Загадкова генетика «загадкової хвороби шкіри» - вітиліго

Існують не тільки захворювання, всерйоз загрожують життю, але і хвороби, що завдають шкоди швидше іміджу людини, ніж його здоров'ю. До числа таких недуг відноситься вітіліго - «загадкова хвороба», при якій поверхню шкіри покривають білі (позбавлені пігментації) плями, з часом збільшуються і зливаються між собою. Про природу цього явища відомо дуже мало, - в основному, тільки те, що воно має відношення до аутоімунних процесів. Міжнародний консорціум вчених провів масштабне генетичне сканування, яке виявило кілька генів, з неправильною роботою яких може бути пов'язаний розвиток хвороби. Правда, це поки лише перший крок - про лікування і навіть про точні молекулярних і клітинних механізмах дослідники поки сказати нічого не можуть.

вітіліго (від лат. vitiligo - нашкірних хвороба, лишай) - хронічне захворювання, що виражається в першу чергу в появі ділянок депигментированной шкіри, волосяний покрив в яких також стає сивим. Це явище викликане порушенням роботи меланоцитів - клітин, що виробляють пігменти шкіри (в першу чергу, меланін), - через їх дисфункції або навіть просто загибелі. Вітіліго має аутоіммунну природу - тобто, меланоцити гинуть через збій розпізнавання в системі клітинного імунітету, коли свої власні «тканинні варти» (макрофаги, лімфоцити) починають атакувати меланоцити і виводити їх з ладу. Вітіліго часто супроводжується іншими аутоімунними захворюваннями, - наприклад, тиреоидитом або системний червоний вовчак. Попередні дослідження показали, що генетичні дефекти, що викликають вітіліго, в основному відносяться до генам імунної системи, а також до генів самих меланоцитів.

Малюнок 1. Знаменита біла рукавичка з блискітками поп-короля Майкла Джексона - мабуть, лише спроба замаскувати прогресуюче розвиток вітиліго

Це захворювання, в общем-то, не є небезпечним, але воно псує зовнішність людини. Широко відома історія, коли поп-король Майкл Джексон, спочатку темношкірий, поступово перетворився в «білої людини» (рис. 1). Ця метаморфоза довго обсмоктувати бульварної пресою, але, мабуть, перетворення було викликано не расовими переконаннями або чимось більш екстравагантним, а саме вітіліго, перші ознаки якого з'явилися у співака на початку 1980-х. Знаменита біла рукавичка з блискітками, що стала об'єктом наслідування численних імітаторів, служила для приховування хвороби, що починається, коли долоню темношкірого артиста стала біліти. Пізніше, коли рукавичка і грим перестали допомагати, Джексон робив пластичні операції для вирівнювання загального відтінку шкіри, - на той момент, вже майже білою. У діагнозі «короля» значиться також і системний червоний вовчак.

Лікування вітіліго не існує; є лише часткові заходи, що дозволяють уповільнити розвиток захворювання або зменшити його зовнішні прояви. Перш за все, хворим необхідно використовувати сильні сонцезахисні кремá, оскільки шкіра, позбавлена ​​природного фотофільтри, дуже швидко згоряє на сонці, і в ній під дією ультрафіолетових променів навіть може почати розвиватися онкологія. Втім, ультрафіолет діапазонів A і B використовують і для терапії вітиліго, але, звичайно, в контрольованих клінічних умовах. Крім звичайних косметичних складів, лише вирівнюють тон шкіри, часто використовують мазі з кортикостероїдами, які в ряді випадків можуть частково відновити пігментацію. Крім того, відомі випадки вдалої терапії шляхом «підсаджування» в уражену область «своїх» меланоцитів з ділянки здорової шкіри, розмножених в штучних умовах. Крім цього, є дані про лікування хвороби масою препаратів, отриманих з природних джерел - чорного перцю, гінкго і навіть людської плаценти, але ці результати не можна назвати загальноприйнятими і широко поширеними в медичній та косметичній практиці.

Очевидно, що по-справжньому ефективного способу лікування не буде, поки не стануть відомі точні механізми виникнення хвороби - тобто, що саме відбувається на рівні окремих клітин, коли знищуються свої власні меланоцити, і що є причиною цієї «міжусобиці». У наше століття постгеномную технологій [1] прийнято підходити до вивчення генетичної підгрунтя захворювань досить формально - генотіпіруя великі групи пацієнтів з цією хворобою і порівнюючи результати з «контрольної» групою (що складається з здорових людей). При цьому, щоб нічого не упустити, дефекти шукають по всьому геному, порівнюючи відмінності в сотнях тисяч місць по всьому хромосомами.

