Обстежено 274 пацієнта з підтвердженим ерозивні езофагітом без гістологічних ознак стравоходу Баррета (ПБ). Встановлено характерні ендоскопічні і морфологічні ознаки езофагіту і динаміка змін слизової стравоходу після проведення медикаментозної терапії інгібіторами протонної помпи, Н2-блокаторами і комбінованими антацидами.
Changes in the mucosa of the esophagus with gastroesophageal reflux disease under the influence of medical therapy
The study included 274 patients with confirmed erosive esophagitis without histological signs of Barrett's esophagus . Characteristic endoscopic and morphological features of esophagitis and dynamics of esophageal mucosal change after drug therapy using proton pump inhibitors , H2 blockers and antacids combined were presented.
Все зростаюча актуальність проблеми ГЕРХ (ГЕРХ) пов'язана з ростом числа хворих з цією патологією в усьому світі. Проводяться в світі численні епідеміологічні дослідження свідчать про те, що поширеність ГЕРХ зберігається стабільно високою протягом останніх десятиліть - нею страждає до 40-50% дорослого населення [1]. За даними одного з останніх популяційних епідеміологічних досліджень, проведеного в Росії в рамках реалізації програми Мегре (Багатоцентрове дослідження «Епідеміологія ГЕРХ в Росії»), частота ГЕРХ (наявність печії і / або кислої відрижки 1 раз / тиждень. І частіше протягом останніх 12 місяців) становить 13,3% населення [2].
ГЕРБ, езофагіт і метаплазія стравоходу (стравохід Баррета (ПБ)) представляють послідовність подій, які створюють передумови для розвитку аденокарциноми стравоходу (АП). Поширеність ПБ серед осіб з езофагітом наближається до 8% з коливаннями в діапазоні від 5 до 30% [3]. Він виявляється у 6-12% осіб, яким проводиться ендоскопічне дослідження. Велика кількість пацієнтів, які тривалий час приймають самостійно різні медикаментозні засоби (антацидні препарати, блокатори Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи (ІПП), а також пацієнти з асимптоматічной формою ГЕРХ не звертаються до лікарів, а отже, наявність ПБ у них не може бути встановлено. Не дивно, що дані про поширеність ПБ за результатами дослідження аутопсійного матеріалу значно різнилися. Поширеність ПБ за результатами аутопсії виявилася в 16 разів вище за частоту клінічно діагност рова випадків. Це свідчить про те, що ПБ - досить поширене стан, яке в більшості випадків залишається невиявленим.
ПБ розглядається в останні роки як передраковий стан. Підвищення частоти розвитку аденокарциноми нижньої третини стравоходу пов'язують саме з ПБ. Під ПБ мають на увазі вистилання слизової оболонки нижньої третини стравоходу не багатошаровим плоским, а циліндричним епітелієм і поява в основі залізистих структур шлункового або кишкового типу.
Для діагностики ПБ необхідні візуалізація дистального сегмента стравоходу і виявлення циліндричного епітелію і наявність кишкової метаплазії з гістологічним підтвердженням. Виділяють три варіанти циліндричної метаплазії епітелію: кардіальний шлунковий, фундальний шлунковий і спеціалізований кишковий з келихоподібних клітинами [4]. Необхідно підкреслити, що з трьох варіантів циліндричного епітелію, які виявляються при ПБ, саме останній володіє найбільшим злоякісним потенціалом [5], привертає до АП і підвищує ризик її виникнення в 30-125 разів. Тому необхідно раннє виявлення пацієнтів з ПБ.
Основними завданнями дослідження були:
- визначити анатомічні та функціональні передумови поразки дистального сегмента стравоходу;
- визначити характерні ендоскопічні ознаки езофагіту і ступінь їх вираженості;
- визначити морфологічні зміни в зоні ураження слизової стравоходу;
- визначити динаміку змін слизової стравоходу після проведення медикаментозної терапії.
