Розвиток і тренування пам'яті, мнемотехніка. Віагра для мозку

1. ВИАГРА ДЛЯ МОЗКУ

Джерело: http://www.sciam.ru/2003/12/neyrofarm.shtml

ВИАГРА ДЛЯ МОЗКУ

Холодним квітневим днем ​​ми з Тімом Таллі (Tim Tully), перебуваючи в лабораторії, спробували зазирнути в майбутнє людської пам'яті і мислення. Примхлива весняна стихія замітала снігом розкинувся за вікном Лонг-Айленд. Снігопад несподівано нагадав мені далекі зими на Середньому Заході, де ми з приятелем провели своє дитинство. Могутня сила пам'яті і стала натхненником прийдешньої революції в нейрофармакології.

Тім Таллі - нейробіолог і засновник компанії Helicon Therapeutics - один з головних розробників нового класу препаратів, здатних поліпшувати частково втрачену пам'ять. Ліки з'явилися на світ в результаті складних досліджень однією з найзагадковіших і дивних здібностей нашого мозку, завдяки якій ми пам'ятаємо і снігопади 30-річної давності, і місце, де 30 хвилин тому залишили машину.

Тим пам'ятним квітневим днем ​​ми з Тімом стояли у експериментального ящика, в якому лабораторна миша вирішувала хитромудру завдання під назвою "Навчання розпізнаванню предметів". Приятель пояснив мені, що напередодні звірка поміщали в ящик, де знаходилися два химерних шишковидних предмета, розрізнялися нюховими, тактильними і іншими сенсорними характеристиками. "Ми дозволяємо миші досліджувати її оточення протягом 15 хвилин, - сказав Таллі, - але вона запам'ятовує його настільки добре, що на наступний день відразу ж виявляє будь-нікчемне зміна. А ось гризуна, якому на ознайомлення з ящиком відводять всього 3,5 хвилини , часу на довготривале запам'ятовування обстановки не вистачає ".

Наша миша повинна була навчитися розпізнавати предмети за 3,5 хвилини. Але Таллі вирішив продемонструвати мені цей досвід тому, що попередньо звірку був введений якийсь фармакологічний препарат. Похапцем, подібно спортивному коментатору, приятель описував хід подій, коли увага миші надовго прикував до себе новий предмет в ящику. "Ось, вона наближається до нього. Обходить. Залазить наверх. І при цьому - нуль уваги на знайомий предмет", - пояснив учений. Миша і справді обнюхувала і кружляла виключно навколо нового об'єкта, повністю ігноруючи старий - той, що вона вже обстежила напередодні.

Для прояви такої пильної цікавості звірок повинен був запам'ятати предмети, що знаходилися в ящику днем ​​раніше. А для цього потрібно формування довготривалої пам'яті. І хоча в результаті багаторічної експериментальної роботи було встановлено, що миші, як правило, не виявляють будь-яких змін протягом 3,5 хвилин, наша впоралася із завданням без праці. І все завдяки стимулятору пам'яті, відомому під абревіатурою СRЕВ (препарат повинен пройти тест на безпеку вже в кінці поточного року).

Сьогодні головні "споживачі" новітніх фармакологічних ліків - "миші-ерудити" і "щури-інтелектуали". На них і апробуються речовини, які, можливо, зможуть стимулювати розумову діяльність людини, покращувати пам'ять у хворих нейродегенеративних захворюваннями, у жертв інсульту і людей з затримкою психічного розвитку. Потенційний ринок таких препаратів справді величезний. Тільки в США 4 млн. Чоловік страждає на хворобу Альцгеймера, у 12 млн. Відзначається розлад, відоме під назвою "слабо виражене погіршення когнітивних функцій" (нерідко воно передує розвитку хвороби Альцгеймера), а у 76 млн. Чоловік старше 50 років спостерігається забудькуватість і більш серйозні форми погіршення пам'яті. Препарати гінкго дволопатевого щорічно продаються в США на суму понад $ 1 млрд. (При тому, що майже немає ніяких доказів того, що ця рослина покращує пам'ять). Обсяг продажів цих ліків в Німеччині перевищує обсяг продажів всіх інгібіторів ацетилхолінестерази, використовуваних для припинення процесу погіршення пам'яті при хворобі Альцгеймера, включаючи донепезил (препарат Aricep), рівастігмін (Exelon) і галантамін (Reminyl).