Приблизний розмір генома людини - три мільярди пар основ, однак більша частина цього матеріалу ідентична не тільки для будь-яких двох людей, а й, скажімо, для людини і шимпанзе (або навіть миші). Основна маса відмінностей криється в так званих однонуклеотидних замінах (або Сніпах - від SNP, single nucleotid polymorphism) - відмінності в окремих «буквах», складових «слово» (ген). При цьому варіанти одного гена, що відрізняються по одній (або кількох) таким «буквах», будуть називатися аллельними.

До речі, переважна кількість сніпів знаходиться не в межах генів, що кодують белк і (яких всього лише трохи більше 20 тисяч [2] ), А в «міжгенних просторах», що складають основну масу ДНК. Роль цієї «темної матерії» ще зовсім недавно представлялася настільки незрозумілою, що ці області навіть називали «сміттєвої ДНК» [3] , Але на сьогоднішній день накопичено вже безліч свідчень того, що цей «баласт» насправді виконує найважливіші регуляторні функції. До речі, можливо, що саме ця ДНК відіграє вирішальну роль в еволюції організмів і визначає відмінність, наприклад, між людиною і іншими приматами [4] .

Так чи інакше, незважаючи на повільне, але невідворотне наближення ери «персональної геноміки», коли кожна людина разом зі свідоцтвом про народження буде отримувати і медичну карту з повною послідовністю свого генома [5] , Зараз медичні генетики порівнюють між собою не цілі геноми, а тільки набори сніпів, відповідних відмінностей окремих індивідів між собою. Ця операція називається генотипуванням і стає можливою, наприклад, за допомогою ДНК-мікрочіпів, здатних дати інформацію відразу про сотні тисяч (до мільйона!) Однонуклеотидних замін. Такі дослідження поки істотно дешевше повного прочитання ДНК індивіда, а велике число досліджуваних сніпів дозволяє розраховувати, що знайдені відмінності вкажуть на місце в хромосомі, імовірно пов'язане з тим чи іншим захворюванням.

В основі масштабних генетичних сканувань з аналізом асоціації (або зчеплення) генів (Genome-wide association / linkage study) знаходиться статистична процедура, що визначає значимість відмінності того чи іншого Сніпа між групами хворих і здорових людей. Аналогічно найпростішої математичної статистики, відбувається розрахунок ймовірності того, що генетична відмінність по конкретній позиції випадково, і якщо ця ймовірність досить мала (наприклад, менше 10-6), таку гіпотезу відкидають. Іншими словами, це буде означати, що дана заміна (мутація) в геномі не випадкова, тобто якось пов'язана із захворюванням (за наявністю якого, власне, і розрізняються порівнювані групи пацієнтів). Коли вчені заявляють (а потім газетярі на своїх довгих мовах розносять), що «такий-то ген пов'язаний з розвитком захворювання такого-то», в більшості випадків мова йде саме про такий аналіз.

Але повернемося до вітіліго. Велика міжнародна команда вчених провела серію масштабних генетичних сканувань, в результаті яких були виділені кілька генів, які можливо пов'язані з ризиком розвитку цього захворювання [6] , [7] . В одне з досліджень увійшли 1514 пацієнтів з вітиліго і вже «готові» публічно доступні генотипи 2813 здорових осіб ( «контроль»), а в інше - 647 хворих і 1056 здорових людей, прогенотіпірованних спеціально для цієї роботи. У всіх випадках генотіпіруемие були європейського походження. Для дослідження деяких нюансів в одному з досліджень робота проводилася на мультиплексних сім'ях (в яких присутні кілька хворих, які перебувають у родинних стосунках). Для генів- «кандидатів», обраних за даними аналізу генетичної асоціації, перевіряли «реплікацію» асоціації, тобто на двох незалежних вибірках хворі / здорові заново з'ясовували, чи зберігається знайдена закономірність асоціації певного гена з ризиком розвитку вітіліго. Результати першого дослідження [6] показані на малюнку 2.

Малюнок 2. повногеномне сканування з аналізом асоціації генів. На малюнку наведено дані про генотипуванні 520 460 «сніпів» (однонуклеотидних замін), розфарбовані по хромосомі, в якій вони розташовані. Ордината кожної точки відповідає негативному логарифму імовірності того, що відмінність послідовності ДНК в цьому СНиП між групою хворих і здорових - випадкове. Простіше кажучи, чим «вище» знаходиться точка, тим більше шанс того, що відповідна заміна пов'язана з розвитком захворювання. Пунктирна лінія показує поріг, «вище» якого вона вважалась значущими (P <5 × 10-8). Написи позначають назви генів, до яких відносяться такі заміни:

