Уртикарний васкуліт: сучасний підхід до діагностики та лікування

1. Клінічні прояви
2. діагностика
3. лікування
4. симптоматична терапія
5. Уртикарний васкуліт легкої або середньої тяжкості
6. Важкий перебіг уртикарний васкуліт
7. висновок

Уртикарний васкуліт / ангиит (УВ) - захворювання шкіри, що характеризується появою пухирів з гістологічними особливостями лейкоцитокластичний васкуліту, що зберігаються понад 24 год і часто дозволяються зі збереженням залишкових явищ [1]. Точна поширеність захворювання в Росії і в світі невідома [2]. Серед хворих на хронічну кропив'янку частота народження УВ становить 5-20% [3-6]. Патогенез захворювання опосередкований формуванням і відкладенням імунних комплексів в стінках судин, активацією системи комплементу і дегрануляції тучних клітин через дії анафілотоксинів С3а і С5а. Зустрічається нормокомплементарная і гіпокомплементарная форми УВ, а також рідкісний синдром гіпокомплементарного УВ, який розцінюється як варіант системного червоного вовчака [2, 7]. У пацієнтів з гіпокомплементемією захворювання зазвичай протікає важче [8]. Всі форми УВ, особливо гіпокомплементарние, можуть супроводжуватися системними симптомами (наприклад, ангіоотек, болем у животі, суглобах і грудей, увеитом, феноменом Рейно, симптомами, що виникають в результаті ураження легенів і нирок, і ін.) [7, 9].

Клінічні прояви

До класичних проявів УВ відносяться пухирі (рис. 1), які супроводжуються палінням, болем, напругою і, рідше, сверблячкою і зберігаються понад 24 год (як правило, 3-5 днів, що можна підтвердити, обвівши висипання ручкою або маркером і подальшим спостереженням ). Ангіоотек (відповідає залученню глибоких судин шкіри) виникає приблизно у 42% пацієнтів [10], частіше - у хворих синдромом гіпокомплементарного УВ [11]. Гігантські уртикарии (> 10 см) з'являються рідше, ніж при кропивниці.

Висипання локалізуються на будь-яких областях тіла, але частіше на схильних до здавлення ділянках шкіри. Дозволяючись, вони залишають після себе залишкову гиперпигментацию, яка краще визначається за допомогою диаскопии або дерматоскопія.

До системних симптомів відносяться лихоманка, нездужання і біль у м'язах. Можливе залучення певних органів: лімфовузлів, печінки, селезінки, нирок, шлунково-кишкового і дихального трактів, очей, центральної нервової системи, периферичних нервів і серця (табл.).

Поразка суглобів при УВ зустрічається частіше, ніж поразка інших органів; з'являється у половини пацієнтів з УВ [10] переважно у вигляді мігруючої і скороминущої периферичної артралгії в області будь-яких суглобів, у 50% пацієнтів з синдромом гіпокомлементарного УВ [15] - у вигляді вираженого артриту, який не характерний для нормокомплементарного УВ. Залучення нирок зазвичай проявляється у вигляді протеїнурії і мікроскопічної гематурії, визначається як гломерулонефрит і інтерстиціальнийнефрит, виникає у 20-30% пацієнтів з гіпокомплементемією [10]. Хронічна обструктивна хвороба легень та бронхіальна астма виникають у 17-20% пацієнтів з синдромом гіпокомплементарного УВ і у 5% - з нормокомплементарним УВ [10]. До можливих шлунково-кишкових симптомів відносяться нудота, абдомінальний біль, блювота і діарея, які спостерігаються у 17-30% пацієнтів з УВ [15]. Офтальмологічні ускладнення бувають у 10% пацієнтів з УВ і у 30% пацієнтів з синдромом гіпокомплементарного УВ. Як правило, це кон'юнктивіт, епісклерит, ірит або увеїт [16].

діагностика

Обстеження пацієнтів з УВ складається з збору анамнезу, фізикального огляду, лабораторних досліджень і додаткових консультацій фахівців при необхідності (ревматолога, нефролога, пульмонолога, кардіолога, офтальмолога і невролога). Важливо виявити системні симптоми. Для цього, наприклад, при підозрі на ураження дихального тракту, проводять рентгенографію грудної клітини, функціональні легеневі тести і / або бронхоальвеолярний лаваж.