Незважаючи на безперервний потік інформації про майбутню революції в створенні препаратів, образно названих одним журналом "віагрою для мозку", навряд чи можна в найближчому майбутньому очікувати їх появи на ринку. Компанія Cortex Pharmaceu- ticals розробила новий клас стимуляторів пам'яті під назвою ампакіни, імовірно збільшують рівень нейротрансмітера глутамата в нервовій тканині. Сьогодні перевіряється їх ефективність при лікуванні хвороби Альцгеймера, слабо вираженому погіршенні когнітивних функцій і шизофренії.

Число подібних досліджень неухильно зростає. На початку 2004 р почнуть тестуватися ліки для поліпшення пам'яті, створені в компаніях Helicon Therapeutics і Memory Pharmaceuticals. Нью-Йоркська фірма Axonyx впритул зайнялася перевіркою свого препарату фензеріна - потужного інгібітора ацетилхолінестерази, призначеного для лікування хвороби Альцгеймера.

Відомий нейробіолог з Прінстонського університету Джо Цинь (Joe Z. Tsien) запропонував компанії Eurekal Pharmaceuticals з Сан-Франциско, що співпрацює з вченими з Шанхая, зайнятися розробкою препаратів, які поєднували б досягнення сучасної генетики з властивостями ліків, які застосовувались в древнекитайском лікуванні травами.

Хоча більшість препаратів нового покоління не скоро отримає офіційне схвалення властей, їх можливе використання вже викликало сильний громадський резонанс. Глава Президентської ради з біоетики, філософ-мораліст Леон Касс (Leon R. Kass) вважає, що "в тих областях людського життя, де люди досі досягали успіхів виключно завдяки дисципліні і самовіддачі, досягнення, отримані за допомогою таблеток, генної інженерії або технічних трансплантатів, віддають шахрайством або дешевизною ".

З іншого боку, споживання "стимуляторів розумової діяльності" стало невід'ємною частиною людського способу життя з тих пір, як люди почали пити каву. Якщо ж новим "активаторам мозку" і справді судилося стати "мозковий віагрою" і зайняти міцне місце в нашому повсякденному житті, то виникає закономірне питання: як таке може статися і наскільки широким може стати їх вживання? Згадаймо історію попередніх поколінь "психомоторних стимуляторів", які отримали свого часу офіційне схвалення властей: метилфенидата (інші назви - меридил, риталін і т.д.), донепезилу і модафініла, які були розроблені виключно в терапевтичних цілях. Сьогодні ці препарати приймають багато здорові люди, які сподіваються збільшити розумову працездатність. Вони свято вірять в їх чудодійні властивості, незважаючи на те, що наукових доказів цього майже не знайдено. Як натякають деякі фахівці, силою свого "стимулюючого" дії ці ліки нічим не відрізняються від продуктів, що становлять наш звичайний сніданок.

непереможний кофеїн

Дослідники з військових відомств вже довгі роки ведуть пошук коштів для стимуляції когнітивних функцій мозку. Ненсі Уезенстен (Nancy Jo Wesensten) з Військового науково-дослідного інституту Уолтера Ріда займається розробкою фармакологічних препаратів для підвищення рівня неспання (а значить, і бойової готовності) солдат, змушених протягом тривалого часу обходитися без сну. У липні 1998 р вона випадково зупинилася біля стенду біотехнологічної компанії Cephalon і розговорилася з її торговим представником. У той час фірма якраз очікувала дозволу Управління з контролю за якістю продуктами харчування і ліками (FDA) США на клінічне використання препарату під міжнародним назвою модафинил. Під патентованим назвою провіліг засіб застосовується для лікування нарколепсії - глибокої денної сонливості, від якої страждають більше 125 тис. Американців. Коли стало ясно, що модафинил цілком міг би знайти застосування в армії США, фірма Cephecon надала його для досліджень у військових цілях.

Описані події відбувалися п'ять років тому. У грудні 1998 р FDA дозволило продаж модафініла як засобу для лікування нарколепсії, і сьогодні цей препарат щорічно проводиться на суму більше $ 200 млн. А це, на думку деяких фахівців, набагато більше, ніж необхідно проживають в США нарколептіков. "Психіатри тоннами призначають його пацієнтам для підняття настрою", - говорить Хелен ЕМСЕЛЛ (Helene Emsellem), яка очолює Центр з розладів сну і неспання в м Чіві-Чейз, штат Меріленд. По суті справи, модафинил перетворився на засіб стимуляції розумової діяльності, зменшення потреби у сні, лікування депресії, розсіяного склерозу і підвищення працездатності.