• RERE - ген повторюваного дипептида аргінін / глутамат (RE), який бере участь в генетичній регуляції і в деяких випадках запускає апоптоз ( «запрограмовану» загибель клітини);
• PTPN22 - ген лімфоїдної тірозінфосфатази, мутації в якому можуть викликати діабет першого типу, ревматоїдний артрит, вовчак, дифузний токсичний зоб;
• HLA-A / HLA-DRB1 - гени білків головного комплексу гістосумісності підтипів I і II, розташовані в шостий хромосомі. Ці білки відповідають за масу імунних функцій, зокрема - за презентірованія антигенів Т-лімфоцитів;
• IL2RA - ген α-ланцюга рецептора інтерлейкіну 2. Цей білок знищується трипаносомою при хвороби Шагаса , Що викликає хронічне інгібування імунітету;
• TYR - ген тирозинази, що відповідає за синтез меланіну. Мутація в цьому гені також може привести до альбінізм.

Що цікаво, переважна більшість генів, «викритих» в зв'язку з вітіліго, вже помічені у взаєминах з іншими аутоімунними захворюваннями (див. Малюнок), і тільки ген тирозинази (TYR), безпосередньо бере участь у синтезі меланіну , Не має ніякого відношення до імунної системи. Мутантна форма тирозинази (R402 → Q402) практично перестає робити пігмент (що і призводить до появи білих плям), а заодно такий її варіант стає імуногенним для власного організму, - саме мутантів тирозиназа є основним аутоантигеном при вітіліго (і це «добиває» меланоцити) . Однак виявляється, що немає лиха без добра: алельних форма тирозинази, характерна для вітіліго, виявилася виключає по відношенню до іншого аллельному варіанту, що викликає меланому! (Іншими словами - збільшується ризик вітіліго, пов'язаний з цією заміною, «автоматично» знижує ймовірність виникнення пухлини.)

Друге дослідження дозволило додати до вже знайденим ще пару «імунних» генів, також пов'язану з розвитком вітіліго [7] . ген FOXP1 кодує транскрипційні фактор, який грає вирішальну роль в розвитку B- і T-лімфоцитів, а також моноцитів. ген CCR6 кодує мембранний Хемокінові рецептор 6, що розпізнає запальний медіатор (хемокін) CCL20 , Що виділяється макрофагами.

Як видно з усього цього «вінегрету», пояснити розвиток захворювання якимось одним фактором, мабуть, принципово неможливо. До речі, за оцінками дослідників, знайдені ними мутації дозволяють пояснити не більше 10% «генетичного ризику» виникнення захворювання. Розвиток вітіліго може початися з різних «кінців», але, з іншого боку, в майбутньому це дозволить застосовувати різні типи лікування і терапії, що доповнюють один одного.

«Вітіліго - складне і багатофакторне захворювання, що включає не тільки генетику, але і численні фактори середовища, - каже Маргарет« Пеггі »Уоллес ( Margaret Wallace ), Професор молекулярної генетики та мікробіології, член Інституту генетики і Центру епігенетики в університеті Флориди і одна з провідних авторів роботи. - Мабуть, і для терапії існує безліч можливостей. Гарненько вивчивши всі "стежки", за якими може просуватися вітіліго, ми, врешті-решт, навчимося припиняти шлях захворювання. Крім того, очевидно, що це - відмінний варіант для Персоналізація медицини майбутнього, коли лікування можна буде підбирати з урахуванням індивідуальних генетичних особливостей кожного пацієнта » [8] .

Спочатку стаття опублікована в журналі «Косметика & Медицина» [9] .

1. Геном людини: як це було і як це буде ;
2. У полку генів вибуло ;
3. Геном людини: корисна книга, або глянцевий журнал? ;
4. «Сміттєва» ДНК керує еволюцією ссавців? ;
5. Геном Нобелівського лауреата Джеймса Уотсона скоро буде розшифрований ;
6. Ying Jin, Stanca A. Birlea, Pamela R. Fain, Katherine Gowan, Sheri L. Riccardi, et. al .. (2010). Variant ofTYRand Autoimmunity Susceptibility Loci in Generalized Vitiligo . N Engl J Med. 362, 1686-1697;
7. Ying Jin, Stanca A Birlea, Pamela R Fain, Christina M Mailloux, Sheri L Riccardi, et. al .. (2010). Common variants in FOXP1 are associated with generalized vitiligo . Nat Genet. 42, 576-578;
8. Scientists begin to unravel causes of mysterious skin disease . (2010). ScienceDaily;
9. Чугунов А.О. (2010). Генетичні стежки «загадкової хвороби шкіри» - вітиліго . «Косметика & медицина». 3, 24-27.