Лабораторні дослідження можуть включати вимір рівня антинуклеарних антитіл, компонентів комплементу і криоглобулинов в крові, а також загальний аналіз крові і визначення функції нирок. ШОЕ часто підвищена, але не служить специфічним показником і не пов'язана з тяжкістю УВ або наявністю системного залучення. Гіпокомплементемія, як вже було сказано раніше, - важливий маркер системного захворювання і високу ймовірність ускладнень.

Для оптимального підтвердження УВ на основі вимірювання в сироватці рівня компонентів комплементу потрібно визначення рівня C1q, C3, C4 і CH50 2 або 3 рази протягом декількох місяців спостереження [17]. Виявлення анти-C1q може допомогти в діагностичному пошуку і підтвердження діагнозу гіпокомплементарного УВ.

Кріоглобулінемія - це найбільш відомий і вивчений синдром у деяких пацієнтів з гепатитом С і УВ [18]. Кріоглобуліни відносяться до імуноглобулінів, Преципітуючих при температурі нижче 37 ° C, і обумовлюють розвиток системного васкуліту, що характеризується відкладенням імунних комплексів в кровоносних судинах малого і середнього розміру [18]. Ці білки виявляються у 50% HCV-інфікованих, хоча симптоми, пов'язані з кріоглобулінеміей, визначаються менш ніж у 15% пацієнтів [19] і включають УВ, а також периферичну нейропатію [20]. Лікування спрямоване на лежачу в основі захворювання HCV-інфекцію.

У більшості випадків УВ причина захворювання не визначається. Нормокомплементарний УВ у багатьох пацієнтів виступає як ідіопатичне захворювання, у решти - пов'язаний з моноклональній гаммапатіей, неоплазією і чутливістю до ультрафіолетового опромінення або холоду [17].

При зборі анамнезу необхідно уточнити тривалість збереження окремих елементів, присутність хворобливості або печіння в області висипу (свербіж при УВ зустрічається рідше, ніж при хронічній кропив'янці), наявність залишкових явищ (наприклад, гіперпігментації) і супутніх симптомів. Для диференціальної діагностики та підтвердження діагнозу може знадобитися біопсія шкіри [1] і направлення хворого на консультації суміжних фахівців.

Біопсія шкіри - «золотий стандарт» діагностики УВ. В біоптатах шкіри, забарвлених гематоксиліном і еозином, зазвичай відзначаються характерні гістопатологічні особливості УВ, до складу яких входить більшість ознак лейкоцитокластичний васкуліту:

• пошкодження і набухання ендотеліальних клітин, руйнування або оклюзія судинної стінки;
• вихід еритроцитів із судинного русла в навколишні тканини (екстравазація), лейкоклазія або каріорексис (дезінтеграція ядер зернистих лейкоцитів, що призводить до утворення ядерної «пилу»), відкладення фібрину в і навколо судин, фібриноїдний некроз венул;
• периваскулярная інфільтрація, що складається в основному з нейтрофілів, хоча в «старих» висипаннях можуть домінувати лейкоцити і еозинофіли. Іноді спостерігається збільшення кількості ТК.

лікування

Лікування УВ підбирається в залежності від наявності / відсутності системних симптомів, поширеності та тяжкості перебігу шкірного процесу і попереднього відповіді на терапію. Метою терапії є досягнення тривалого контролю із застосуванням мінімально токсичних доз препаратів. Єдиний стандартизований підхід до лікування захворювання поки відсутня. Ми спробували систематизувати дані по терапії, наведені далі, в єдиний алгоритм для практичного застосування (рис. 2).

симптоматична терапія

У хворих УВ з ізольованим шкірним поразкою можуть бути ефективні антигістамінні препарати 1-го і 2-го поколінь (особливо при вираженому свербінні) [13, 15] і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Основне призначення останніх - купірування болю в суглобах (ефективні не більше ніж в 50% випадків). У окремих хворих НПЗП призводять до загострення УВ [10]. Можливе застосування ібупрофену до 800 мг 3 або 4 рази на день, напроксен 500 мг 2 рази на день або індометацину 25 мг 3 рази на день зі збільшенням дози по потребі до максимальної - 50 мг 4 рази на день. Прийом НПЗЗ може викликати появу ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту і головні болі.