Але повернемося до досліджень Ненсі Уезенстен. "Особливо нас зацікавило, чи має модафинил якісь переваги перед кофеїном, який, на наш погляд, вельми ефективно протидіє негативному впливу безсоння, - говорить вона. - Крім того, препарат доступний для широких верств населення і майже не має побічних ефектів". Уезенстен провела випробування на 50 добровольцях, що залишалися в бадьорому стані протягом 54 годин. Через 40 годин після початку експерименту вони отримували плацебо, 600 мг кофеїну (доза, еквівалентна шести чашкам міцної кави) або одну з трьох доз модафініла (100, 200 або 400 мг) і потім виконували серію тестів, призначених для оцінки розумової діяльності і вираженості побічних ефектів препаратів.

У найбільш високих дозах (400 мг) модафинил ефективно знімав втому і відновлював розумову діяльність. Але точно таку ж дію надавав і кофеїн. Побічні ефекти модафініла (як і кофеїну) були дуже незначними. "Я вважаю, що немає ніяких підстав для використання модафініла замість кофеїну, - каже Уезенстен. - За своєю дією речовини майже не відрізняються".

Засоби для підвищення працездатності військовослужбовців інтенсивно вивчаються і фахівцями ВВС США. За словами фахівця з розладів сну Джона Колдуелл (John A. Caldwell), використання амфетамінів в якості "пігулок боєготовності" для льотчиків було дозволено ще під час Другої світової війни. У 1993 р Колдуелл встановив, що декстроамфетамин майже повністю відновлює працездатність пілотів, які провели 40 годин без сну. Пізніше дослідник порівняв стимулюючі ефекти модафініла і декстроамфетамін і їх вплив на працездатність військових, що піддавалися вимушеної тривалої безсонні. Модафініл ефективно знімав втому і відновлював когнітивні функції мозку, але у деяких піддослідних викликав нудоту. "Думаю, що в кінці кінців модафинил знайде застосування і отримає офіційне схвалення на використання в якості ліків, - каже вчений. - Але не думаю, що він замінить нашу випробувану" пігулку боєготовності ". Декстроамфетамін пройшов безліч лабораторних випробувань і ось уже півстоліття відмінно проявляє себе в бойових ситуаціях. А модафинил поки що - темна конячка.

Деякі інші препарати прискорюють процеси пам'яті за рахунок посилення реакції АМРА-рецепторів на глутамат, тобто завдяки полегшенню деполяризації. А треті збільшують рівень активного СRЕВ в клітинах - наприклад, за рахунок придушення активності ферменту фосфодіестерази, яка руйнує циклічний АМФ.

Модафініл, риталін, донепезил ...

Модафініл - один з довгого ряду препаратів, що мають численних шанувальників серед здорових людей. Про те, яку чудодійну допомогу в навчанні надає студентам риталін, ходять легенди. Ліки зазвичай призначається гіперактивним дітям з порушеною здатністю до концентрації уваги. Однак пристрастилася до нього і учнівська молодь, і бізнесмени. "Все так і є, - підтверджує Ерік Хейлігенстейн (Eric Heiligenstein), головний психіатр Медико-санітарної служби університету Вісконсіна. - Хоча точно визначити кількість риталина, споживаного студентами, майже неможливо, очевидно, що число його постійних споживачів дуже невелика, але набагато вище , ніж число прихильників модафініла - адже риталін "легко доступний, порівняно дешевий і не завдає особливої ​​шкоди здоров'ю".

Вплив риталина і подібних йому препаратів на здорових людей вивчалося мало. Але щонайменше в одному дослідженні було показано, що тривалий прийом одного з "психостимуляторів" реально покращує розумову діяльність. У липні 2002 р Джером Йесевідж (Jerome A. Yesavage) зі Стенфордського університету і Пітер Уайтхаус (Peter J. Whitehouse) із Західного резервного університету Кейса в своїй статті розповіли про вплив донепезилу на професійні навички льотчиків. Донепезил (патентована назва - Наркоз Aricept) - один з численних препаратів, які отримали схвалення FDA як засіб для припинення прогресуючої втрати пам'яті при хворобі Альцгеймера. Дві групи льотчиків навчалися виконувати ряд завдань в пілотажний імітаторі. Потім протягом 30 днів випробовувані з однієї групи отримували плацебо, а з іншого - донепезил в дозі 5 мг в день (менше, ніж звичайна терапевтична доза ліків). Після чого льотчики з обох груп знову піддавалися хитромудрим випробувань в кабіні тренажера.

