1 Підгірна А.В. 1 Махмутходжаев А.Ш. 1 Михеєнко Г.А. 1 Кох Л.І. 1 Юр'єв С.Ю. 1
1 ФГБОУ ВО «Сибірський державний медичний університет МОЗ Росії»
До числа основних причин рецидивного перебігу БВ відноситься недостатня функція неспецифічного імунітету піхви, зокрема, порушення продукції антимікробних пептидів. Мета цього дослідження полягала у вивченні клінічної ефективності профілактичної терапії бактеріального вагінозу в міжрецидивний період у вагітних жінок з використанням рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b. У дослідження увійшли 77 вагітних жінок з рецидивуючим бактеріальним вагінозом в терміні гестації 14,8 ± 2,3 тиж., Які були випадковим чином розділені на дві групи порівняння. Основну групу склали 38 пацієнток, яким з профілактичною метою призначали рекомбінантний людський інтерферону альфа-2b в дозі 250 000 ME в вигляді інтравагінальних супозиторіїв 2 рази в день двома курсами тривалістю по 10 днів. До контрольної групи увійшли 39 пацієнток, які не отримували профілактичну терапію. В роботі вивчали частоту рецидивів БВ, характер перебігу вагітності, проводили лабораторні дослідження для оцінки рівня β-дефензіни-2, ІЛ-6, ІЛ-10, ИНФ-γ в змивах з піхви. В результаті дослідження було виявлено, що при використанні профілактичної терапії рекомбінантним інтерфероном альфа-2b у пацієнток основної групи при порівнянні з групою контролю статистично значимо знижувалася частота рецидивів БВ, рідше зустрічалися такі ускладнення вагітності, як передчасні пологи і їх загроза, допологове вилиття навколоплідних вод при доношеною вагітності, післяпологовий ендометрит. Зниження частоти ускладнень вагітності та післяпологового періоду було асоційоване зі збільшенням концентрації досліджуваних цитокінів та β-дефензіни-2 в піхву. Таким чином, терапія рекомбінантним людським інтерфероном альфа-2b вагітних жінок з рецидивуючим бактеріальним вагінозом впливає на неспецифічний імунітет піхви, що сприяє зниженню частоти повторних епізодів захворювання і акушерських ускладнень.
неспецифічний імунітет
цитокіни
антимікробні пептиди
вагітність
бактеріальний вагіноз
1. Бактеріальна плівка при бактеріальному вагінозі / Е.С. Березовська, І.О. Макаров, М.А. Гомберг, Є.І. Боровкова, Е.А. Чулкова, Л.А. Аракелян // Акушерство, гінекологія, репродуктологія. - 2013. - № 2. - С. 34-36.
2. Решетько О.В. Бактеріальний вагіноз при вагітності: сучасний стан проблеми та значення фармакотерапії / О.В. Решетько, К.А. Луцевич // Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія: Науковий журнал. - 2007. - Т. 9, No. 4. - С. 337-351.
3. Сучасна концепція про антимікробних пептидах як молекулярних факторах імунітету / В.Н. Кокряков, Г.М. Альошина, О.В. Шамова, Д.С. Орлов, Ю.В. Андрєєва // Медичний академічний журнал. - 2010. - Т. 10, № 4. - С. 149-160.
4. Шамова О.В. Молекулярно-клітинні основи реалізації біологічної активності антимікробних пептидів лейкоцитів [Текст]: дис. ... д-ра біол. наук: 14.03.03; 03.01.04 / Шамова Ольга Валеріївна; ФГБНУ "ІЕМ". - Санкт-Петербург, 2013. - 46 с.
5. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery / TR Das, S. Jahan, SR Begum, MF Akhtar // Mymensingh Med. - 2011. - Vol. 20. - P. 115-120.
