Цукровий діабет (ЦД) характеризується розвитком ускладнень, що несприятливо впливають на якість життя хворого і призводять до ранньої інвалідизації і смерті. Останнім часом в групу хронічних ускладнень даного захворювання стали включати патологічна зміна кісткової тканини, пов'язуючи таким чином СД 1 і 2 типу з високим ризиком переломів. Про взаємозв'язок СД і остеопорозу, актуальні можливості нового інгібітора діпептіділпептідази 4 алогліптіна (Віпідія) в досягненні довготривалого контролю за розвитком ЦД 2 типу та його ускладнень і препарату Кальцій-Д3 Нікомед в профілактиці порушень мінерального обміну розповів завідувач кафедри ендокринології та діабетології Московського державного медико-стоматологічного університету ім. А.І. Євдокимова, керівник відділу ендокринних і метаболічних порушень Московського клінічного наукового центру, заслужений лікар РФ, д.м.н., професор Ашот Мусаеловіч Мкртумян на пленарному засіданні «Клінічна діабетологія, ефективність і безпеку», який відбувся в рамках Щорічної Санкт-Петербурзької школи (Санкт Петербург, 15 листопада 2014 г.). 
Мал. 1. Модель взаємодії між ЦД 2 типу та якістю кістки
Мал. 2. Зниження ДПН на тлі прийому алогліптіна зметформіном (А) і алогліптіна з піоглітазоном (Б)
Мал. 4. Зміна рівня ЛПВЩ (А), ЛПНЩ (Б) і співвідношення ЛПВЩ / ЛПНЩ (В) в порівнянні з вихідними значеннями на тлі прийому кальцію
Мал. 5. Взаємозв'язок рівня вітаміну D в крові і ризику розвитку серцево-судинних захворювань
Мал. 6. Зміна ризику загальної смертності при прийомі комбінації кальцію і вітаміну D3 в порівнянні з прийомом вітаміну D3
Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я остеопороз - це системне метаболічних захворювань скелета, для якого характерні зниження кісткової маси і порушення мікроархітектоніки кісткової тканини, що в свою чергу призводить до крихкості кістки і схильності до переломів (1994).
Як зазначив Ашот Мусаеловіч Мкртумян, остеопороз називають «безмовною епідемією», оскільки патологічні зміни, що відбуваються в кістках, не дають про себе знати аж до перелому.
Високу поширеність остеопорозу підтверджують дані статистики: в результаті остеопорозу кожні 30 секунд відбувається перелом; щорічно в Європі фіксується 500 тис. переломів стегнової кістки, а через 50 років їх кількість може збільшитися до 1 млн; остеопороз вражає одну з трьох жінок старше 50 років і кожного п'ятого чоловіка старше 55 років 1.
Сучасні наукові дані свідчать про зв'язок цукрового діабету (СД) і стану кісткової системи. Факторів ризику розвитку остеопорозу і, як наслідок, переломів при СД досить багато: недостатній глікемічний контроль, діабетична нефропатія, нейропатія, ангіопатія і діабетична діарея. Цьому також сприяють захворювання, асоційовані з діабетом, - хвороба Грейвса, целіакія, аменорея, затримка статевого розвитку, розлад харчової поведінки.
Свій внесок в частоту остеопоротичних переломів у хворих на ЦД вносять падіння, асоційовані з гіпоглікемічними станами, поганим зором внаслідок діабетичної ретинопатії, ортостатичну гіпотензію, обмеженням рухливості.
Клінічна класифікація остеопорозу передбачає його поділ на первинний (85%) і вторинний (15%). Найпоширенішими видами первинного остеопорозу вважаються постменопаузі, який розвивається внаслідок зниження рівня естрогенів, і сенільний, який характерний для осіб обох статей старше 70 років. Вторинний остеопороз розвивається внаслідок захворювань ендокринної системи, зокрема СД, нирок, печінки, крові, дефіциту кальцію і вітаміну D і т.д.