Пілоти повинні були виконувати найскладніші "повітряні" маневри і одночасно реагувати на періодично виникаючі надзвичайні ситуації (наприклад, різка зміна показань приладів, яке вказує на падіння тиску масла). Через місяць льотчики, які одержували донепезил, справлялися з тестовими завданнями значно краще, ніж випробовувані контрольної групи (особливо в тих випадках, коли завдання було пов'язане з "посадкою літака" або несподіваними збоями в роботі систем управління). На думку Йесевіджа, якщо виявиться, що повноцінні в інтелектуальному відношенні люди зможуть покращувати свої розумові здібності за допомогою хімічних препаратів, то можуть виникнути серйозні правові, адміністративні та етичні питання. І якщо це пророцтво збудеться щодо донепезилу, модафініла та інших ліків, ще більше воно торкнеться "розумних пігулок" нового покоління - адже створюються вони не завдяки випадковим науковим відкриттям, а в результаті потужної і цілеспрямованої атаки вченими людської пам'яті.

дивовижна пам'ять

Коли Аксель Антербек (Axel Unterbeck), президент і науковий керівник фармацевтичної компанії Memory Pharmaceuticals, показував мені свої розкинулися на півночі штату Нью-Джерсі великі володіння, чи не кожен відрізок нашої тривалої екскурсії він завершував словами: "На вищому рівні!" І в електрофізіологічне лабораторії, де дослідники вивчають вплив потенційних "стимуляторів пам'яті" на окремі нейрони і зрізи головного мозку тварин, і в віварії, де препарати випробовуються на дорослих гризунах, і в залах фармакокінетики, де невпинно клацають і гудуть автомати невтомно аналізують проби крові тварин і людей, всюди - "На вищому рівні!".

На початку 2003 р компанія Memory Pharmaceuticals приступила до перевірки на безпеку препарату, призначеного для поліпшення пам'яті і розумової діяльності, - з'єднання під назвою МЕМ 1003. Ця речовина, що регулює транспорт іонів кальцію в нейрони, покликане відновлювати кальциевое рівновагу в клітинах головного мозку при хворобі Альцгеймера, слабо вираженому погіршенні розумової діяльності або "судинної деменції". "У плані фармакокінетики і токсикології випробування проходять виключно успішно, - говорить Антербек. - Для людей речовина абсолютно безпечно". Однак більш пильну увагу фахівців привертає до себе інший препарат компанії - з'єднання МЕМ 1414. Воно здатне активізувати молекулярний шлях, який грає ключову роль в процесі консолідації пам'яті - перетворення короткочасних відчуттів і навичок в сліди довготривалої пам'яті. Найважливіше участь в цьому процесі бере білок, який отримав назву СRЕВ (див. Стор. 34).

В середині 1990-х рр. Т. Таллі і Джеррі Йин (Jerry Yin) генетично сконструювали особливу лінію плодових мушок дрозофіл з воістину феноменальною фотографічною пам'яттю: комахи здатні навчатися виконувати певні завдання і запам'ятовувати вироблені навички протягом одного експериментального сеансу, тоді як їх "нормальним" родичам потрібно для цього 10 сеансів навчання. Вчені добилися такого разючого покращення пам'яті за рахунок активації одного-єдиного гена під назвою СRЕВ. Як показали дослідження, коли тварини навчаються виконувати якесь завдання і запам'ятовують утворюється навик, синапси, відповідальні за формування сліду пам'яті, перебудовуються і посилюються в результаті процесу, що вимагає активації генів. Виявилося, що формування сліду пам'яті супроводжується утворенням в клітці молекули-посередника - циклічного АМФ (цАМФ). Ця молекула в свою чергу "запускає" утворення білка, який зв'язується з ДНК нервової клітини. В результаті активізується ціла сукупність генів, відповідальних за синтез білків, які "добудовують" синапси і тим самим підвищують їх ефективність. Цей процес і лежить в основі консолідації сліду пам'яті. "Запускаючий" його білок отримав складну назву cAMP response element binding protein (СRЕВ) - білок, що зв'язується з цАМФ-залежною елементом. Чим вище рівень СRЕВ в нейроні, тим швидше відбувається консолідація пам'яті. Так, принаймні, йде справа у молюсків, плодових мушок і мишей. А що у людини?

Зазвичай циклічний АМФ в клітці руйнується ферментом фосфодіестеразою (ФДЕ). Теоретично придушення активності фосфодіестерази призводить до збільшення часу доступності СRЕВ, а значить, і ефективності і швидкості процесу формування пам'яті. Але інгібітори фосфодіестерази користуються у фахівців вельми сумнівною репутацією. За допомогою одного з них в Японії намагалися лікувати депресію, але ліки викликало у людей побічна дія - нудоту. Проте в попередніх випробуваннях інгібітори фосфодіестерази чудово зарекомендували себе в якості засобів, ефективно поліпшують пам'ять. Тому не дивно, що фармацевтичні компанії зайнялися розробкою препаратів, заснованих на ФДЕ (клас сполук, відомих під назвою РDЕ-4).

Вчені покладають великі надії на препарат МЕМ 1414. Цікаво, що у приматів і гризунів в старості відзначається точно таке ж погіршення пам'яті, як і у людей похилого віку. У похилому віці 50% тварин втрачає здатність до утворення нових слідів пам'яті, а МЕМ 1414 відновлює її майже до нормального рівня.

Думка, що СRЕВ - найкраща основа для створення "стимуляторів пам'яті", поділяють далеко не всі вчені. Вибір цього гена не надто виправданий з біологічної точки зору, особливо якщо мова йде про ссавців. Адже СRЕВ експресується в організмі всюди. Деякі дослідники навіть вважають, що нові препарати виявляться не більш ефективними, ніж кофеїн. До того ж СRЕВ - далеко не єдиний спосіб маніпулювання пам'яттю. Так, вже згадуваний нами відомий нейробіолог Джо Цинь вивчає рецептор нейротрансмітера NМDА, присутній тільки в передньому мозку, а увага компанії Cortex Pharmaceuticals сфокусовано на іншій системі нейротрансмітерів. "Відверто кажучи, наші знання мізерно малі, - зізнається Джо Цинь. - Ми не знаємо ні принципів роботи пам'яті, ні набору виконуваних нею операцій. Нам багато відомо про гени, але чіткого уявлення про їх функції немає, це, по-моєму, і стало основною проблемою всіх терапевтичних досліджень ".

"Вчених турбує тільки одне: добитися, щоб ці препарати працювали, - зізнається Тім Таллі, вже довгий час виявляє підвищений інтерес до питань соціальних наслідків наукових розробок. - Чи будуть їх використовувати не за призначенням, якщо підтвердиться їхня клінічна ефективність? Думаю, так. адже ці ліки здатні поліпшувати і рухові навички, необхідні, наприклад, для гри на фортепіано або оволодіння іноземною мовою ". Зрештою, не за призначенням стала використовуватися і віагра, але від неї не відмовилися, так само як не перестали приймати ріталін і амфетаміни. Однак самолікування небезпечно, тому що може викликати несподівані побічні ефекти. У людини, наприклад, можуть виникнути невідомі психічні розлади.

Від епохальної події, коли ліки нового покоління дійдуть до людей, нас відділяють п'ять-десять років. І перш ніж "розумні таблетки" потраплять в аптеки, нам належить ще дізнатися про них масу цікавих речей. Але судячи по невеликому інциденту, що стався в Прінстонському університеті, де я відвідував Джо Циня, все може скластися інакше. Коли вчений показував мені віварій, де містяться генетично сконструйовані їм знамениті "миші-інтелектуали", повз нас пройшов лаборант. У руці він ніс саму примітивну мишоловку, в якій сиділи два нещасних звірка. Цинь проводив поглядом гризунів "з підвищеним рівнем когнітивних здібностей", похитав головою і зітхнувши, промовив: "Не такі вже вони й розумні ..."

ПРО АВТОРА:
Письменник Стівен Холл (Stephen S. Hall) живе і працює в Нью-Йорку. Його перу належать чотири книги про сучасну історію науки. Остання з них, "Торговці безсмертям" (Merchants of Immortality, Houghton Mifflin, 2003), присвячена стовбуровим клітинам і дослідженням з клонування.

ДОДАТКОВА ЛІТЕРАТУРА:

• Memory: From Mind to Molecules. Larry R. Squire and Eric Kandel. Scientific American Library, No. 69. WH Freeman and Company, 1999..
• Remembering and Forgetting: Sessions 3 and 4 of the President's Council of Bioethics, October 17, 2002. Available online at
  www.bioethics.gov/transcripts/oct02/oct17.html
• Targeting the CREB Pathway for Memory Enhancers. Tim Tully, Rusiko Bourtchouladze, Rod Scott and John Tallman in Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 2, No. 4, pages 267-277; April 2003.
• Eric Kandel's Nobel address is available online at
  www.nobel.se/medicine/laureates/2000/Kandel-lecture.html

Дата розміщення матеріалу на сайті: 17 мая 2007 року