6. Bals Epithelial antimicrobial peptides in host defense against infection // Respir Res. 2000, 1: 141-150.
7. Correlation of bacterial vaginosis with preterm labour: a case control study / W. Nigeen, AS Bhat, K. Gulzar, S. Taing // Int J ReprodContraceptObstet Gynecol. - 2015. - Vol. 4. - P. 1868-74.
8. Doerflinger SY Bacteria in the vaginal microbiome alter the innate immune response and barrier properties of the human vaginal epithelia in a species-specific manner / SY Doerflinger, AL Throop, MM Herbst-Kralovetz // J Infect Dis. - 2014. -Vol. 209 (12). - P. 1989-99.
9. IL-10 inhibits while calcitriol reestablishes placental antimicrobial peptides gene expression / A. Olmos-Ortiz, N. Noyola-Martínez, D. Barrera, V. Zaga-Clavellina, E. Avila, A. Halhali, B. Biruete, F . Larrea, L. Díaz // J Steroid BiochemMol Biol. - 2015. - Vol. 148. - P. 187-93.
10. Persistent microbial dysbiosis in preterm premature rupture of membranes from onset until delivery / EA Baldwin, M. Walther-Antonio, AM MacLean, DM Gohl, KB Beckman, J. Chen et al. // Peer J. - 2015. - Vol. 3. - P. e1398.
11. Role of lactobacillus species in the intermediate vaginal flora in early pregnancy: a retrospective cohort study / A. Farr, H. Kiss, M. Hagmann, S. Machal, I. Holzer, V. Kueronya et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (12). - P. e0144181.
12. Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity / J. Oppenheim, A. Biragyn, L. Kwak, D. Yang // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - Vol. 62 (Suppl 2). - P. ii17-21.
13. Sialidase activity in aerobic vaginitis is equal to levels during bacterial vaginosis / C. Marconi, GG Donders, G. Bellen, DR Brown, CM Parada, MG Silva // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol. 167. - P. 205-209.
14. Yarbrough VL Antimicrobial peptides in the female reproductive tract: a critical component of the mucosal immune barrier with physiological and clinical implications / VL Yarbrough, S. Winkle, MM Herbst-Kralovetz // Hum Reprod Update. - 2015. - Vol. 21 (3). - P. 353-77.
Бактеріальний вагіноз (БВ) у вагітних жінок асоціюється зі збільшенням частоти акушерських ускладнень, серед яких передчасні пологи, передчасне відходження навколоплідних вод, внутрішньоутробне інфікування, післяпологові гнійно-септичні захворювання [5, 7, 10, 11]. Особливу проблему представляє рецидивний БВ, виникнення якого обумовлено порушенням неспецифічного імунітету піхви, зокрема зниженням продукції антимікробних пептидів (АМП) та зміною вироблення цитокінів [2,8, 13, 14]. АМП роблять не тільки прямий мікробіцидність дію, а й опосередковано через стимуляцію синтезу різних цитокінів виявляють імуномодулюючу дію [3, 4]. З іншого боку, цитокіни, будучи головними регуляторними молекулами в роботі імунітету, здатні модифікувати експресію АМП [6, 9, 12]. Тому порушення продукції і механізмів взаємодії окремих ланок неспецифічного імунітету, може змінювати нормальне функціонування останнього.
Видається актуальним розробка оптимальної тактики ведення вагітних жінок з бактеріальним вагінозом, засноване на профілактиці його рецидивів, що виникають у 30% жінок протягом трьох місяців після лікування [1]. Рекомбінантний людський інтерферон альфа-2b впливає на неспецифічний імунітет шляхом збільшення вироблення цитокінів, які, в тому числі, здатні підвищувати рівень антимікробних пептидів.
Можна припустити, що призначення інтерферону альфа-2b у вигляді вагінальних супозиторіїв (Генферон Лайт) вагітним жінкам з бактеріальним вагінозом в міжрецидивний період, здатне надавати корегуючий вплив на важливі ланки неспецифічного імунітету піхви, тим самим сприяти попередженню рецидивів захворювання, ускладнень вагітності, поліпшення перинатальних наслідків .
