Раціонального та ірраціонального ПРИЗНАЧЕННЯ азитроміцин В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА СИФІЛІСОМ

  1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Чеботарьов В.В. 1 Асхаков М.С. 1 Чеботарьова Н.В. 2 Броннікова Є.В. 1 Джамбек М.С. 1

1 ФГБОУ ВО «Ставропольський державний медичний університет» МОЗ Росії

2 ФГАОУ ВО «Російський університет дружби народів»

Лікування сифілісу завжди було актуальною проблемою практичної охорони здоров'я Росії. Був період, коли азитроміцин в країні призначали не тільки в якості резервного антибіотика, що призвело до невдач в терапії. Наш аналіз порівняльної ефективності лікування бензатин-бензилпенициллином хворих вторинним свіжим і рецидивний сифіліс показав, що навіть для цих форм необхідний диференційований підхід в схемах терапії. Нашої доказовою базою було вивчення нами фармакокінетики всіх препаратів пеніцилінового ряду. Проведені нами дослідження дозволили домогтися виключення дюрантних препаратів з схем лікування вагітних, хворих на сифіліс, а препаратів середньої дюрантную - з усіх схем терапії захворювання. Нами були розроблені схеми превентивного лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і схеми превентивного лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразні форми сифілісу. Розроблено схему та профілактичного лікування дітей, що мали показання до нього. Ці дослідження привели до висновків: 1) суспензію азитроміцину можна призначати дітям з 6 місяців при проведенні превентивного лікування; 2) профілактичне лікування дітей можна проводити тільки в разі непереносимості антибіотиків пеніцилінового ряду і з 6 місяців; 3) азитроміцин доцільно призначати дорослим для превентивного лікування або в лікуванні первинного періоду сифілісу (при непереносимості препаратів пеніцилінового ряду). В інших випадках лікування азитроміцином сифілісу невиправдано.

сифіліс

превентивне лікування

профілактика

азитроміцин

1. Амірджахан Н.А. Превентивне і профілактичне лікування дітей, спрямоване на попередження розвитку сифілісу / Н.А. Амірджахан, В.В. Чеботарьов // Медичний вест. Північного Кавказу. - 2013. - Т.8, № 1. - С. 88.

2. Асхаков М.С. Сучасний погляд на походження, етіологію і перебіг сифілітичної інфекції / М.С. Асхаков, С.В. Ткачова // Вісник молодого вченого. - 2016. - Т. 12. - № 1. - С. 28-33.

3. Асхаков М.С. Приховані форми сифілісу. Основні принципи діагностики та терапії сифілісу / М.С. Асхаков, Н.В. Чеботарьова // Вісник молодого вченого. - 2016. - Т. 14. - № 3. - С. 11-16.

4. Бєднова В.Н. Фармакокінетика пеніциліну в експерименті при вивченні солей бензилпеніциліну і Біцилін, що вводяться ізольовано і в поєднанні з химотрипсином і лазиксом / В.Н. Бєднова, Т.І. Наволоцкая, Т.І. Милонова // Укр. дерматол. і Венероль. -1991. - № 6. - С. 26-31.

5. Бутов Ю.С. Азитроміцин в терапії гострозаразних форм сифілісу / Ю.С. Бутов, Е.Н. Волкова, М.М. Школярів, Н.М. Даплін // Росс. журнал шкір. вен. хвороб. - 1998. - № 7. - С. 51-54.

6. Василенко Т.І. Віддалені результати лікування хворих на сифіліс екстенціллін / Т.І. Василенко, Ю.Н. Перламутров, Т.Ф. Бистрицька, В.І. Пивоварова // Росс. журнал шкір. вен. хвороб. - 1999. - № 4. - С. 57-59.

7. Веселов А.В. Азитроміцин: сучасні аспекти клінічного застосування / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клин. микробиол. хіміотер. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 1-15.