Матеріал і методи. За 1999-2006 роки в лікувально-діагностичному центрі проведено більше 22 000 ендоскопічних досліджень. Ендоскопічні дослідження проводили ендоскопами GIF-40, GIF-160, ЛОМО. Макроскопічно ерозивний езофагіт виявлявся у 38% пацієнтів. З 1999 по 2002 роки застосовувалася ендоскопічна класифікація Саварі і Міллера (Savary-Miller, 1977), з 2003 року ступінь ерозивного езофагіту оцінювалася по Лос-анджелеської класифікації. У досліджувану групу були включені пацієнти, у яких при первинній ендоскопії верхніх відділів травної системи виявлялася ГЕРБ з ерозивні езофагітом. У всіх хворих при включенні був гістологічно виключений ПБ.
Під наглядом перебувало 274 пацієнта з ГЕРБ на стадії ерозивного езофагіту, які отримували комплексну медикаментозну терапію. 1-я група (157 хворих) отримувала ІПП за схемою - 20мг / сут. 14 днів і підтримуюча доза 10 мг / сут. до 12 тижнів. 2-я група (117 пацієнтів) отримувала Н2-блокатори по 0,04 г 1 раз на добу перед сном або по 0.02 г 2 рази на добу і комбіновані антациди (альмагель, маалокс і т.п.). Виділення групи, яка приймає Н2-блокатори, було визначено тим, що набір хворих було розпочато в 1999 році, коли застосування ІПП при ГЕРХ не було поширеним.
Ендоскопічне дослідження верхніх відділів проводилося на початку обстеження, на 4-му тижні і на 12-му тижні. З метою візуалізації змінених ділянок слизової стравоходу використовували розчин Люголя і метод оборотної денатурації (обробка слизової 1,5-3% оцтовою кислотою).
Біопсія стравоходу на початку спостереження і на 12-му тижні. Для достовірної діагностики стану стравоходу брали не менше 4 біоптатів на 2 і більше сантиметрів проксимальніше Z-лінії, так як анатомічна зона стравохідно-шлункового переходу не збігається з такою, яка виникає ендоскопічно (рис. 1).
Малюнок 1. Анатомічна і фактична Z-лінія
Результати та обговорення
При первинній ендоскопії оцінювалася ступінь вираженості езофагіту, характер ураження стравоходу представлений в таблиці 1.
Таблиця 1
Ендоскопічна ступінь активності виразкового езофагіту
ступінь тяжкості
кількість хворих
ступінь А
41 (15%)
ступінь В
109 (39,8%)
ступінь С
82 (29,9%)
ступінь D
42 (15,3%)
всього
274 (100%)
Крім визначення ступеня ГЕРБ ми також оцінювали наявність грижі стравохідного отвору діафрагми (ГПОД), наявність пролапсу слизової шлунка в просвіт стравоходу (пролапс слизової шлунка в просвіт стравоходу більше 3,0 см ми розцінювали як ковзаючу грижу). Детально оцінювали стан слизової стравоходу над кардіальним жомом. Під кардіальним жомом ми розуміємо стравохідно-шлунковий перехід. Особливу увагу приділяли стану переходу багатошарового епітелію стравоходу в циліндричний епітелій шлунка. Кордон між одношаровим циліндричним епітелієм шлунка і багатошаровим плоским епітелієм піщевода- Z-лінія, в нормі частіше розташована на кордоні стравоходу і шлунка, у деяких хворих кілька «зміщується» в проксимальному напрямку (рис. 2).
Малюнок 2. Різні положення Z-лінії щодо кардіального жому
Біопсію проводили як при виявленні ерозивних змін слизової, так і при всіх ендоскопічних зміни відмінних від норми:
- візуалізація судинного малюнка у вигляді паралельних ліній;
- нерегулярність Z-лінії;
- осередкове зміна забарвлення слизової і відсутність судинного малюнка в нижній частині стравоходу;
- гіпертрофічні розростання (біла смуга виступає слизової без судинного малюнка, поліповідние освіти і складки, трикутні виступи, потовщення Z-лінії і т.п.).
При ендоскопічному дослідженні провокується блювотний рефлекс, що призводить до пролапсу слизової оболонки шлунка в стравохід (рис. 3). В даному випадку говорити про ендоскопічних ознаках недостатності кардії і особливо про ГПОД слід з великою обережністю.
