Висока поширеність цереброваскулярних захворювань, високий ризик соціальної дезадаптації в результаті наслідків гострого порушення мозкового кровообігу надає особливий статус проблеми ішемічного інсульту (ІІ), про що свідчать численні публікації. Щорічно у всьому світі реєструється близько 20 мільйонів інсультів [49]. У Росії найвища в світі захворюваність на інсульт і смертність від нього: більше 450 000 випадків на рік. Частота інсультів у працездатних осіб у віці 25-65 років становить 2,5-3,17 для міського населення, для сільського - 1,9 на 1000 чоловік. За даними служби швидкої медичної допомоги, в Москві щомісяця госпіталізується близько 2500 хворих з церебральним інфарктом. 
Таблиця 1. Клінічні дослідження з метою запобігання повторних судинних подій
Досягнення сучасної медицини дозволили знизити рівень смертності після першого інсульту. Однак серед пацієнтів, які раніше перенесли ІІ, ризик розвитку повторного інсульту збільшується в 6-9 разів [11, 30]. Ризик повторного цереброваскулярного події, незалежно від патогенетичного типу першого інсульту, найбільш високий протягом першого місяця після нападу - 4%, протягом 3 місяців - від 1,2% до 9%, і 12% протягом першого року [29, 32, 40, 47]. Починаючи з другого року, середній щорічний ризик дорівнює 4% [30]. Кумулятивний ризик першого повтору інсульту протягом 5 років становить близько 16,6%, протягом 10 років - 43% [30, 31].
Залежно від патогенетичного типу першого інсульту, найбільш високий ризик рецидиву протягом 30 днів мають пацієнти, які перенесли (за критеріями National Institute of Neurological Diseases and Stroke Data Bank) інсульт в результаті атеросклерозу великих артерій - 18,5%, лакунарний інсульт - 1, 4%, інсульт при кардіоемболія - 5,3%, інсульт невстановленого генезу - 3,3% [45].
Повторний інсульт стає причиною смерті більшості пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями: комбінований ризик повторного інсульту і смерті становить 65,3% протягом 10 років [31]. Тридцятиденний смертність після повторного інсульту значно вище, ніж в цей же період у пацієнтів з першим інсультом (41% і 22% відповідно) [34]. Повторний інсульт веде до важкої інвалідизації внаслідок рухового дефіциту і когнітивних порушень, що в свою чергу в декілька разів збільшує ризик розвитку екстрамедуллярних ускладнень, таких як гипостатическая пневмонія, тромбози і тромбоемболії, уроінфекція і т. П. [33, 35]. У зв'язку з цим одним з основних завдань при веденні хворих після інсульту є зниження високого ризику раннього повторного інсульту, а в довгостроковій перспективі - ризику всіх серйозних судинних подій, як фатальних, так і нефатальних [26, 42].
Атеротромбоз є найбільш частою причиною виникнення гострих судинних подій, які в більшості випадків маніфестує цереброваскулярними (інсульт, транзиторна ішемічна атака ТІА), кардіоваскулярними подіями (інфаркт міокарда) і поразкою артерій нижніх кінцівок (переміжна кульгавість, ішемія кінцівок). Фактори ризику цих синдромів схожі: цукровий діабет, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, паління [48, 50]. Спільність факторів підкреслює системну природу атеросклерозу. Однак епідеміологічні дослідження показують деякі відмінності в патогенетичних процесах і особливостях реалізації факторів ризику. Так дислипидемия грає істотну роль в реалізації коронарних подій, але ступінь її участі в розвитку інсульту до кінця не встановлена [50]. Якщо в більшості випадків інфаркт обумовлений атеросклеротичної бляшкою, то інсульт викликається атеросклерозом великих артерій тільки в 20-25%.
Дослідження серед хворих з симптоматичним атеросклерозом показали, що повторним судинним подією в групі пацієнтів з ІІ в 77-79% випадків був інсульт, а у пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) в 76-84% розвивався повторний ІМ [36]. Ця ж тенденція була відзначена і в дослідженні CAPRIE (1996) [20]. Таким чином, можна зробити висновок, що більшість пацієнтів з інсультом повинні отримувати антиагреганти з доведеною ефективністю при гострих цереброваскулярних події. Нові методи ультразвукової діагностики дозволяють проводити моніторинг ступінь атеротромбоза і визначати ембологенний бляшок [13]. Однак арсенал медикаментозних засобів впливу на патогенетичні ланки інсульту і вторинної профілактики не зазнав істотних змін протягом останнього десятиліття.