Більшість дослідників схильні вважати остеопороз найбільш ранньою ознакою діабетичної остеопатії. Результати обстежень показують, що у пацієнтів з СД 1 типу знижена кісткова маса і майже у всіх пацієнтів з ЦД 2 типу - мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ).
Розвитку остеопорозу сприяють і ускладнення ЦД: микроангиопатия судинного русла кісток призводить до порушення їх кровопостачання, гіпогонадизм, особливо у пацієнтів, які страждають на ЦД з раннього віку, перешкоджає досягненню нормального піку кісткової маси, дефіцит соматотропного гормону (необхідний для формування піка кісткової маси і розвитку скелета) і дефіцит маси тіла (фактор ризику низької кісткової маси) при СД 1 типу.
«Дефіцит інсуліну також може привести до розвитку діабетичного остеопорозу», - підкреслив А.М. Мкртумян.
Інсулін - це не просто регулятор вуглеводного обміну, це універсальний гормон, який бере участь у всіх видах обміну речовин. Він впливає на продукцію інсуліноподібний фактор росту 1 (ІФР-1), який бере участь в костеобразовании. Дефіцит інсуліну при СД призводить до порушення прямої стимуляції остеобластів, що сприяє синтезу колагену і лужної фосфатази, і опосередкованої стимуляції остеобластів.
Основними ланками патогенезу остеопорозу при СД вважаються знижена секреція інсуліну, брак активних метаболітів вітаміну D, зниження всмоктування кальцію в кишечнику, збільшення секреції і активності паратгормону, що в кінцевому підсумку призводить до посилення резорбції кісткової тканини.
Далі професор А.М. Мкртумян зупинився на особливостях розвитку остеопорозу у пацієнтів з різними типами ЦД. При СД 1 типу відзначається висока швидкість кісткового ремоделювання, обумовлена вдруге формується гиперпаратиреозом, оскільки підвищується рівень ПТГ резорбирует кістка, щоб запобігти катастрофі 3. При ЦД 2 типу спостерігається низька швидкість кісткового ремоделювання, тому тривалий час вважалося, що у даних хворих остеопороз не розвивається. Однак слід враховувати, що на тлі гіперінсулінемії (як способу компенсувати низьку резистентність) у хворих знижена не тільки кісткова резорбція, а й костеобразование 4.
Підвищений ризик перелому при ЦД 2 типу, незважаючи на лежачу в основі патогенезу гиперинсулинемию, можна пояснити іншою якістю кісткової тканини.
Модель впливу на ЦД 2 типу на стан кісткової системи виглядає наступним чином: білки кістки піддаються неферментативне Глікозилювання, підвищується вміст AGE-модифікованого білка, в результаті порушується секреція цитокінів та ІФР, з'являються прозапальні цитокіни, що згубно діють на кісткові клітки, а коливання активності колагену і кісткових клітин під впливом цих факторів вже призводять до розвитку саркопенія, яка і буде сприяти зміні активності колагену і кісткових клітин (рис. 1).
Хворі на ЦД 2 типу, як правило, мають надлишкову масу тіла. Одні дослідники приписують ожиріння протективногороль в скелеті, інші - розглядають жирову тканину як гігантську ендокринну тканину, що виробляє більше 20 цитокінів, в тому числі прозапальних, які порушують костеобразование 5.
Таким чином, тривала інсулінорезистентність, що лежить в основі розвитку ЦД 2 типу, наявність у пацієнтів з ЦД 2 типу гіперінсулінемії, ожиріння можуть шкідливо діяти на костеобразование, підвищуючи ризик переломів.
На сьогоднішній день найпоширенішим методом діагностики остеопорозу є рентгенографія. Однак дані рентгенографії дозволяють виявити зміни на пізній стадії захворювання, коли втрачено понад 30% кісткової маси. Сьогодні в арсеналі лікарів є й інші методи діагностики - денситометрія, що дозволяє виявляти втрату кісткової маси в межах 1-2%, і комп'ютерна томографія.