Малюнок 3. Транскардіальная міграція слизової оболонки (пролапс)
Для ендоскопічного діагнозу ковзають ГПОД необхідно поєднання наступних анатомічних і функціональних ознак: 1) зменшення відстані від передніх різців до кардії; 2) наявності грижової порожнини (рис. 4); 3) наявності «другого входу» в шлунок (рис. 4); 4) зяяння кардії або неповного її змикання (рис. 5); 5) транскардіальних міграцій слизової оболонки (пролапс - релапси); 6) гастроезофагеальним рефлюксів вмісту шлунка; 7) ознак грижового гастриту і рефлюкс-езофагіту. Ці симптоми видно більш чітко при фіксованих ГПОД, а також при великих грижах II-III ступеня.
Малюнок 4. грижового порожнину і наявність «другого» входу в шлунок
Малюнок 5. Зяяння кардії
При проведенні ендоскопії нами були виділені анатомо-функціональні порушення (табл. 2), які у частини хворих поєднувалися між собою. Найбільш частою зміною був гастродуоденальний рефлюкс.
Таблиця 2
Ендоскопічні виявлені анатомо-функціональні порушення
прояви
кількість хворих
гастродуоденальний рефлюкс
263 (95,9%)
Пролапс слизової шлунка
147 (53,6%)
ГПОД
101 (36,8%)
гастроезофагеальний рефлюкс
26 (9,4%)
При контрольної езофагогастроскопіі через 12 тижнів у 1-й групі повне загоєння ерозивних змін слизової стравоходу відбулося у 64,9% (102 пацієнта), у 2-й групі - у 60,7% (71 пацієнт).
У всіх хворих проводилося морфологічне дослідження біоптатів стравоходу.
Варіантами гістологічного висновку були різні ступені запалення, запально-дистрофічні зміни, метапластичні зміни і дисплазія епітелію.
Наводимо узагальнені морфологічні дані.
Найчастіше виявлялися атрофія епітелію, витончення епітеліального шару, але зрідка поряд з атрофією були виявлені ділянки гіпертрофії епітеліального пласта. В окремих випадках дистрофія завершувалася некрозом кератиноцитів, особливо яскраво вираженому в поверхневих шарах епітелію. Базальна мембрана епітелію зберігала звичайні розміри, але у деяких хворих було потовщено і склерозірована.
Поряд з вираженими дистрофічно-некротичними змінами епітелію відзначалася гіперемія судин, у всіх випадках кількість сосочків було значно збільшено. У товщі епітелію і в субепітеліально шарі виявлялися вогнищеві (як правило, периваскулярні), а місцями дифузні лімфоплазмоцітарной інфільтрати з домішкою поодиноких еозинофілів і полінуклеарних нейтрофілів. Інфільтрати розташовувалися як в області сосочків, так і в більш глибоких шарах під епітелієм, при цьому зазначалося разволокнение м'язових волокон. В окремих випадках тривало поточного захворювання серед запальних інфільтратів були виявлені судини з явищами продуктивного васкуліту. Інфільтрат, як правило, був надзвичайно поліморфний, домінували моноцити, плазматичні клітини, лімфоцити, макрофаги, а при тривало поточному езофагіті - фібробласти. При активно поточному езофагіті кількість нейтрофілів виявлялося значним, при цьому частина нейтрофілів виявлялася в товщі епітеліального пласта всередині клітин (лейкопедез епітелію).
У частини хворих явищ активно поточного запалення гістологічно не виявлялося. При цьому в слизовій оболонці стравоходу відзначалося розростання пухкої, а місцями щільної волокнистої сполучної тканини (склероз). У полях склерозу нерідко зустрічалися фібробласти і зруйновані макрофаги. Гладеньких м'язів власної пластинки слизової оболонки демонстрували явища вираженої дистрофії або атрофії, а в окремих випадках стан коагуляційного некрозу. В окремих випадках клітини нижньої третини епітеліального пласта виявлялися поліморфними, з помірно гіперхромними ядрами, в одиничних клітинах спостерігалися фігури мітозів. Подібні зміни були характерні для слабо вираженою дисплазії епітелію.
При гістологічному дослідженні була виявлена метаплазія плоского неороговевающего епітелію стравоходу, яка приводила до появи циліндричного епітелію з фундального залоз (виявлялися парієнтальні, головні і додаткові клітини в залозах). При цьому залози були нечисленні, здавлені розростаннями сполучної тканини і дифузним лімфоплазмоцітарной інфільтратом.