Мета дослідження полягала у вивченні клінічної ефективності профілактичної терапії бактеріального вагінозу у вагітних жінок з використанням рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b.
Матеріал і методи дослідження
У дослідження були включені 77 вагітних жінок з рецидивуючим бактеріальним вагінозом. Діагноз рецидивуючого БВ встановлювали при наявності не менше двох підтверджених епізодів захворювання за минулий період вагітності. Пацієнтки включалися в дослідження в період ремісії, яку встановлювали при відсутності клінічних та лабораторних ознак БВ, до яких належали рясні виділення з неприємним запахом з статевих шляхів, позитивний амінною тест, наявність ключових клітин і збільшення pH вмісту піхви більше 4,4. У дослідження не включалися вагітні жінки з наявністю інфекційно-запальних захворювань нижнього відділу репродуктивного тракту іншої етіології, в числі яких захворювання що передаються статевим шляхом, кандидоз, аеробні вагініти.
Всі жінки були випадковим чином розподілені на 2 групи спостереження. Пацієнтки основної групи (n = 38) отримували препарат рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b (Генферон Лайт) по 1 супозиторію (250 000 ME) вагінально 2 рази на день протягом 10 днів. Курс терапії повторювали в тому ж режимі в терміні гестації 30 тижнів. Контрольну групу склали 39 пацієнток, які проходили стандартні процедури диспансерного спостереження без профілактичного призначення інтерферону альфа-2b. Через 24 дня від початку першого профілактичного курсу терапії у пацієнток основної групи проводили гінекологічне обстеження, отримували змиви зі слизової піхви для аналізу вмісту інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), інтерферону-γ (ІНФ-γ ), β-дефензіни-2 (HBD-2). Пацієнтки контрольної групи проходили аналогічне обстеження в ті ж терміни.
Визначення рівня HBD-2 і цитокінів проводили за допомогою імуноферментного аналізу наборами ELISA і BenderMedSystems (БіоХімМак) за рекомендованою виробниками методикою. В обох групах проводилася ретроспективна оцінка перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду на основі аналізу медичної документації.
Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою ліцензійної програми Statistica 8,0 (StatSoft). Використовувалися методи описової статистики з обчисленням центральних тенденцій і їх розмаху для кількісних змінних, процентної частки ознаки для якісних даних. Результати виражали в вигляді медіани і інтерквартільного інтервалу, середнього арифметичного, його стандартного відхилення і в процентах. Для порівняння досліджуваних груп за кількісними змінним застосовували непараметричний критерій Манна - Уїтні, за якісними ознаками групи порівнювали з використанням критерію χ2 Пірсона. Відмінності вважали статистично значущими при p <0,05.
Результати та їх обговорення
На момент включення пацієнток у дослідження середній термін гестації становив 14,8 ± 2,3 тижнів (від 13 до 20 тижнів). Вік вагітних жінок коливався від 20 до 37 років, складаючи в середньому 26 ± 5 року. Пацієнтки основної та контрольної групи були порівнянні за віковими характеристиками, терміну гестації і паритету. Профілактичне лікування з використанням препарату рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b в основній групі пацієнток ні в жодному випадку не викликало значущих небажаних ефектів, що вимагають відміни препарату.
Через 24 дні після включення в дослідження пацієнток обох групах було виконано клінічне та лабораторне обстеження, при якому оцінювали наявність ознак БВ, використовуючи критерії АМСЕЛІТ. На цьому етапі ні в однієї з пацієнток не було виявлено достатньої кількості критеріїв для постановки діагнозу БВ. У той же час у багатьох жінок були присутні ізольовані лабораторні прояви (табл. 1).
