Фармакокінетика (від грец. Pharmakon - ліки і kinetikos - приводить в рух), вивчає кінетичні закономірності процесів, що відбуваються з лікарським засобом в організмі. Осн. фармакокінетіч. процеси: всмоктування, розподіл, метаболізм і екскреція (виведення).
Основи фармакокінетики створювалися вченими різних спеціальностей в разл. країнах. У 1913 ньому. біохіміки Л. Міхаеліс і M. Ментен запропонували рівняння кінетики ферментативних процесів, широко використовується в сучасній фармакокінетики для опису метаболізму лек. засобів (див. Ферментативних реакцій кінетика). Швед, фізіолога Е. Видмарк, Д. Тандберг (1924) і T. Теорелля (1937) застосовували системи диференціальних рівнянь при аналізі разл. способів введення лек. коштів. Амер. фізіолог В. Гамільтон та інші (1931) використовували метод статистич. моментів для оцінки параметрів фармакокінетики по фіз. даними. Основи метаболізму лек. коштів були закладені англ, биохимиками X. голимо, В. Торпом і К. Уайтом (1951). Практичний. аспекти застосування фармакокінетики для оптимізації фармакотерапії розробляли К. Лапп у Франції (1948-56), А. ван Гемерт і ін. В Данії (1950), Е. Крюгер-Тіммер (I960) і Ф. Дост (1953-68) в Німеччині (Останній - автор терміна "фармакокінетика").
Розвиток фармакокінетики до поч. 50-х рр. 20 в. стримувалося відсутністю високочутливих і селективних методів аналізу микроконцентраций лікарських речовин в біол. середовищах і недостатньою комп'ютеризацією досліджень. З рішенням цих проблем фармакокінетики отримала подальший розвиток. У Росії розвиток фармакокінетики почалося в 60-х рр. і пов'язано з іменами В. А. Филова, В. H. Соловйова і В. П. Яковлєва.
Фармакокінетика сприяє вирішенню проблеми ефективності та безпеки фармакотерапії шляхом дослідження залежності терапевтич., Токсичний. і побічних ефектів лек. коштів від їх концентрацій в місці дії або в аналізованої біол. середовищі (найчастіше в крові) і розрахунку оптим. режимів введення препаратів для створення і підтримки оптим. концентрацій лек. BB.
Для визначення микроконцентраций лек. речовин і продуктів їх метаболізму використовують хроматографію . спектральні, іммунохім., радіоізотопні та ін. методи.
Всмоктування. У всіх випадках, коли лік. засіб вводиться не в судинне русло, воно потрапляє в кров шляхом всмоктування; в разі твердої форми спочатку відбувається розчинення (Вивільнення), а потім молекули лек. речовини проникають в системний кровотік, найчастіше шляхом простої дифузії з місця введення, а іноді за допомогою активного транспорту. T. зв. пролонговані (ретардірованние) лек. форми забезпечують повільне, контрольоване надходження лек. речовини в організм.
При прийомі всередину лек. речовини основного характеру (аміни) всмоктуються зазвичай в тонкому кишечнику (сублінгвальниє лек. форми всмоктуються з ротової порожнини, ректальні - із прямої кишки), лек. речовини нейтрального або кислого характеру починають всмоктуватися вже в шлунку.
Всмоктування характеризується швидкістю і ступенем всмоктування (т. Зв. Біодоступністю). Ступінь всмоктування - кількість лек. речовини (в% або в частках), яке потрапляє в кров при разл. способах введення. На всмоктування сильно впливають лек. форма, а також ін. чинники. При прийомі всередину багато лек. речовини в процесі всмоктування під дією ферментів печінки (або кислоти шлункового соку) Біотранс формуються в метаболіти, в результаті чого лише частина лек. речовин досягає кров'яного русла. Ступінь всмоктування лек. речовини з шлунково-кишкового тракту, як правило, знижується при прийомі ліків після їжі.