Уртикарний васкуліт легкої або середньої тяжкості

Для початкової терапії хворих УВ легкого або середнього ступеня тяжкості при відсутності системних симптомів і жизнеугрожающих маніфестацій захворювання (наприклад, ураження нирок і легень), а також при неефективності лікування антигістамінними препаратами і НПЗЗ застосовуються глюкокортикостероїди (ГКС) в монотерапії або в комбінації з дапсоном або колхицином . Доза ГКС різниться в залежності від тяжкості УВ. Рекомендується починати лікування з 0,5-1 мг / кг в день (з можливим збільшенням дози до 1,5 мг / кг на добу) з оцінкою відповіді на лікування через 1 тиждень. Ефект від терапії в більшості випадків відзначається вже на 1-2 день терапії. При досягненні контролю захворювання дозу ГКС слід поступово знижувати протягом декількох тижнів до мінімально ефективної для підтримання контролю УВ.

При тривалій терапії ГКС (більше 2-3 місяців) існує ризик побічної дії, що обумовлює необхідність додавання стероїд-зберігаючих агентів для зниження дози кортикостероїдів [10], таких як дапсон. Останній успішно застосовувався в якості монотерапії або в комбінації з ГКС в дозі 50-100 мг в день для лікування шкірного процесу при УВ і синдромі гіпокомплементарного УВ [11, 21, 22]. Побічними ефектами дапсона є головний біль, негемолітична анемія і агранулоцитоз, що вимагає оцінки загального аналізу крові в процесі лікування. У хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази застосування ліків може викликати важкий гемоліз. У таких пацієнтів слід вимірювати рівень ферменту перед початком терапії дапсоном [23].

В якості альтернативи дапсону і при протипоказання до його призначення застосовується колхіцин в початковій дозі 0,5-0,6 мг в день перорально. При відсутності ефекту протягом декількох тижнів доза колхіцину може бути збільшена до 1,5-1,8 мг в день. Після початку лікування потрібно оцінити результати загального аналізу крові через можливого розвитку цитопенії, пов'язаних із застосуванням препарату [23].

Важкий перебіг уртикарний васкуліт

У хворих важким УВ і рефрактерними, системними і / або жізнеугрожающімі симптомами ГКС застосовуються в комбінації з іншими препаратами (в порядку переваги): мікофенолату мофетилу, метотрексат, азатіоприн та циклоспорин. Циклофосфамід призначається рідко через потенційну токсичність і недостатній ефективності. Протягом останніх років з'являється все більше доказів на користь застосування біологічних агентів: ритуксимабу, анакінри і канакінумаба [2, 24-26].

Мікофенолату мофетилу виявився ефективним у лікуванні синдрому гіпокомлементарного УВ в якості підтримуючої терапії після досягнення контролю хвороби за допомогою ГКС і циклофосфаміду [24]. Рекомендовані дози: 0,5-1 г два рази на день.

Метотрексат був корисний як стероїд-зберігаючою агента в одному випадку [25] і викликав загострення УВ - в іншому [27].

Азатіоприн ефективно застосовували в стартовій дозі 1 мг / кг в день в комбінації з преднізолоном при УВ з ураженням нирок і шкіри [28, 29]. При відсутності ефекту протягом декількох тижнів доза може бути збільшена до максимальної рекомендованої (2,5 мг / кг в день).

Циклоспорин А був ефективний при синдромі гіпокомплементарного УВ, особливо при ниркових і легеневих ускладненнях синдрому [30], а також в якості стероїд-зберігаючою агента [31]. Початкова доза препарату становить 2-2,5 мг / кг в день. При відсутності ефекту протягом декількох тижнів доза може бути збільшена до 5 мг / кг в день. Препарат нефротоксічен і може викликати підвищення артеріального тиску.

Ритуксимаб застосовували у декількох хворих важким УВ з різною ефективністю [26, 32]. Анакінри була ефективна у пацієнтів з УВ, що погано піддається інший терапії [33]. Канакінумаб призначали 10 хворим УВ, у всіх було відзначено виражене поліпшення перебігу захворювання, зниження рівня запальних маркерів і відсутність важких побічних ефектів [34].