Таблиця 1
Частота окремих лабораторних критеріїв АМСЕЛІТ у пацієнток досліджуваних груп
критерії
Основна група
(N = 38)
Контрольна група (n = 39)
pH піхви> 4,4
30 (78,9%)
32 (82,1%)
0,735
Ключові клітини
11 (28,9%)
8 (20,5%)
0,397
Позитивний аміни тест
13 (34,2%)
15 (38,5%)
0,703
Як видно з табл. 1, у більшості пацієнток (62 осіб - 80,5%) мало місце зміщення pHсреди піхви в сторону лужної реакції. У третини жінок спостерігалася позитивна проба з гідроксидом калію. При цьому ключові клітини були виявлені в чверті випадків (19 осіб - 24,7%). Порівняння між основною і контрольною групами по частоті окремих лабораторних проявів БВ статистично значущих відмінностей не виявило (табл. 1). Отримані результати свідчать про зберігається потенціал до рецидиву захворювання, що, можливо, пов'язано з особливостями біоценозу піхви у даної популяції вагітних жінок, зокрема, зниженням числа лактобактерій з підвищенням відносного вмісту анаеробних мікроорганізмів.
Аналіз змісту в піхву досліджуваного антимікробної пептиду і цитокінів виявив статистично значуще переважання рівнів β-дефензіни-2, ІЛ-6, ІЛ-10 та ИНФ-γ у пацієнток, які отримували профілактичну терапію рекомбінантним людським інтерфероном альфа-2b (табл. 2).
Таблиця 2
СодержаніеHBD-2, ІЛ-6, ІЛ-10 та ИНФ-γ в піхву у вагітних жінок досліджуваних груп, Me [25% -75%]
показники
Основна група
(N = 38)
Контрольна група (n = 39)
ІЛ-6, пг / мл
0,9 [0-19,8]
2,7 [0-6,9]
0,026
ІЛ-10, пг / мл
21,7 [0-53,4]
7,3 [0-26,0]
0,017
ИНФ-γ, пг / мл
4,0 [0-17,4]
2,5 [0-7,5]
0,043
HBD-2, пг / мл
738,5 [73,0-948,0]
229 [0-749,0]
0,036
Примітка: Me - медіана, 25% - нижній квартиль, 75% - верхній квартиль.
У пацієнток основної групи β-дефензіни-2 виявили в піхву в 76,3% випадків, в той час як у пацієнток контрольної групи даний антимікробний пептид був присутній тільки в 53,8% змивів (р = 0,039). Частота виявлення у вагінальному вмісті вивчених цитокінів основної та контрольної груп статистично значуще не відрізнялася і становила 49,35%, 54,55%, 57,14% відповідно для ІЛ-6, ІЛ-10, ИНФ-γ. Звертає на себе увагу значне збільшення протизапального цитокіну ІЛ-10, на відміну від прозапальних ІЛ-6 і ИНФ-γ. Можливо, ступінь підвищення рівнів цитокінів визначає напрямок реалізації імунної відповіді.
Таким чином, профілактичне призначення препаратів рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b вагітним пацієнткам з рецидивуючим бактеріальним вагінозом призводить до зростання вмісту в піхву β-дефензіни-2, ІЛ-6, ІЛ-10 та ИНФ-γ, що може свідчити про вплив препарату на ключові ланки неспецифічного імунітету піхви.
Ефективність профілактичної терапії рецидивуючого БВ оцінювалася на підставі вивчення частоти рецидивів захворювання, ускладнень вагітності, пологів і післяпологового періоду. Як показав проведений аналіз, рецидиви БВ спостерігалися в обох групах жінок, але при цьому частота рецидивів була статистично значуща менше в групі жінок, які отримували Генферон Лайт (10,5% і 30,8% пацієнток в основній і контрольній групах відповідно; p = 0,029 ). При цьому в контрольній групі жінок було зареєстровано 15 епізодів захворювання, у 3 пацієнток мали місце 2 рецидиву БВ до терміну пологів. Аналіз частоти виявлення і концентрації антимікробної пептиду і цитокінів показав значне зниження показників у пацієнток з подальшими рецидивами. Так HBD-2 виявлявся лише у 1 жінки в основний і у 6 в контрольній групах, що в цілому склало 43,75%. Частота народження цитокінів також була значимо менше у вагітних жінок з повторними епізодами після профілактичного лікування (31,25% для ІЛ-6, ІЛ-10 та 37,5% для ИНФ-γ). Звертає на себе увагу низькі значення всіх показників у даних пацієнток. У більшості випадків, як окремо для основної і контрольної, так і в цілому для обох груп, медіана і її нижній квартиль представляли нульове значення з невисоким показником верхнього квартиля (табл. 3).
Таблиця 3
Зміст HBD-2, ІЛ-6, ІЛ-10 та ИНФ-γ в піхву у вагітних жінок досліджуваних груп з рецидивами БВ після профілактичного лікування, Me [25% -75%]
показники
Основна група (n = 4)
Контрольна група (n = 12)
Всього (n = 16)
ІЛ-6, пг / мл
0 [0-0]
0 [0-5,2]
0 [0-3,6]
ІЛ-10, пг / мл
6,9 [0-29,5]
0 [0-11,9]
0 [0-18,7]
ИНФ-γ, пг / мл
0 [0-6,6]
0 [0-3,6]
0 [0-3,6]
HBD-2, пг / мл
0 [0-170,0]
109,0 [0-252,5]
0 [0-252,5]
На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що профілактичне інтравагінальне призначення інтерферону альфа-2b за запропонованою схемою дозволяє зменшити частоту рецидивування БВ у вагітних жінок, що може мати значення для перебігу вагітності.
Порівняльний аналіз характеру перебігу вагітності та післяпологового періоду пацієнток досліджуваних груп представлений в табл. 4.
Таблиця 4
Перебіг вагітності та післяпологового періоду у вагітних жінок з рецидивуючим бактеріальним вагінозом
показники
Основна група
(N = 38)
Контрольна група (n = 39)
Загроза передчасних пологів
10 (26,3%)
19 (48,7%)
0,043
Передчасні роди
4 (10,5%)
12 (30,8%)
0,029
Передчасне вилиття навколоплідних вод при доношеній вагітності
5 (13,2%)
13 (33,3%)
0,037
післяродовий ендометрит
3 (7,9%)
10 (25,6%)
0,038
Як видно з табл. 4, у пацієнток, що не отримували лікування з використанням інтерферону альфа-2b, статистично значимо частіше спостерігалися такі ускладнення, як передчасні пологи і їх загроза, передчасне відходження навколоплідних вод при доношеній вагітності, післяпологовий ендометрит, що дозволяє зробити висновок про ефективність інтерферонотерапії в профілактиці акушерських ускладнень у жінок з рецидивуючим бактеріальному вагинозом. При аналізі народження ускладнень серед жінок з повторними епізодами захворювання в другому і третьому триместрах вагітності виявлена асоціація між даними характеристиками. Практично у всіх жінок з рецидивами (93,75%) зустрічалося від двох до трьох ускладнень періоду гестації або після пологів. У 12 пацієнток зареєстрована загроза передчасних пологів, яка реалізувалася в 10 випадках, і 1 додатковий випадок без попередньої загрози. Діагноз передчасного розриву плодових оболонок при доношеною вагітності і післяпологового ендометриту були поставлені у 4 жінок.
висновок
Таким чином, застосування препарату рекомбінантного людського інтерферону альфа-2b за рекомендованою нами схемою у вагітних жінок з рецидивуючим бактеріальним вагінозом впливає на неспецифічний імунітет піхви і сприяє зниженню частоти рецидивів захворювання і акушерських ускладнень.
бібліографічна посилання
Підгірна А.В., Махмутходжаев А.Ш., Михеєнко Г.А., Кох Л.І., Юр'єв С.Ю. ВЕДЕННЯ ВАГІТНИХ ЖІНОК З рецидивує бактеріальний вагіноз // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 6 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25771 (дата звернення: 21.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?