Вплив лікарських форм на всмоктування, шляхи і способи введення лек. засобів вивчає спец. розділ фармакокінетика - "біофармація".
Розподіл по органам і тканинам. В організмі лек. речовина розподіляється між кров'ю, міжклітинної рідиною і клітинами тканин. Розподіл залежить від відносного спорідненості молекул лікарських речовини до біомакромолекул крові і тканин. Необхідна умова реалізації фармакологіч. дії лек. речовини - його проникнення в тканини-мішені; навпаки, потрапляння лек. речовини в індиферентні тканини знижує діючу концентрацію і може привести до небажаних побічних ефектів (напр., до канцерогенезу).
Для кількостей, оцінки розподілу дозу лек. речовини ділять на його початкову концентрацію в крові (плазмі, сироватці), екстраполювати до моменту введення, або використовують метод статистич. моментів. Отримують умовну величину обсягу розподілу (обсяг рідини, в якому потрібно розчинити дозу, щоб отримати концентрацію, рівну уявній початковій концентрації). Для деяких водорозчинних лек. речовин величина обсягу розподілу може приймати реальні значення, відповідні обсягом крові, позаклітинній рідині або всієї водної фази організму. Для жиророзчинних лек. коштів ці оцінки можуть перевищувати на 1-2 порядки реальний обсяг організму завдяки избират. кумуляції лек. речовини жировими і ін. тканинами.
Метаболізм. Лек. речовини виділяються з організму або в незміненому вигляді, або у вигляді продуктів їх биохим. перетворень (метаболітів). При метаболізмі наиб. поширені процеси окислення . відновлення . гідролізу, а також з'єднання (кон'югація) із залишками глюкуронової, сірчаної, оцтової кислот. Метаболіти, як правило, більш полярні і краще розчинні у воді в порівнянні з вихідним лек. речовиною, тому швидше виводяться з сечею. Метаболізм може протікати спонтанно, але частіше за все каталізується ферментами (напр., Цитохромами), локалізованими в мембранах клітин і клітинних органел печінки, нирок, легенів, шкіри, мозку та ін .; деякі ферменти локалізовані в цитоплазмі. Біол. значення метаболич. перетворень - підготовка ліпорастворімих лек. коштів до виведення з організму.
Екскреція. Лікарські речовини виводяться з організму з сечею, калом, потом, слиною, молоком, з повітрям, що видихається. Виведення залежить від швидкості доставки лек. речовини в виділить. орган з кров'ю і від активності власне виділить. систем. Водорозчинні лек. речовини виводяться, як правило, через нирки. Цей процес визначається алгебраїч. сумою трьох осн. процесів: гломерулярной (клубочкової) фільтрації, канальцевої секреції і реабсорбції. Швидкість фільтрації прямо пропорційна концентрації своб. лек. речовини в плазмі крові; канальцевая секреція реалізується насичує транспортними системами в нефроне і характерна для деяких орг. аніонів, катіонів і амфотерних соед .; реабсорбції можуть піддаватися нейтральні форми лек. речовин. Полярні лек. речовини з мовляв. м. більше 300 виводяться переважно. з жовчю і далі з калом: швидкість виведення прямо пропорційна потоку жовчі і стосовно концентрацій лек. речовини в крові і жовчі. Решта шляху виділення менш інтенсивні, але м. Б. досліджені при вивченні фармакокінетика Зокрема, нерідко аналізують зміст лек. речовини в слині, оскільки концентрація в слині для мн. препаратів пропорційна їх концентрації в крові, досліджують також концентрацію лек. речовин в грудному молоці, що важливо для оцінки безпеки грудного вигодовування.
Математичні моделі. Для обробки та інтерпретації фармакокинетического експерименту використовують разл. варіанти мат. моделювання. У т. Зв. компартментальной (частевой, камерної) моделі організм представлений як сукупність взаємопов'язаних абстрактних частин (камер), між якими і всередині яких відбуваються процеси розподілу, метаболізму і виведення лек. речовини. За умови, що швидкості цих процесів пропорційні концентрації (або кол-ву) лек. речовини в тій частині, де цей процес відбувається, зміна концентрації визначається рівнянням:
де n - число камер моделі, Aij - предекспоненціальний множники, aj - константа швидкості, t - час.