Інтерферон А виявився ефективний як в монотерапії, так і в комбінації з рибавірином при поєднанні УВ з гепатитом С або А [14, 35]. Ефективність інших препаратів, таких як циклофосфамід, внутрішньовенний імуноглобулін і резерпін, вивчена мало і показана лише в окремих клінічних випадках [36-38].

висновок

УВ має хронічний і непередбачуване протягом із середньою тривалістю 3-4 роки, а в окремих випадках - до 25 років [39]. В одному дослідженні у 40% пацієнтів настала повна ремісія захворювання протягом 1 року [15]. Смертність низька, якщо відсутні ниркові або легеневі ускладнення. При спостереженні групи пацієнтів протягом 12 років у більшості з них не було відзначено розвитку пов'язаних з УВ захворювань (онкологічних, сполучної тканини та ін.). В окремих випадках повідомили про еволюцію УВ в системний червоний вовчак [12, 40] і синдром Шегрена [41]. При виявленні захворювання, що стало можливою причиною УВ, перебіг і прогноз васкуліту залежать від лікування основної патології. До летального результату у пацієнтів з УВ може призводити набряк гортані, хронічна обструктивна хвороба легень, дихальна недостатність, сепсис, ниркова недостатність та інфаркт міокарда [15].

Існує потреба в добре спланованих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях для кращого розуміння етіології і патогенезу захворювання, уточнення течії і прогнозу при різних формах УВ, а також у вивченні ефективності і безпеки вже існуючих засобів і пошуку нової високоефективної терапії.

