza CL, Gibson GR, Rastall RA Carbohydrate preference, acid tolerance and bile tolerance in five strains of Bifidobacterium // J Appl. Microbiol. - 2006. - Vol. 100 (4). - P. 846-53.
52 . Warren CA, Guerrant RL Pathogenic C. difficile is here (and everywhere) to stay // Lancet. 2011 Jan 1. - Vol. 377 (9759). - Р. 8-9.
53 . Yogurt with Bifidobacterium longum reduces erythromycin-induced gastrointestinal effects / JF Colombel, A. Cortot, C. Neut, C. Romond. // Lancet. - 1987. - № 2. - P. 43.
54 . Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45 (3). - Р. 302-307.
55 . Zilberberg MD et al. Risk factors for recurrent Clostridium difficile infection (CDI) hospitalization among hospitalized patients with an initial CDI episode: a retrospective cohort study // BMC Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 14. - Р. 306. http://www.biomedcentral.com/1471- 2334/14/306.
56 . ВООЗ: Лікування діареї, 2006.
57 . Заплатников А.Л., Захарова І.М., Коровіна Н.А. Clostridium difficile-інфекція у дітей // РМЗ. - 2004. - № 5. - С. 373-377.
58 . Кожевін Р.В. Клініко-епідеміологічний аналіз та фактори ризику антибіотик-асоційованої діареї у дітей // Перинатологія та педіатрія. - 2003. - № 3. - С. 98-99.
59 . Майданник В.Г. Антибіотик-асоційована діарея, пов'язана з Clostridium difficile // Здоров'я України. - 2010. - С. 20-22.
60 . Малов В.А. Антибіотик-ассоцірованние діареї // Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. - 2002. - № 1 (4). - С. 27.
Prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea caused by toxigenic strain of Clostridium difficile in children
ML Ariaiev, VA Hudz, RV Kozhevin
Summary. The article presents actual views on the problem of antibiotic-associated diarrhea (AAD), including Clostridium difficile-associated diarrhea (CD-AD). At the same time, attention is focused at the symptoms, causative agents of the occurrence of CD-AD (C. difficile), consequences, which this strain carries for the organism. The research data on the clinical efficacy of probiotic drugs were analyzed. The article focuses on the effectiveness of probiotics as a preventive measure of treatment. The evidence base for the appropriateness of using probiotics Linex Baby® and Linex® Baby drops in the prevention of AAD (as well as CD-AD) was provided.
Key words: Antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile-associated diarrhea, BB-12, Linex Baby®, Linex® Baby drops.
Профілактика антибіотик-асоційованої діареї, спрічіненої Токсигенні штам Clostridium difficile, у дітей
М.Л. Аряєв, В.А. Гудзь, Р.В. Кожевін
Резюме. У статті Виклад сучасні погляди на проблему антибіотик-асоційованої діареї, зокрема Clostridium difficile-асоційованої діареї (CD-AD). Такоже зосереджено Рамус на симптомах, Збудник CD-AD (C. difficile), наслідках інфікування організму ЦІМ штам. Проаналізовано дані ДОСЛІДЖЕНЬ КЛІНІЧНОЇ ефектівності пробіотічніх препаратів. У статті зосереджено Рамус на ефектівності пробіотікотерапії як превентивного заходу лікування. Надано доказову базу доцільності! Застосування пробіотиків Лінекс Бебі® и Лінекс® Дитячі краплі в профілактіці ААД, зокрема CD-AD.
Ключові слова: антибіотик-асоційована Діарея, Clostridium difficile-асоційована Діарея, BB-12, Лінекс Бебі®, Лінекс® Дитячі краплі.
УДК 616.34-008.314.4-053.2-02: 615.33 / 579.852.13
Стаття вперше опублікована в «Медічній газеті« Здоров'я України »(спецвипуск« Педіатрія »), № 3 2017.
4-07-Лін-OTC-0717
