В даний час для лікування центрального нецукрового діабету у дітей та підлітків використовується синтетичний аналог природного антидіуретичного гормона аргінін-вазопресину - десмопрессин.
Основною формою випуску десмопрессина є таблетки (Мінірин). Нещодавно на вітчизняному ринку з'явилися під'язикові таблетки Мінірину, які не поступаються за ефективністю і зручності застосування таблетованій формі препарату.
Переклад з таблетованій форми на таблетки під'язикові здійснювався за такою схемою
Центральний нецукровий діабет - поліетіологічне захворювання, що характеризується підвищеним споживанням рідини і підвищеним виділенням сечі (більше 2 л / м2 або 2,5-3 мл / кг / год), що розвивається внаслідок недостатньої секреції антидіуретичного гормону [1, 2, 3, 4]. Виділяють наступні причини центрального нецукрового діабету:
- спадкові (сімейні форми, обумовлені мутацією гена аргінін-вазопресину, DIDMOAD-синдром);
- вроджені аномалії будови гіпоталамо-гіпофізарної області (септик-оптична дисплазія, голопрозенцефалія і ін.);
- об'ємні освіти хиазмально-селлярной області (краніофарінгіоми, герміноми, гангліобластоми, макроаденоми і ін.) і стану після їх хірургічного видалення;
- запальні захворювання (гістіоцитоз Х, аутоімунний гіпофізит і ін.);
- наслідок черепно-мозкових травм;
- идиопатические.
Структура і функції природного антидіуретичного гормона
Антидіуретичний гормон (АДГ) (аргінін-вазопресин (АВП), вазопресин) відіграє основну роль в регуляції водно-електролітного балансу в організмі. Він є циклічним нонапептид (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly), який з'єднаний двома дисульфідними містками між амінокислотами цистеїну в позиціях 1 і 6. Вперше структуру АДГ описав в 50-х рр. XX ст. американський біохімік В. Дю Віньо (Vincent du Vigneaud). У 1955 р за своє відкриття в галузі біохімії він отримав Нобелівську премію. АДГ кодується геном, картірован на 20-й хромосомі (20p13). Ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів. Він кодує препр-АВП, який складається з сигнального пептиду (1-19 кодон), АВП (20-28 кодон), нейрофізін II (НФ II) (30-124 кодон) і С-термінального глікопептидами - копептіна (126-164 кодон ). Гормон продукується в крупноклітинних нейронах супраоптичних і паравентрікулярних ядер гіпоталамуса і транспортується разом з білком-переносником нейрофізін-2 по аксонах в задню частку гіпофіза, звідки секретується в кровоносне русло [1, 4, 5].
АДГ індукує різноманітні дії: надає антидіуретичний ефект в нирках, стимулює печінковий глікогеноліз, скорочує гладком'язові клітини судин і мезангіальної клітини і впливає на агрегацію тромбоцитів. Ці дії АДГ попиту і через рецептори. Виділяють три підтипи рецепторів: V1a, V1b і V2. V1-рецептори експресуються в печінці, гладких м'язах судин, головному мозку, мезангіальних клітинах і тромбоцитах. V2-рецептори виявлені виключно в нирках. V1b-рецептор експресується на аденокортікотрофах, модулюючи вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ), бета-ендорфінів і пролактину з передньої долі гіпофіза [6].
Історичні етапи лікування центрального нецукрового діабету
В даний час основним способом лікування дітей та підлітків з центральним нецукровий діабет є замісна гормональна терапія препаратами аргінін-вазопресину. У 1913 р були отримані повідомлення з Німеччини та Італії про зменшення діурезу у пацієнтів з нецукровий діабет при використанні екстракту із задньої долі гіпофіза. У 1922 р Г. Блюмгарт (Herman L. Blumgart) показав можливість інтраназального застосування екстракту. На основі екстрактів був створений ряд препаратів, але вони мали побічні ефекти: короткий період дії і впливу на інші органи-мішені для АДГ.
У 1972 році був створений синтетичний аналог АДГ [7]. Основою сучасних аналогів природного АДГ є 1-дезаміно-8-D-Аргин-вазопресин (DDAVP). На відміну від синтезованого в організмі, в структурі DDAVP є деякі зміни - дезаминирование цистеїну в 1-й позиції, а також заміна L-аргініну на D-аргінін в 8-м положенні. Перераховані вище модифікації молекули АДГ призводять до відсутності у препарату судинозвужувального ефекту і впливу на гладку мускулатуру внутрішніх органів, вираженого антидіуретичного дії і більш тривалого періоду напіввиведення в порівнянні з природним аналогом.
Для лікування центрального нецукрового діабету синтетичні препарати АДГ з успіхом застосовуються вже більше 30 років. Форми введення десмопресину різні. Спочатку препарат був виготовлений для інтраназального введення, але дана лікарська форма має ряд незручностей і викликає побічні явища з боку слизової оболонки носових шляхів. Наступним етапом у розвитку фармакотерапії нецукрового діабету був випуск таблетованій форми десмопресину (Мінірин, Ferring, Німеччина). Нещодавно з'явилася нова форма - під'язикові таблетки (Мінірин таблетки під'язикові, Ferring, Німеччина).