література

1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Bindslev-Jensen C., Brzoza Z., Canonica GW, Церква MK, Ensina LF, Gimenez-Arnau A., Godse K., Goncalo M., Grattan C., Hebert J., Hide M., Kaplan A., Kapp A., Abdul Latiff AH, Mathelier-Fusade P., Metz M., Nast A., Saini SS, Sanchez-Borges M., Schmid-Grendelmeier P., Simons FE , Staubach P., Sussman G., Toubi E., Vena GA, Wedi B., Zhu XJ, Maurer M. Керівництво EAACI / GA (2) LEN / EDF / WAO для визначення, класифікації, діагностики та управління кропив'янка: перегляд 2013 року та оновлення // Алергія. 2014. Т. 69. № 7. С. 868-887.
2. Колхір П. В., Олисова О. Ю., Кочергін Н. Г. Синдром гіпокомплементарного уртикарію вакцини в дебюті системного червоного вовчака // Вісник дерматології і венерології. 2013. № 2. С. 53-61.
3. Zuberbier T., Henz BM, Fiebiger E., Maurer D., Stingl G. Антиантитіла анти-FcepsilonRalpha сироватки в різних підтипах кропив'янки // Алергія. 2000. Т. 55. № 10. С. 951-954.
4. Natbony SF, Phillips ME, Elias JM, Godfrey HP, Kaplan AP Гістологічні дослідження хронічної ідіопатичної кропив'янки // J Allergy Clin Immunol. 1983. Т. 71. № 2. С. 177-183.
5. Монро Е.В. Хутарний васкуліт: оновлений огляд // J Am Acad Dermatol. 1981. Т. 5. № 1. С. 88-95.
6. Warin RP Вуркотичний васкуліт // Br Med J (Clin Res Ed). 1983. Т. 286. № 6382. С. 1919-1920.
7. Сайгал К., Валенсія І.С., Коен Дж., Кердель Ф.А. 2003. Т. 49. № 5 Доп. С. S283-285.
8. Девіс М.Д., Дауд М.С., Кірбі Б., Гібсон Л.Е., Роджерс Р.С., 3-е. Клінікопатологічна кореляція гіпокомплементарного і нормокомплементичного уртикарного васкуліту // J Am Acad Dermatol. 1998. Т. 38. № 6. Pt 1. С. 899-905.
9. Jachiet M., Flageul B., Deroux A., Le Quellec A., Maurier F., Cordoliani F., Godmer P., Abasq C., Astudillo L., Belenotti P., Bessis D., Bigot A., Doutre MS, Ebbo M., Guichard I., Hachulla E., Heron Е., Jeudy G., Jourde-Chiche N., Jullien D., Lavigne C., Machet L., Macher MA, Martel C., Melboucy-Belkhir S., Morice C., Petit A., Simorre B., Zenone Т., Bouillet L., Bagot M., Fremeaux-Bacchi V., Guillevin L., Mouthon L., Dupin N., Aractingi S., Terrier B. Клінічний спектр та терапевтичне управління гіпокомплементіческім сечовивідним васкулітом: дані французького загальнонаціонального дослідження п'ятдесяти семи пацієнтів // Артрит ревматол. 2015. Т. 67. № 2. С. 527-534.
10. Mehregan DR, Hall MJ, Gibson LE Уртикаріальний васкуліт: гістопатологічний та клінічний огляд 72 випадків // J Am Acad Dermatol. 1992. Т. 26. № 3. Pt 2. С. 441-448.
11. Wisnieski JJ, Baer AN, Christensen J., Cupps TR, Flagg DN, Jones JV, Katzenstein PL, McFadden ER, McMillen JJ, Pick MA et al. Синдром гіпокомплемінемічного уртикарного васкуліту. Клінічні та серологічні дані у 18 хворих // Медицина (Балтімор). 1995. Т. 74. № 1. С. 24-41.
12. Bisaccia Е., Адамо В., Розан С. В. Уртикарний васкуліт, що прогресує до системного червоного вовчака // Арк Дерматол. 1988. Т. 124. № 7. С. 1088-1090.
13. Callen JP, Kalbfleisch S. Уртикаріальний васкуліт: повідомлення про дев'ять випадків та огляд літератури // Br J Dermatol. 1982. Т. 107. № 1. С. 87-93.
14. Hamid S., Cruz PD, Jr., Lee WM Сечовивідний васкуліт, викликаний інфекцією вірусом гепатиту С : відповідь на терапію інтерфероном альфа // J Am Acad Dermatol. 1998. Т. 39. № 2. Pt 1. С. 278-280.
15. Санчез Н.П., Вінкельман Р.К., Шрьотер А.Л., Дикен CH. Клінічні та гістопатологічні спектри сечовивідного васкуліту: дослідження сорока випадків // J Am Acad Dermatol. 1982. Т. 7. № 5. С. 599-605.
16. Девіс М.Д., Брюер Дж. Д. Уртикаріальний васкуліт і синдром гіпокомплементарного уртикаріального васкуліту // Immunol Allergy Clin North Am. 2004. Т. 24. № 2. С. 183-213.
17. Wisnieski JJ Уртикаріальний васкуліт // Curr Opin Rheumatol. 2000. Т. 12. № 1. С. 24-31.
18. Мізіані Р., Беллавіта П., Фенілі Д., Бореллі Г., Марчесі Д., Массаза М., Вендрамін Г., Комотті Б., Танзі Е., Скуделер Г. та ін. Інфекція вірусу гепатиту С у хворих на есенціально змішаний кріоглобулінемію // Ann Intern Med. 1992. Т. 117. № 7. С. 573-577.