8. Євсюкова І.І. Актуальні проблеми клініки, діагностики та лікування хламідійної інфекції у новонароджених / І.І. Євсюкова, Е.Н. Патрушева, А.М. Савічева // Акушерство і гінеколо. - 1995. - № 1. - С.18-21.

9. Методичні рекомендації: лікування та профілактика сифілісу. - Москва, 1993. - 31 с.

10. Наказ від 25 липня 2003 р №327 «Про затвердження протоколу ведення хворих на сифіліс». - Москва, 2003. - 160 с.

11. Федеральні клінічні рекомендації. Дерматовенерологія 2015: Хвороби шкіри. Інфекції, що передаються статевим шляхом. - 5-е изд., Перераб. і доп. - М .: Діловий експрес, 2016. - 768 с.

12. Чеботарьов В.В., Батурин В.А. Сифіліс: сучасний алгоритм лікування хворих і диспансеризації, засновані на фармакокінетику пеніцилінів: монографія В.В.. Чеботарьов, В.А. Батурин. - Ставрополь: СтГМА, 2010. - 180 с.

13. Чеботарьов В.В. Превентивне лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і виділеннями з уретри або цервікального каналу / В.В. Чеботарьов, Н.А. Амірджахан // Совр. проблеми дерматовенерології, імунології та лікарської косметології. - 2011. - № 06 (19). - С.29-34.

14. Чеботарьов В.В., Халайчева Е. Е., Клімкіна Е. М. Спосіб лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразну форму сифілісу // Патент на винахід №2487715. 2011. Бюл. № 20.

15. Чеботарьов В.В., Амірджахан Н.А. Спосіб превентивного диференційованого лікування осіб, контактних з хворими на заразну форму сифілісу // Патент на винахід №2488400. 2012. Бюл. № 21.

16. Чеботарьов В.В. Сифіліс: монографія В.В.. Чеботарьов. - Ставрополь: Вид-во ТОВ «Сьоме небо», 2013. - 444 с.

17. Centres for Diesiease Control and Prevention. 1998 Quidelines for treatment of sexually transmitted diseases. - MMWR, 1998. - 47 (No. RR-I).

18. Contropounlos-Ioannidis DG Meta-analisis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections / DG Contropounlos-Ioannidis, JPA Ioannidis, P. Chew, J. Lau // Antimicrob Chemother. - 2001. - Vol. 48. - P. 677-89.

19. Gruber GF Treatment of early syphilis with azithromycin / GF Gruber, M. Kastelan, L. Cabrijan // J. Chemothe. - 2000. - Vol. 12. - P. 240-243.

20. Hook E. A randomized, comparative pilot study of azithromycin versus benzathine penicillin G for treatment of early syphilis / E. Hook, D. Martin, J. Stephens // Sex. Transm. Dis. - 2002. - Vol. 29. - P. 486-490.

21. Hook Е. Azithromycin compared with penicillin G benzatin for treatment of incubating syphilis / E. Hook, J. Stephenes, D. Ennis // Dept of Med, Univ of Alabama at Birmingham School of Med, 35294 - 0006, USA. Ann Intern Med 1999 Sep 21. - 1999. - Vol. 131 (60). - P. 434-437.

У Росії лікування хворих на сифіліс завжди було в центрі уваги дерматовенерологів [2, 3]. Розуміючи його наслідки, зокрема, ураження вісцеральних органів, серцево-судинної системи, нервової системи, що призводять нерідко до інвалідизації і навіть летального результату, впровадження нових схем завжди передували багатоцентрові дослідження. Ефективність лікування контролювалася не тільки динамікою регресу висипки, серологічних реакцій, а й дослідженням спинномозкової рідини (СМР). Вивчалася концентрація антибіотиків пеніцилінового ряду в спинномозковій рідині і її співвідношення з мінімальною переважної концентрацією (МПК) по відношенню до збудника інфекції - Tr. pallidum. Надалі видавалися Методичні рекомендації, затверджені Міністерством охорони здоров'я (МОЗ).