Професор А.М. Мкртумян представив розроблений в ендокринологічному науковому центрі алгоритм моніторингу хворих на ЦД для виявлення остеопатіческій станів:
1) проведення опитування за допомогою стандартизованої форми для оцінки факторів ризику (найбільшу питому вагу серед них займають гормональний дисбаланс і несприятливі екологічні фактори), з'ясування наявності переломів в анамнезі та уточнення характеру больового синдрому;
2) біохімічне дослідження за загальноприйнятими методиками з визначенням вмісту в крові загального кальцію, фосфору і рівня лужної фосфатази для вивчення взаємозв'язку показників фосфорно-кальцієвого обміну і щільності кісткової тканини;
3) визначення рівня С-пептиду в крові;
4) дослідження мінеральної щільності кісткової тканини за допомогою денситометра.
При нормальних показниках пацієнтам рекомендують змінити спосіб життя: правильно харчуватися, приймати препарати кальцію і вітаміну D, підвищити фізичну активність - і визначати рівень маркерів кісткового метаболізму два рази в рік. При наявності змін слід призначити оптимальне лікування з визначенням рівня маркерів кісткового метаболізму два рази в рік і проведенням денситометрії один раз на рік.
При СД для профілактики ускладнень, в тому числі остеопорозу, перш за все необхідно досягти компенсації вуглеводного обміну. Першим кроком в цьому напрямку стає зміна способу життя. Наступний крок - медикаментозна терапія. Пріоритетом у виборі препаратів повинні стати їх ефективність і безпеку щодо розвитку гіпоглікемії, мікроальбумінурії та ін. В зв'язку з цим поява в алгоритмах ведення хворих на ЦД 2 типу інгібіторів діпептіділпептідази 4 (ДПП-4) (поряд з метформіном) можна розглядати як новий етап в досягненні довготривалого контролю за захворюванням і розвитком його ускладнень.
Професор А.М. Мкртумян детально зупинився на характеристиці нового препарату групи інгібіторів ДПП-4 - алогліптіна (Віпідія), що випускається компанією «Такеда».
Унікальна будова алогліптіна (Віпідіі) з чотирма центрами зв'язування, в основі якого лежить 3D-структура, забезпечує високу селективність і ефективність препарату. У дослідженні in vitro показано, що для алогліптіна характерна велика селективність по відношенню до ДПП-4, ніж у інших інгібіторів ДПП-4 6. Алогліптін пригнічує більше 80% ДПП-4, і це інгібування може досягати 96% протягом 24 годин, тому препарат приймається один раз на добу.
В іншому дослідженні на тлі терапії алогліптіном у пацієнтів з ЦД 2 типу зазначалося статистично значуще підвищення глюкагоноподобного пептиду 1 і зниження рівня глюкагону 7.
Алогліптін відрізняється сприятливим фармакокинетическим профілем. Так, прийом алогліптіна з їжею, що містить велику кількість жирів, не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику, тому алогліптін може прийматися як до їжі, так і після. Максимальний ефект досягається через годину після прийому, 60% препарату виводиться з сечею в незмінному вигляді. Фармакокінетика алогліптіна у пацієнтів старше 65 років аналогічна фармакокінетиці у більш молодих пацієнтів, однак має деякі особливості. У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки відзначається зниження біодоступності алогліптіна на 10% і піку концентрації на 8%, при цьому корекція дози у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки не потрібна. А ось у пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози необхідна: 12,5 мг / сут - при помірних порушеннях нирок (кліренс креатиніну ≥ 30 мл / хв, але ≤ 50 мл / хв).
Монотерапія алогліптіном достовірно покращує глікемічний контроль у пацієнтів з ЦД 2 типу. Це продемонстрували результати 26-тижневого рандомізованого плацебоконтролируемого дослідження 8.
Його учасники (n = 329) були рандомізовані на три групи: перша (n = 133) отримувала алогліптін в дозі 12,5 мг, друга (n = 131) - алогліптін в дозі 25 мг, третя (n = 65) - плацебо. Вихідний рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) у всіх групах склав 7,9%. Згідно з отриманими даними, рівня HbA1c менше 7% досягли 44,3% пацієнтів в групі алогліптіна в дозі 12,5 мг (р
За час дослідження даний показник в групах достовірно знизився на 0,56, 0,59, 0,02% відповідно (р
Позитивну динаміку щодо зниження рівня НbА1с в порівнянні з вихідним до 26-му тижні терапії алогліптіном продемонстрували і результати п'яти досліджень фази III. У них алогліптін в дозі 25 мг додавали до інших сахароснижающим препаратів: метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, інсуліну і комбінації метформин + піоглітазон 9-13.
На тлі прийому комбінації алогліптіна і метформіну рівень HbA1c знизився на 0,6%, алогліптіна і глібенкламіду - на 0,5%, алогліптіна і піоглітазону - на 0,8%, алогліптіна і інсуліну - на 0,7%, алогліптіна і комбінації метформин + піоглітазон - на 0,9%.
Було також показано, що призначення алогліптіна зметформіном (n = 527) або піоглітазоном (n = 493) протягом 26 тижнів сприяє швидкому і стійкого зниження рівня ДПН 11, 14 (рис. 2).
Алогліптін в дозах 12,5 і 25 мг продемонстрував найменший ризик розвитку гіпоглікемії в порівнянні з гліпізидом - 2,1 і 0,7% проти 10,5% відповідно 15.
Представляють інтерес і результати дворічної терапії комбінацією метформіну з алогліптіном (в дозах 12,5 і 25 мг) або сульфонілсечовиною 15.
Порівняльний аналіз дозволив авторам зробити наступні висновки:
- алогліптін в дозах 12,5 і 25 мг показує стійкий цукрознижувальний ефект у пацієнтів з незадовільним контролем глікемії на тлі прийому метформіну;
- в поєднанні з максимальними дозами метформіну обидві дози алогліптіна володіють ефективністю, що з ефективністю гліпізиду в дозі 15-20 мг / сут. Це означає, що до 104-му тижні терапії алогліптін був не гірше гліпізиду, при цьому терапія алогліптіном в дозі 25 мг до 104-му тижні показала статистично значуще перевагу над гліпізидом;
- обидві дози алогліптіна сприяють незначного зниження маси тіла (на тлі прийому гліпізиду вона значно збільшилася);
- алогліптін показує більш низьку частоту епізодів гіпоглікемії в порівнянні з терапією гліпізидом в дозі 5,2 мг (2,5 і 1,4% проти 23,2% відповідно), випадків відміни препарату через спонтанно виникла гіпоглікемії не зафіксовано;
- алогліптін має однакову з гліпізидом частоту великих серцево-судинних подій;
- терапія алогліптіном не збільшує ризик розвитку панкреатиту.
«Низька частота гіпоглікемії, відсутність синдрому відміни при комбінації з іншими цукрознижувальними препаратами, порушень фармакодинамики на тлі прийому інших лікарських засобів дає право сказати, що цей препарат не порушує функції нирок», - констатував доповідач. Це узгоджується і з даними відкритого дослідження з оцінки фармакокінетики алогліптіна і його переносимості у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок, які показали, що алогліптін добре переноситься хворими з будь-яким ступенем порушення нирок, включаючи пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) 16 ( рис. 3).
Підтвердженням того, що алогліптін не підвищує ризик розвитку панкреатиту, стали дані міжнародного рандомізованого проспективного подвійного сліпого плацебоконтролируемого дослідження EXAMINE 17. В роботі за участю 5380 пацієнтів з ЦД 2 типу, які перенесли гострий коронарний синдром за 15-90 днів до рандомізації і продовжували отримувати стандартну цукрознижувальної терапії, прийом алогліптіна (в порівнянні з плацебо) протягом півтора років не призвів до збільшення ризику розвитку панкреатиту і раку підшлункової залози. Так, на тлі терапії алогліптіном спостерігався розвиток гострого панкреатиту в 0,4% випадків (проти 0,3%, p = 0,50), хронічного панкреатиту в 0,2% випадків (проти 0,1%, p = 1,00 ). Розвиток раку підшлункової залози в групах не зафіксовано.