Якщо метаплазія призводить до появи циліндричного епітелію кардіального або фундального типу слизової шлунка, то ризик розвитку аденокарциноми стравоходу не збільшується. Однак, якщо метаплазія (неповна кишкова) призводить до появи спеціалізованого циліндричного епітелію, ризик виникнення злоякісної пухлини стає явним [5].
На 12-му тижні морфологічно підтверджений ПБ, а саме - зміна слизової стравоходу у вигляді кишкової метаплазії, був виявлений у 8% пацієнтів (22). У 1-й групі ПБ виявлено у 11,4% (18 хворих). У 2-й групі ПБ виявлено у 3,4% (4 пацієнта) (табл. 3).
Таблиця 3
Частота виявлення ПБ через 12 тижнів
1-а група - 157 пацієнтів
11,46% (18 пацієнтів)
2-я група - 117паціентов
3,4% (4 пацієнта)
Всього 274 (100%)
8% (22 пацієнта)
ПБ на короткому відрізку (менше 3 см) виявлено у 19 хворих, на довгому відрізку - у 3 пацієнтів. Було виявлено 2 пацієнта з дисплазією I-II ступеня.
Цікаво відзначити частоту поєднання ПБ і анатомо-функціональних порушень:
- ГПОД - 7 пацієнтів,
- пролапс слизової шлунка в просвіт стравоходу - 14 пацієнтів,
- гастроезофагеальний рефлюкс - 1 пацієнт.
висновок
В даний час відомо, що достовірних клінічних проявів ПБ не існує. Однак встановлено, що є певні фактори ризику: чоловіча стать, вік старше 45 років, куріння, печія в анамнезі протягом декількох років, епізоди нічний печії, надмірна вага. Ці пацієнти, ймовірно, потребують при проведенні ендоскопічного дослідження верхніх відділів травного тракту для прицільного виключення ПБ. Також одним з ендоскопічних маркерів ПБ можуть бути анатомо-функціональні порушення.
Основою ведення ПБ є активне диспансерне спостереження для можливості попередження розвитку АП. Одним з основних є проведення гістологічного дослідження. Взяття біоптатів проводиться з 4 ділянок метаплазованого слизової оболонки. При виявленні ПБ необхідний ретельний пошук диспластичних змін. Якщо дисплазія не знайдено, рекомендується динамічне спостереження з проведенням ендоскопічного дослідження щороку. Якщо присутній дисплазія низького ступеня, необхідна консервативна терапія. При зникненні диспластичних змін повторне ендоскопічне дослідження проводять через рік. При збереженні дисплазії і збільшенні ступеня диспластичних змін доцільна оцінка цих змін ще одним фахівцем-гистологом. У разі підтвердження дисплазії високого ступеня продовження тільки ендоскопічного спостереження недоцільно, необхідна більш активна тактика або ендоскопічна резекція слизової стравоходу або хірургічне втручання.
М.Ф. Самигуллин, Д.І. Абдулганіева
Казанська державна медична академія
Казанський державний медичний університет
Самигуллин Марсель Фаіковіч - кандидат медичних наук, завідувач лікувально-діагностичним центром Госпіталю ветеранів війни
література:
1. Маев І.В., Самсонов А.А., Одинцова О.М. та ін. Динаміка показників якості життя хворих гастроезофагеальної рефлюксної хворобою на тлі поєднаної терапії. РМЗ 2010 року; 5: 283-288.
2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордін Д.С. та ін. Багатоцентрове дослідження «Епідеміологія ГЕРХ в Росії (Мегре): перші підсумки. Експериментальна і клінічна гастроентерологія 2009 року; 6: 4-12.
3. Івашкін В.Т., Трухманов А.С. Сучасний підхід до терапії ГЕРХ в лікарській практиці. РМЗ 2003; 2: 43-48.
4. Е.В. Онучина. Можливості терапевтичного ведення хворих зі стравоходом Барретта. Сибірський медичний журнал 2008; 5: 9-12.
5. Мозковий С.І., Яковлєва Е.В., Лінінг Д.А., Кононов А.В. Кишкова метаплазія слизової оболонки шлунка: класифікація, методика детекції та складності гістопатологічного інтерпретації з позиції сучасної практичної гистохимии. експери. і клин. гастроентерол. 2004; 1 (позачергової вип.): 114-125.