У 90-і роки XX століття демократизація, що відбулася в країні, яка збіглася з епідемією сифілісу (що досягла апогею в 1997 році), зажадали нових методик амбулаторного лікування хворих на сифіліс [2]. У цей період з'явилися імпортні дюрантную препарати (бензатин-пеніциліну - екстенціллін, ретарпен), середньої дюрантную (прокаїн-пеніцилін), що дозволяють це здійснити [16].

У ці роки на Російському фармацевтичному ринку зареєстрований новий макролід (азаліди) - азитроміцин фірми «Пліва» (Хорватія), в інструкції до якого вказували, що він діє на бліду трепонем.

У 1993 році вийшли Методичні рекомендації, затверджені МОЗ Росії «Лікування і профілактика сифілісу», азитроміцин був включений в резервні препарати [9]. При непереносимості пеніциліну та антибіотиків широкого спектру дії (доксициклін, цефалоспорин) азитроміцин рекомендували в лікуванні маніфестних форм сифілісу всередину по 0,5 г один раз на день протягом 10 днів.

Через 10 років (у 2003 році) МОЗ Росії видає наказ «Про затвердження протоколу ведення хворих" Сифіліс "» [10]. У ньому підкреслено, що «при вказівці в анамнезі на алергічні реакції на введення антибіотика пеніцилінового ряду можна використовувати інші, що володіють подібною клінічною ефективністю: цефтриаксон (А), доксициклін (В), тетрациклін (В), еритроміцин (С) і азитроміцин (А ) ». Слід звернути увагу на клас рекомендацій препаратів: лише у цефтриаксону і азитроміцину він А.

Тільки зазначені вище 2 документа затверджені Міністерством охорони здоров'я, тобто були обов'язковими для дерматовенерологів. Видаються в подальшому клінічні рекомендації, аж до Федеральних клінічних рекомендацій (ФКР, 2016), носили і носять рекомендаційний характер, так як не мають зазначеного вище грифа [11]. У чому ж причина, що азитроміцин з класом рекомендацій А зник з вітчизняних клінічних рекомендацій? В принципі ми не згодні із зазначеним класом рекомендацій А для цефтриаксону і азитроміцину, так як були лише поодинокі дослідження за їх призначенням. Зокрема в ФКР підкреслювалося, «що схеми лікування сифілісу цефтріаксоном розроблялися на підставі вивчення фармакокінетики оригінального цефтриаксона Роцефіна® (Швейцарія)». Немає даних по еквівалентності (фармацевтичної, фармакокінетичною, терапевтичної) генеричних препаратів цефтриаксона і Роцефіна®, без досліджень якої є неприйнятним замінювати один лікарський препарат іншим [11].

На жаль, азитроміцин стали призначати не тільки в якості резервного антибіотика і не тільки хворим маніфестних формами сифілісу, але і прихованим раннім сифілісом. Ефективність лікування, незалежно від стадії і зазначених термінів, представлена ​​в таблиці 1.

Таблиця 1

Ефективність лікування азитроміцином хворих ранніми формами сифілісу

Автор, рік

число хворих

Динаміка серологічних реакцій (КСР)

зниження

позитивності

повна

негативация

серорезістент-ність

серорецідів

клініко

серологічний

рецидив

А.Л. Машкиллейсон і співавт. (1995)

41

-

35

-

-

1

Л.А. Петренко і співавт. (1996)

22

-

22

-

-

-

К.К. Борисенко та співавт. (1997)

26

6

14

2

-

4

В.В. Чеботарьов,

В.Г. Семенова, (1998)

20

-

12

8

-

-

Відсутність єдиного протоколу спостережень ускладнювало оцінку ефективності терапії. Так Л.А. Машкиллейсон і співавт. спостерігали пацієнтів протягом 10 міс., Л.А. Петренко і співавт. - 12 міс., К.К .. Борисенко і співавт. - 18 міс., В.В. Чеботарьов, В. Г. Семенова - 24 міс. [16]. Яка ж була ефективність терапії за даними серореакций? Як випливає з таблиці, лише Л.А. Петренко і співавт. спостерігав повну негативізації серологічних реакцій. Л.А. Машкиллейсон і співавт. відзначили повну негативізації у 85,4%. За даними В.В. Чеботарьова, В.Г. Семенової повна негатівізація була у 60%, серорезистентність - у 40%, що, з огляду на дворічне спостереження, є занадто високою. К.К .. Борисенко і співавт. повідомили про найневдаліших результатах: повна негативация серологічних реакцій настала у 53% хворих, серорезистентність - у 7,7%, стався клініко-серологічний рецидив - у 15,4%, в тому числі у одного з 4-х пацієнтів з ураженням органу зору . Зрозуміло, що і наведені автори, і інші лікарі припинили лікування даної категорії хворих азитроміцином.

Невдачі лікування можуть бути пояснені тим, що азитроміцин не проникає в спинномозкову рідину, не може її санувати, в зв'язку з чим лікувати хворих вторинним періодом сифілісу і прихованим раннім, при яких нерідко спостерігається асимптомним менінгіт, природно не можна.

Крім цього, було запропоновано нераціональна схема лікування азитроміцином, незалежна від форм раннього манифестного сифілісу: 5,0 г азитроміцину щодня тривалістю 10 днів. Існує диференційований підхід навіть при призначенні «золотого» стандарту лікування хворих на сифіліс - бензилпеніциліну натрієвої солі кристалічної, що залежить від форми сифілісу. Цього не було зроблено, що дискредитувало препарат, зокрема, і як резервний [16].

У ці роки з'явилися публікації зарубіжних вчених за призначенням азитроміцину хворим ранніми формами сифілісу. Так E. Hook et al. провели пілотне дослідження ефективності одноразового або дворазового з інтервалом в 1 тиждень перорального прийому 2,0 г азитроміцину [20]. До контрольної групи увійшли пацієнти, які отримували парентерально 2 млн 400 тис. ОД бензил-пеніциліну. З кількості 42 хворих первинний сифіліс був у 17 (40%), вторинний - у 15 (36%), ранній прихований - у 10 (24%). Контрольне спостереження тривало 3 і більше місяців. За даними серологічних досліджень застосування одноразового і дворазового прийому азитроміцину виявилося ефективним у 9 (82,0%) з 11 хворих і у 14 (74,0%) з 19 відповідно. У осіб, які отримували одноразово ін'єкцію бензил-пеніциліну, негативация серологічних реакцій сталася у 10 (83,0%) з 12 пацієнтів. Автори зробили висновок, що пероральний прийом азитроміцину може стати альтернативою парентерального введення бензил-пеніциліну при лікуванні ранніх форм сифілісу. Дійсно, подібна негативация серологічних реакцій оптимістична, але остаточно висновок можна зробити з урахуванням зазначених коротких термінів спостереження. У керівництві США (CDC) [17] невдачею лікування хворих на сифіліс вважається відсутність чотириразового зниження титру серореакций протягом 6 місяців, в Росії інакше - до одного року, потім поступове зниження в наступні 6 місяців, і остаточний вердикт про невдачу лікування (серорезистентности) виносять через 2 роки.

F. Gruber et al. провели відкрите несравнітельное дослідження ефективності призначення азитроміцину для лікування хворих на ранній сифіліс: 14 пацієнтів приймали препарат перорально по 1,0 г в перший і по 500 мг протягом 8 наступних днів (на курс 5,0 г) [19]. Негативні результати VDRL отримані у 3 (50,0%) хворих з первинним сифілісом через 3 місяці і ще у 3 (50,0%) - через 6 місяців. При лікуванні 8 пацієнтів з вторинним або ранній прихований сифіліс негативні результати VDRL були встановлені в 2 випадках (25,0%) через 3 місяці і в 4 (50,0%) через 6 місяців терапії. На думку авторів, азитроміцин може бути з успіхом застосований при лікуванні раннього сифілісу. Слід зазначити, що, як і в попередньому дослідженні, представлені результати спостереження за короткий термін (6 місяців), що не відображено зниження титру VDRL в 4 рази, так як якщо цього не відбувалося, то у 25,0% пацієнтів вторинним і прихованим раннім сифілісом лікування було неефективним. Звернемо увагу на невелику групу хворих (14 чоловік) і ще розділену на 2 підгрупи.

Наш аналіз порівняльної ефективності лікування бензатин-бензилпенициллином хворих вторинним сифілісом з давністю до 6 місяців (свіжий) і понад 6 місяців (рецидивний) показав, що навіть для цих форм необхідний диференційований підхід в схемах терапії [16]. Це підтверджують і інші автори [5, 6].

Доказовою базою такого твердження було вивчення нами фармакокінетики всіх препаратів пеніцилінового ряду в сироватці крові, а новокаїнової солі бензилпеніциліну і прокаїн-пеніциліну в спинномозковій рідині [12]. На малюнку 1 представлені мінімальні пригнічують концентрації (МПК) антибіотиків пеніцилінового ряду по відношенню до T. pallidum.

pallidum

Мал. 1. МПК препаратів перед черговим введенням

(НСБП - бензатин-пеніцилін; ПП - прокаїн-пеніцилін; НС - новокаїнова сіль; Б-5 - біцилін-5; Б-3 - біцилін-3; ББП - біцилін-1)

Саме ці дослідження, в зіставленні з клінічними і серологічними даними, встановили причини неефективності лікування сифілісу і дозволили розставити антибіотики в порядку пріоритетності їх призначення хворим сифілітичною інфекцією. Відомий принцип, що для ефективної специфічної терапії хворих на сифіліс перевищення МПК (0,018 мг / мл) по відношенню до T. pallidum має бути в межах від 5 до 20, щоб «перекрити» цикл її розвитку, що триває 33 години. Інша і тривалість лікування: при первинному сифілісі, вторинному свіжому (при відсутності клінічних проявів у вигляді лейкодерма, алопеції) тривалість його становить 10 днів (досить перевищення МПК в 5-10 разів), при давності інфекції понад 6 міс. - 20 днів (перевищення в 10-20 разів) [4].

Проведені нами фармакокінетичні дослідження дозволили домогтися виключення дюрантних препаратів (бензатин-бензилпеніцилін) зі схем лікування вагітних, хворих на сифіліс, а препарату середньої дюрантную (Біцилін- 3) - з схем терапії будь-якої форми сифілісу.

Заслуговують на увагу дані про порівняльну ефективність азитроміцину і бензил-пеніциліну при їх призначенні в інкубаційному періоді [21]. Під наглядом авторів перебувало 96 осіб, які за 30 днів до включення в дослідження вступали в статеві контакти з хворими на сифіліс. З них 52 брали азитроміцин перорально одноразово в дозі 1,0 г, решта 44 людини - бензил-пеніцилін в дозі 2 млн 400 тис. ОД внутрішньом'язово. Пацієнтів спостерігали протягом 3 місяців (40 осіб першої групи і 44 - другий) - все виявилися серонегативного (RPR, РІФ абс.). Автори зробили висновок, що прийом 1,0 г азитроміцину - ефективний метод превентивного лікування.

Нами розроблені схеми превентивного лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу (табл. 2) [13].

Таблиця 2

Превентивне лікування пацієнтів, що мали статевий контакт з хворими на заразні форми сифілісу

Групи пацієнтів

число хворих

термін

інкубації

методики лікування

1. Дорослі, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу з відсутністю ознак уретриту і / або цервицита

11

до 14 днів

Азитроміцин 1,0 г всередину однократно

18

до 1 міс.