Основними принципами проведення вторинної профілактики інсульту є: індивідуальний вибір програми профілактичних заходів; диференційований підхід в залежності від типу і клінічного варіанта перенесеного інсульту; комбінований характер проведених терапевтичних впливів; використання антигіпертензивної, антитромботичну, гіполіпідемічної терапії і можливостей хірургічного лікування [11]. Досить умовно заходи з вторинної профілактики можна розділити на дві категорії: зниження ризику кардіоемболія і запобігання тромботичних ішемічних подій.
Кардіоемболія є причиною 15-20% ішемічних інсультів [23, 52]. Для попередження повторних кардіоемболія використовуються варфарин і аспірин, вибір залежить від ступеня ризику кардіоемболія і характеру патології серця. На підставі цього розроблено рекомендації щодо вибору препарату (Тhe Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) у хворих з фібриляцією передсердь (ФП). Високий ризик (8% в рік) розвитку кардіоемболія характерний для жінок старше 75 років, які страждають підвищеним САТ (вище 160 мм рт. Ст.), Що мають гіпертрофію лівого шлуночка і перенесли транзиторну ішемічну атаку або інсульт. Для цієї групи кращим є призначення варфарину. Варфарин також показаний хворим з дилатаційною кардіоміопатією, які перенесли ІМ і / або мають тромбоз лівого шлуночка, а також пацієнтам з штучними клапанами [48]. Для хворих з низьким ризиком (1%) повторної кардіоемболія (пацієнти тільки з ФП) можливо призначати аспірин.
Оскільки доведено роль активації тромбоцитарно-судинної ланки гемостазу в тромбоцитопенія і атерогенезе, для профілактики ішемічних інсультів, особливо при атеротромботическом їх варіанті, необхідно застосування антиагреганти препаратів. Систематизований огляд результатів клінічних досліджень виявив докази переваг антитромбоцитарної терапії, використання якої дозволяє зменшити ризик серйозних судинних епізодів приблизно на 25%. Найбільш вивченими серед антитромботичних засобів є антиагрегаційні препарати - ацетилсаліцилова кислота (АСК), дипіридамол, клопідогрел, тіклопедін, які мають різні механізми дії і впливають на різні ланки тромбоутворення [4, 5, 8, 11, 12, 14].
Аспірин залишається найбільш поширеним антитромбоцитарним засобом, дія препарату зумовлена впливом на каскад арахідонової кислоти: пригнічуючи переважно тромбоцитарную циклооксигеназу-1, препарат знижує синтез і вивільнення тромбоцитарного тромбоксану А2 [38]. Аналіз результатів досліджень (Antithrombotic Trialists 'Collaboration, 2002) виявив приблизно однакову ефективність ацетилсаліцилової кислоти в дозах від 75 до 1500 мг / сут: зниження частоти серцево-судинних захворювань на 19% при прийомі великих доз (500-1500 мг / добу), на 26% - при прийомі середніх доз (160-325 мг / добу), на 32% - при прийомі невеликих доз (75-150 мг / добу). Використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти (менше 75 мг / добу) менш ефективно: частота серцево-судинних захворювань знижується всього на 13%. З огляду на менший ризик ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при використанні середніх і невеликих доз ацетилсаліцилової кислоти, для профілактики серцево-судинних захворювань оптимальний прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозах від 75 до 325 мг / добу [6, 18].
Другою групою препаратів є похідні тіенопірідонов - клопідогрел і тіклопедін, які селективно і необоротно блокують зв'язування АДФ з його тромбоцитарним рецептором P2 Y12 і подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb / IIIа в тромбоцитах. Першим з препаратів став застосовуватися тіклопедін, який показав свою ефективність в зниженні ризику повторного інсульту у хворих, які раніше перенесли ТІА або малий інсульт, а також ризику смерті та ІМ у хворих з нестабільною стенокардією. Порівняльні дослідження ефективності застосування аспірину і тіклопедін показали високу ефективність останнього - 17% і 25% відповідно. Однак ряд побічних ефектів (нейтропенія, тромбоцитопенія, апластична анемія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура) обмежують застосування даного препарату [4].
Клопідогрел (Плавікс) - найбільш поширений препарат з групи тіенопірідінов, його отримують понад 40 млн людей у всьому світі [44]. Ефективність препарату вивчалася в ряді великих досліджень (табл. 1) [57].
У дослідженні CAPRIE [20, 56] в 1996 році взяли участь 19 185 хворих, в тому числі 6400 пацієнтів з недавно перенесеним інсультом, ІМ і з клінічними проявами атеросклеротичного ураження периферичних судин. Порівнювалася ефективність прийому 325 мг аспірину з 75 мг клопідогрелю, період лікування становив від 1 до 3 років. Результати дослідження показали більш високу ефективність монотерапії клопідогрелем в зниженні ризику розвитку ІМ, інсульту і смерті від судинних подій, ніж у аспірину. Сукупний ризик був нижче на 8,7%. Більш детальний аналіз виявив найбільшу ефективність клопідогрелю (зниження ризику на 23,8%) в запобіганні судинних подій у пацієнтів з атеросклеротичним ураженням периферичних артерій і в підгрупах пацієнтів з високим ризиком (раніше переносили інсульт або інфаркт міокарда).