Не відмічено також підвищення серцево-судинних ризиків в результаті терапії алогліптіном. Сукупний аналіз 11 об'єднаних досліджень, включаючи пацієнтів, які отримували препарат хоча б один раз, показав, що в групі алогліптіна (n = 4168) у порівнянні з групою плацебо (n = 1860) будь-які серйозні серцево-судинні захворювання спостерігалися в 13 (0,3 %) випадках проти 10 (0,5%) випадків (відношення ризиків 0,64 при 97,5% -ному односторонньому довірчому інтервалі 0,1406). Працівниками Державтоінспекції зафіксовано 5 (0,1%) випадків серцево-судинної смерті проти 1 (0,1%) випадку, 6 (0,1%) проти 4 (0,2%) нефатальних інфарктів міокарда і 2 (0,1%) і 5 (0,3%) нефатальних інсультів 18.
Далі професор А.М. Мкртумян акцентував увагу учасників засідання на профілактиці остеопоротичних переломів у хворих на ЦД за допомогою препарату Кальцій-Д 3 Нікомед, який рекомендований Російською асоціацією по остеопорозу як препарат з ефективною комбінацією кальцію і вітаміну D 3 для тривалої профілактики і лікування остеопорозу.
Согласно з рекомендаціямі профілактичний прийом (два рази на рік) препарату Кальцій-Д 3 Нікомед прізначається при низьких ризики переломів, а Постійний - при остеопенії и помірному ризики переломів. При високому і дуже високому ризику переломів Кальцій-Д 3 Нікомед слід застосовувати в поєднанні з патогенетичною терапією.
Кальцій регулює нейром'язову трансмісію, активує ряд факторів згортання крові, бере участь в екзо і ендокринної секреції. Доведено, що прийом кальцію в дозі 1000 мг / добу протягом 12 місяців призводить до зниження рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на 6% і підвищенню рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) на 7% у пацієнток в постменопаузі 19 (рис. 4) .
Вітамін D також грає важливу роль в організмі, його рецептори присутні більш ніж в 30 органах і тканинах. В одній з робіт продемонстрована взаємозв'язок рівня вітаміну D в крові і ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Виявилося, чим вище рівень вітаміну, тим менше зазначений ризик 20 (рис. 5).
Доведено, що низький рівень вітаміну D в сироватці асоціюється зі збільшенням інсулінорезистентності 21, існує зворотна залежність між вихідним рівнем вітаміну D і ризиком розвитку гіперглікемії або інсулінорезистентності 22, дефіцит вітаміну призводить до зниження секреції інсуліну бета-клітинами 23. Саме тому добавки вітаміну D 3 повинні бути частиною комплексної терапії ЦД 2 типу.
У 2012 р вивчався вплив кальцію і вітаміну D 3 на ризик загальної смертності24. Результати роботи показали, що такий значимо нижче при проведенні комбінованої терапії (кальцій плюс вітамін D 3), ніж при монотерапії вітаміном D 3 (рис. 6).
Ефективність прийому кальцію і вітаміну D 3 в відношенні зазначеного показника була відзначена і у пацієнтів з остеопорозом 25.
При цьому оцінка ефективності препарату Кальцій-Д 3 Нікомед Форте у пацієнток в період менопаузи довела, що на тлі прийому препарату ризик повторних падінь знизився на 30%, падінь, які потребують втручання, - на 28%, а значить, зменшився ризик переломів 26. Таким чином, препарат Кальцій-Д 3 Нікомед, що дозволяє заповнити дефіцит кальцію і вітаміну D в організмі, здатний поліпшити прогнози хворих на ЦД і остеопорозом.
Завершуючи виступ, професор А.М. Мкртумян підкреслив, що такі препарати, як високо селективний інгібітор ДПП-4 Віпідія, що дозволяє контролювати ЦД 2 типу та розвиток його ускладнень, і Кальцій-Д 3 Нікомед, що знижує ризик остеопоротичних переломів, сприяють вирішенню проблеми остеопорозу у хворих на ЦД 2 типу.