Азитроміцин 1,5 г всередину однократно

14

до 2 міс.

Азитроміцин 2,0 г всередину однократно

2. Дорослі, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і ознаками уретриту і / або цервицита

15

до 2 міс.

Азитроміцин 2,0 г всередину однократно

Як видно з таблиці, разова доза азитроміцину залежала від терміну інкубації, відсутності ознак уретриту і / або цервицита або його наявності. Клініко-серологічний контроль проводили протягом 6 місяців: РМП (RPR), ІФА, РІФ у всіх обстежених були негативними. Отримано патент на винахід [15].

Крім цього, розробили схеми превентивного лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразні форми сифілісу в сім'ї або в дитячому закладі. З цією метою при терміні інкубації до 2 місяців призначали (158 дітей у віці з 6 міс.) Суспензію азитроміцину з розрахунку 10 мг / кг маси тіла в день всередину одноразово протягом 10 діб (контрольна група) [1].

Основна група (32 дитини) отримувала азитроміцин за вказаною схемою, але тривалістю 5 діб. Клініко-серологічний контроль, проведений протягом 6 місяців, встановив наявність негативних серологічних реакцій на сифіліс (РМП, RPR, ІФА, РІФ) і відсутність клінічних проявів інфекції.

Розроблено схему та профілактичного лікування (38 дітям у віці 6 міс.), Які мали показання до нього (матері пізно звернулися до дерматовенерологам в зазначений період), мали непереносимість до пеніциліну (зі слів матері). Дана група дітей отримувала азитроміцин по зазначеній 10-денний схемою. Спостереження за дітьми проводили протягом року: клінічних ознак інфекції не було між ними, серологічні реакції були негативними. Отримано патент і на дану методику [14].

Впроваджуючи схеми превентивного і профілактичного лікування дітей суспензією азитроміцину, ми оцінювали публікації за її призначенням у новонароджених і дітей при хламідійної пневмонії [7, 8, 18].

Підводячи підсумки проведених досліджень, вважаємо, що:

1. Суспензію азитроміцину раціонально призначати дітям з шести місяців при проведенні превентивного лікування з приводу тісної побутового контакту з обслуговуючим персоналом, які мають прояви заразних форм сифілісу (дитячі садки, інтернати, а також в сім'ї). Методика ефективна, Комплаентность. Рекомендоване в ФКР схеми для парентерального введення вимагають або госпіталізації дітей в стаціонар або розгортання його в дитячому закладі.

2. Профілактичне лікування дітей можна проводити тільки в разі непереносимості антибіотиків пеніцилінового ряду і у відповідність з віком дитини (з 6 місяців).

3. Превентивне лікування азитроміцином доцільно призначати дорослим, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу, доза препарату залежить від терміну початку превентивної терапії.

4. При непереносимості препаратів пеніцилінового ряду, з огляду на можливість перехресної з пеніциліном непереносимості цефтріаксону (випадки якої збільшилися останнім часом), можливе призначення азитроміцину в лікуванні первинного періоду сифілісу за схемою: 0,5 г щодня перорально одноразово протягом 10 днів.

Таким чином, є ніша для ефективного лікування зазначеної категорії пацієнтів, заснована на доказовій медицині. В інших випадках лікування азитроміцином невиправдано, може привести до серорезистентности, можливої ​​поразки органів зору, які свідчать про нейросифилисе та інших наслідків.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Чеботарьов В.В., Асхаков М.С., Чеботарьова Н.В., Броннікова Є.В., Джамбек М.С. Раціонального та ірраціонального ПРИЗНАЧЕННЯ азитроміцин В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА СИФІЛІСОМ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 3 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26470 (дата звернення: 08.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)

У чому ж причина, що азитроміцин з класом рекомендацій А зник з вітчизняних клінічних рекомендацій?
Яка ж була ефективність терапії за даними серореакций?
Ru/ru/article/view?