Пацієнти із симптоматичними проявами атеросклерозу мали більш високий ризик розвитку інфаркту міокарда, інсульту або смерті від судинної причини. Трирічне спостереження за даною субпопуляцією показало, що в групі пацієнтів, що приймали клопідогрель, дані кінцеві точки реєструвалися в 20,4% випадках, в той час як в групі брали ацетилсаліцилову кислоту - в 23,8%. Таким чином, абсолютний ризик знижувався на 3,4%, відносний - на 14,9%. Дослідження також показало, що прийом аспірину підвищує ризик шлунково-кишкової кровотечі, а для клопідогрелю властиво більш часта поява шкірного висипу і діареї. Частота розвитку симптоматичного внутрішньомозкового кровотечі була порівнянна в обох групах. Дане дослідження цікаво ще й тим, що продемонструвало можливість тривалого прийому клопідогрелю.
Якщо в дослідженні CAPRIE включалися пацієнти, які перенесли інсульт протягом 3 місяців, то пілотне дослідження FASTER було присвячено вивченню ефективності комбінації клопідогрелю з аспірином в початковому періоді терапії протягом доби після розвитку ТІА або інсульту [34]. Клопідогрел призначався в дозі 300 мг одноразово, потім по 75 мг, одночасно з антиагрегантами хворі отримували 40 мг / добу симвастатину. Дослідження було припинено достроково у зв'язку з повільним набором пацієнтів, однак воно показало порівнянну ефективність аспірину і клопідогрелю за 90 днів спостереження. В даний час в ранній період інсульту вторинна профілактика здійснюється аспірином, в той час як клопидогрел призначається тільки з 7 дня.
Ефективність спільного прийому клопідогрелю і аспірину з метою вторинної профілактики вивчалася і в ряді інших досліджень. Комбінація клопідогрелю (75 мг / добу) і аспірину (75-160 мг / добу) і монотерапія аспірином проводилася у 15 603 пацієнтів з кардіоваскулярної патологією, з них 4320 пацієнтів перенесли інсульт або ТІА протягом попередніх 5 років [21]. За результатами дослідження в підгрупі пацієнтів з попереднім ішемічним інсультом, комбінована терапія знижувала ризик серйозних судинних подій на 22%, по всій популяції частота розвитку серйозних судинних явищ порівнянна в обох групах. Відносно небажаних явищ: при комбінованої терапії не було виявлено підвищення ризику важких кровотеч.
Дослідження MATCH, навпаки, порівнювало ефективність комбінованої терапії (клопідогрель - 75 мг / добу, аспірин 75-160 мг / добу) і монотерапії клопідогрелем [24]. У дослідження увійшли 7 599 хворих, які перенесли ТІА або інсульт за типом малого в попередні 3 місяці. Додавання аспірину не привело до зниження ризику серйозних судинних подій. Було зафіксовано збільшення ризику кровотечі у пацієнтів при комбінованій терапії: цей побічний ефект був кумулятивним і починав наростати через 4 місяці після початку лікування. Отримані дані цікаві тим, що показали ефективність монотерапії клопідогрелем у запобіганні повторних судинних подій, таких як ускладнення атеросклерозу, в довгостроковій перспективі.
Дослідження CARESS (Clopidogrel and Aspirin for reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) показало ефективність комбінованої терапії в зниженні ризику появи асимптомних мікроемболіі у пацієнтів з симптоматичним стенозом каротидних артерій з високим ризиком повторної емболії [37]. Дослідження є оригінальним, тому що вперше для оцінки впливу антиагрегантів на атеросклеротичний процес були використані інструментальні методи. За допомогою транскраніальної дуплексного ультразвукового сканування порівнювалася ефективність клопідогрелю в дозі 74 мг / добу з АСК (75 мг / добу) і монотерапія АСК. Спостереження виявило, що комбінована терапія знижує відносний ризик асимптомних мікроеболов на 39,8%, погодинна частота мікроемболіі знижувалася на 61,6% до 2-го і 7-го дня терапії. Отримані дані узгоджуються з результатами дослідження, яке вивчало можливість запобігання післяопераційного емболіческого інсульту (реєструється в 2-3% випадків) комбінованою терапією клопідогрелем і аспірином у хворих з планованою каротидної ендартеректомії. У це дослідження увійшли 100 хворих, 44 людини напередодні операції брали 150 мг аспірину і 75 мг клопідогрелю, у решти були скасовані антиагрегаційні препарати. Частота мікроемболіі реєструвалася в післяопераційному періоді за допомогою ультразвукового моніторингу. Дане дослідження першим продемонструвало зниження ризику потенційних тромбоемболічних ускладнень на тлі прийому антиагрегантів без збільшення ризику кровотечі [43]. У зв'язку з отриманими даними пацієнтам, яким показана каротидної ендартеректомія, не рекомендується відміняти прийом аспірину [54].
В даний час активно вивчається дозозалежний ефект препарату. Аналіз повторних ішемічних подій на тлі прийому клопідогрелю показав ймовірність виникнення резистентності до клопідогрелю. Однак це припущення переглядається у зв'язку з методологічної невизначеністю терміна «резистентність». Проведені фармакокінетичні дослідження дозволили припустити, що в отриманні терапевтичного ефекту має значення доза препарату. Недостатність дози і порушення режиму прийому може бути модифікується фактором ризику повторного інсульту [44, 53]. Таким чином, проведені клінічні дослідження клопідогрелю показали його більш високу ефективність у запобіганні повторних інсультів в порівнянні іншими антиагрегантами у пацієнтів високого судинного ризику. Це знайшло відображення в Європейських рекомендаціях ESO.
Ще одним представником групи антитромботичного препаратів є діпірідамол, Який представляет собою помірній антиагреганти препаратів, что застосовується в зелених сандалів з АСК у вторінній профілактіці некардіоемболіческого інсульту в течение останніх 30 років [16]. Механізм Дії Заснований на конкурентному інгібіторованіі аденозіндезаміназі и адениловой фосфодіестеразі. Препарат підвіщує вміст аденозину и цАМФ в тромбоцитах и клітінах гладеньких м'язів судінної стінкі, запобігаючі їх актівацію. Встановлен Вплив на метаболізм арахідонової кислоти внаслідок Збільшення продукції простацікліну в судінній стінці и гальмування біосінтезу тромбоксану А2 в тромбоцитах Шляхом придушенням тромбоксансинтетази [38, 44]. У порівняльніх дослідженнях препарат показавши ефективність в зніженні відносного ризики серйозно судинно подій на 18% в порівнянні з аспіріном, проти ефективність у запобіганні повторних інсультів булу порівнянна з аспіріном [42]. У дослідженні ESPS-2 було показано, що одночасне застосування 50 мг АСК і 400 мг дипіридамолу дозволило збільшити кількість запобігли повторних ішемічних інсультів до 37%, що значно вище, ніж при лікуванні тільки АСК (зниження ОР на 23,1%) або тільки дипиридамолом (зниження ОР на 24,7%). Комбінована терапія виявилася більш ефективною, ніж кожен препарат окремо, що підтверджує синергізм їх дії [11]. В даний час застосовується дипиридамол з уповільненим вивільненням в поєднанні з невеликими дозами аспірину. З огляду на той факт, що найбільш частим ускладненням є головний біль, рекомендується поступове збільшення дози [55]. Вищевказана комбінація препаратів в порівнянні з монотерапією клопідогрелем не показала свою ефективність у запобіганні повторного інсульту в дослідженні PRоFESS [27]. Високий ризик нефатальних геморагічних інсультів (відносний ризик розвитку внутрішньочерепних кровотеч достовірно збільшився на 42% в групі хворих, які отримували аспірин в комбінації з дипіридамолом МВ, в порівнянні з групою клопідогрелю). Побічні явища в групі пацієнтів, що приймали комбіновану терапію АСК і дипиридамолом, стали причиною дострокового припинення лікування. Запаморочення, непритомність, головний біль були найбільш частими побічними ефектами, що приводять до припинення лікування, і достовірно частіше відзначалися в групі лікування комбінацією аспірину з дипіридамолом МВ (16,4%), ніж в групі лікування клопідогрелем (10,6%).
До теперішнього часу сформовані показання до каротидної ендартеректомії, при яких ефект оперативного лікування перевищує консервативну тактику ведення. Відкритим залишається питання про доцільність оперативного лікування з метою запобігання ішемічних інсультів у хворих з асимптомного стенозами, так як не доведені переваги ні хірургічних, ні консервативних методів лікування [54].
Таким чином, на сьогоднішній день незаперечним фактом залишається ефективність антитромбоцитарних препаратів в зниженні ризику розвитку повторних інсультів, особливо у пацієнтів, що входять в групу високого судинного ризику (пацієнти, які перенесли раніше інфаркт або / та інсульт, мають симптоматичні прояви периферичного атеросклерозу).