Пероральні препарати десмопресину (Мінірин таблетована форма / Мінірин таблетки під'язикові) мають ряд переваг: можливість індивідуально підібрати дозу препарату для кожного пацієнта; можливість терапії основного захворювання при наявності ринітів різної етіології; відсутність впливу прийому їжі і необхідності запивати препарат при використанні під'язичних таблеток. Початкові дози для дітей і підлітків препарату Мінірин таблетована форма / Мінірин таблетки під'язикові складають 0,05-0,1 мг / 30-60 мкг в 2-3 прийоми, які підбираються під контролем кількості випитої і виділеної рідини. При появі скарг на набряки і виражений головний біль, а також при зміні електролітів крові необхідно зниження дози десмопресину [3, 4, 8, 9, 10].
Власний клінічний досвід
У дитячому відділенні ФГБУ ЕНЦ використовувалася нова форма десмопресину - Мінірин таблетки під'язикові - у пацієнтів з встановленим діагнозом центрального нецукрового діабету різної етіології, які отримували раніше терапію таблетованій формою Мінірину. Терапію отримували 15 осіб у віці до 18 років, серед них 5 дівчаток і 10 хлопчиків. Причини центрального нецукрового діабету у дітей були різними: гермінативного-клітинна пухлина виявлена у 2 осіб, гістіоцитоз Х - у 1 людини, гіпофізит - у 2 осіб, краніофарингіома - у 10 чоловік. Всім пацієнтам діагноз центрального нецукрового діабету був встановлений раніше на підставі комплексного обстеження. Всі пацієнти раніше отримували терапію таблетованими формами десмопрессина (Мінірин таблетки) в добовій дозі від 0,3 мг / сут (в три прийоми) до 0,6 мг / добу (в три прийоми). Всі пацієнти були компенсовані за нецукровому діабету.
При перекладі добові дози Мінірину таблеток під'язичних склали від 180 мкг / сут до 360 мкг / сут. На тлі проведеної терапії оцінювався біохімічний аналіз крові (показники електролітів, осмолярність крові), а також добовий діурез. Не було виявлено відхилень в електролітах крові. Цифри добовогодіурезу на тлі терапії лікарськими формами Мінірин таблетки під'язикові і Мінірин таблетки не відрізнялися. За час спостереження не було відзначено побічних ефектів. Переносимість препарату була хороша. Багато пацієнтів після використання під'язикові таблеток захотіли залишитися на цій формі препарату. Отримані дані дозволяють зробити наступні висновки:
- Мінірин таблетки під'язикові є ефективним засобом лікування центрального нецукрового діабету;
- За своїми характеристиками і ефективності Мінірин таблетки під'язикові не поступається зарекомендувала себе раніше таблетованій формі Мінірину;
- Мінірин таблетки під'язикові мають ряд незаперечних переваг: відсутність зв'язку прийому препарату з прийомом їжі, відсутність необхідності запивати препарат водою. Це особливо важливо у пацієнтів маленького віку, важких реанімаційних хворих.
Обговорення
В даний час оральний ліофілізат десмопрессина (Мінірин таблетки під'язикові) широко зарекомендував себе як для лікування нічного енурезу у дітей і підлітків, так і для лікування центрального нецукрового діабету. За даними дослідників з Данії, за результатами проведеного дослідження, в якому оцінювалися фармакодинамика і ефективність застосування препарату Мінірин таблетки під'язикові, були зроблені висновки про можливість застосування даного препарату у пацієнтів з центральним нецукровий діабет [11].
Існує багато повідомлень і рандомізованих досліджень про застосування орального ліофілізату десмопрессина (Мінірин таблетки під'язикові) в лікуванні нічного енурезу у дітей (старше 5 років) і підлітків. В одному дослідженні оцінювалося перевагу пацієнтів щодо форми препарату (Мінірин таблетки і Мінірин таблетки під'язикові), ефективність, безпеку, комплаентность і простота у використанні. Згідно з отриманими даними, було виявлено статистично значуща відмінність в перевазі Мінірину таблеток під'язичних, а також більш висока комплаентность пацієнтів, які отримували цей препарат. Ефективність і зручність використання були високі при застосуванні обох форм десмопрессина. Ні про один серйозний побічний ефект не повідомлялось [12].
Не завжди переведення пацієнтів з таблетованій форми Мінірину на під'язикові таблетки Мінірину здійснюється відповідно до наведеної вище схемою. Для деяких пацієнтів потрібна корекція дози десмопресину. Незважаючи на те що Мінірин таблетки під'язикові відносно недавно з'явилися на вітчизняному ринку (дата державної реєстрації - 19.11.2010 згідно з державним реєстром лікарських засобів), вони встигли зарекомендувати себе як якісний і ефективний препарат для лікування центрального нецукрового діабету.