Принципові недоліки такої моделі - невизначеність поняття "частина", неможливість суворої ідентифікації числа частин і параметрів, похибки в статистич. оцінках останніх.
Для вирішення завдань прикладної фармакокінетика широко використовують методи системного підходу і теорії ймовірності. У першому випадку систему організм - лек. речовина розглядають як ціле ( "чорний ящик"). Для оцінки параметрів застосовують принцип матеріального балансу, т. Е. Рівності між кол-вами надійшов і виведеного лек. речовини (після одноразової дози) або досягнення рівності швидкостей надходження і виведення лек. засоби (при довгих. введенні):
F • D = CL • AUC; F • R = CL • C ss
де D - доза, F- ступінь всмоктування, AUC - площа під кинетич. кривої зміни концентрації в крові (плазмі, сироватці) після одноразового введення, R - швидкість надходження лек. речовини в організм, C ss - середня стаціонарна концентрація при довгих, введенні, CL - кліренс, кількість крові (в мл), яке очищається від лек. речовини в одиницю часу. При внутрішньосудинному введенні F = 1. При позасудинному введенні ступінь всмоктування (F) оцінюється шляхом порівняння площ під кинетич. кривими, відповідними різними шляхами введення лек. речовини.
Імовірнісний підхід розглядає кинетич. криві як криві щільності розподілу молекул лек. речовини за часом їх перебування в аналізованої середовищі. За допомогою статистич. моментів розраховують т. зв. немодельний параметри (середнє час утримування лек. речовини в організмі, кліренс лек. речовини і обсяг його розподілу).
Для вирішення завдань фундам. фармакокінетика використовують модель физиол. (Перфузійного) типу (вперше запропонували К. Бічофф і P. Браун в 1966), де в якості частин розглядаються реальні органи і тканини, пов'язані артеріальним і венозним кровопостачанням. Параметри моделі - обсяги органів, швидкості кровотоку через них, коефіцієнти розподілу лек. речовини між кров'ю і тканинами, метаболич. і виділить. активність органів оцінюються експериментально. Реалізація моделі здійснюється шляхом вирішення системи диференціальних рівнянь з відомими параметрами. Фізіолого. модель використовується при вирішенні такої складної і важливої задачі, як міжвидовий перенесення даних фармакокінетика
Вплив разл. факторів на фармакокінетику На фармакокінетіч. процеси впливають: властивості лек. форми та її здатність вивільняти активний початок, фіз. і хім. властивості діючої речовини (величина молекули, розчинність, липофильность, наявність полярних груп і активних центрів і ін.), обсяг органів і тканин, швидкість потоку крові через них, проникність капілярів і клітинних мембран, рН поза- і внутрішньоклітинних середовищ, кількість і активність метаболич. ферментів і компонентів активних транспортних систем, характеристики розподілу між кров'ю і тканинами, функцією, активність виділить, органів, а також вік, патологич., генетич. фактори, клімат, характер харчування, біол. ритми і т.д. До груп ризику в фармакокінетики відносять хворих похилого та дитячого віку, вагітних та хворих із захворюваннями виділить, органів.
Фармакокінетика поряд з фармакодинамікою (вивчає дію лек. Речовини на організм) дозволяє виробити основи раціональної тактики лек. лікування.
Літ .: Соловйов В.H., Фірсов А.А., Філов В. А., Фармакокіне-тика, М., 1980; Лакіна К. M., Крилов Ю. фармакокінетика, Биотрансформация лікарських речовин, M., 1981; Холодов Л.E., Яковлєв В.П., Клінічна фармакокінетика. M., 1985; Wagner JG, Fundamentals of clinical pharma-cokinetics, Hamilton, 1975. © Л. E. Холодов, В. А. Гірке.