19. Pawlotsky JM, Roudot-Thoraval F., Simmonds P., Mellor J., Ben Yahia MB, Andre C., Voisin MC, Intrator L., Zafrani ES, Duval J., Dhumeaux D. Екстрагепатичні імунологічні прояви при хронічному гепатиті С і серотипи вірусу гепатиту С // Ann Intern Med. 1995. Т. 122. № 3. С. 169-173.
20. Ferri C., La Civita L., Cirafisi C., Siciliano G., Longombardo G., Bombardieri S., Rossi B. Периферична нейропатія при змішаній кріоглобулінемії: клінічні та електрофізіологічні дослідження // J Rheumatol. 1992. Т. 19. № 6. С. 889-895.
21. Ейзер А.Р., Сінгх П., Шененгс Г.М. Стійка дапсон-індукована ремісія гіпокомплементарного уртикарного васкуліту - випадок // Ангіологія. 1997. Т. 48. № 11. С. 1019-1022.
22. Muramatsu C., Tanabe E. Вуркотичний васкуліт: відповідь на дапсон і колхіцин // J Am Acad Dermatol. 1985. Т. 13. № 6. С. 1055.
23. Venzor J., Lee WL, Huston DP Сечогінні васкуліти // Clin Rev Allergy Immunol. 2002. Т. 23. № 2. С. 201-216.
24. Worm M., Sterry W., Kolde G. Мікофенолат мофетил ефективний для підтримуючої терапії гіпокомплеменного уртикарного васкуліту // Br J Dermatol. 2000. Т. 143. № 6. С. 1324.
25. Стек П. С. Метотрексат при сечовивідних васкулітах // Алергія. 1994. Т. 72. № 1. С. 36-38.
26. Mukhtyar C., Misbah S., Wilkinson J., Wordsworth P. Рефрактерний уртикарний васкуліт, що реагує на анти-В-клітинну терапію // Br J Dermatol. 2009. Т. 160. № 2. С. 470-472.
27. Borcea A., Greaves MW Індуковане метотрексатом загострення уртикарного васкуліту: незвичайна побічна реакція // Br J Dermatol. 2000. Т. 143. № 1. С. 203-204.
28. Moorthy AV, Pringle D. Кропив'янка, васкуліт, гіпокомплемінемія та імунокомплексний гломерулонефрит // Arch Pathol Lab Med. 1982. Т. 106. № 2. С. 68-70.
29. Рамірес Г., Саба С. Р., Еспіноза Л. Гіпокомплемінемічний васкуліт та залучення нирок // Нефрон. 1987. Т. 45. № 2. С. 147-150.
30. Soma J., Sato H., Ito S., Saito T. Синдром нефротичного синдрому, пов'язаного з синдромом гіпокомплеменного уртикарного васкуліту: успішне лікування циклоспорином A // Nephrol Dial Transplant. 1999. Т. 14. № 7. С. 1753–1757.
31. Renard M., Wouters C., Proesmans W. Швидко прогресуючий гломерулонефрит у хлопчика з гіпокомплеменним уртикарним васкулітом // Eur J Pediatr. 1998. Т. 157. № 3. С. 243–245.
32. Mallipeddi R., Grattan CE Відсутність реакції важкої стероїд-залежної хронічної кропив'янки на ритуксимаб // Clin Exp Dermatol. 2007. Т. 32. № 3. С. 333–334.
33. Botsios C., Sfriso P., Punzi L., Todesco S. Некомплеменние сечовивідні васкуліти: успішне лікування антагоністом рецептора IL-1, анакінра // Scand J Rheumatol. 2007. Т. 36. № 3. С. 236–237.
34. Krause K., Mahamed A., Weller K., Metz M., Zuberbier T., Maurer M. Ефективність і безпека канакінумабу при сечовивідних васкулітах: відкрите дослідження // J Allergy Clin Immunol. 2013. Т. 132. № 3. С. 751–754, e755.
35. Маттесон Е. Л. Інтерферон альфа 2 терапія при сечовивідних васкулітах з ангіоневротичним набряком, очевидно, після інфікування гепатитом А // J Rheumatol. 1996. Т. 23. № 2. С. 382–384.
36. Worm M., Muche M., Schulze P., Sterry W., Kolde G. Гіпокомплеменний сечовий васкуліт: успішне лікування пульсотерапією циклофосфамід-дексаметазоном // Br J Dermatol. 1998. Т. 139. № 4. С. 704–707.
37. Berkman SA, Lee ML, Gale RP Клінічне застосування внутрішньовенних імуноглобулінів // Ann Med Med. 1990. Т. 112. № 4. С. 278–292.
38. Demitsu T., Yoneda K., Iida E., Takada M., Azuma R., Umemoto N., Hiratsuka Y., Yamada T., Kakurai M. Уртикаріальний васкуліт з геморагічними везикулами, які успішно лікуються резерпіном // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. Т. 22. № 8. С. 1006–1008.
39. Сотер Н.А. Хронічна кропив'янка як прояв некротичного венуліту // N Engl J Med. 1977. Т. 296. № 25. С. 1440–1442.
40. Сойлу А., Кавукку С., Узунер Н., Ольгач Н., Караман О., Озер Е. Системний червоний вовчак, що представляє нормокомплемемічний уртикарний васкуліт у 4-річної дівчини // Pediatr Int. 2001. Т. 43. № 4. С. 420–422.
41. Aboobaker J., Greaves MW Уртикариальний васкуліт // Clin Exp Dermatol. 1986. Т. 11. № 5. С. 436–444.

П. В. Колхир1, кандидат медичних наук
О. Ю. Олисова, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. І. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf