«Хімічна зброя», яке імунітет використовує для знищення інфекції та шкідливих молекул, заодно викликає канцерогенні мутації в ДНК.
Часто доводиться чути про те, що хронічне запалення підвищує ймовірність онкологічних хвороб - вважається, що один з п'яти випадків захворювання на рак починається з тривалих запальних реакцій імунітету.
Клітини раку товстої кишки. (Фото Micro Discovery / Corbis.)
Мутаційні заміщення в ДНК цитозину (1) на тимін (4) через 5-хлороцітозін (2, 3). (Фото Jose-Luis Olivares / MIT.)
<
>
Після того, як лікарі помітили статистичну взаємозв'язок між тим і іншим, почалися активні пошуки молекулярних механізмів. Як відомо, запаленням імунна система відповідає на появу в організмі патогенів або ж якихось небезпечних речовин (або ж речовин, які вона приймає за небезпечні). У реакцію залучені клітини, які повинні поглинати інфекцію, і спеціальні агресивні молекули, які руйнують і знешкоджують те, що дратує імунітет.
Серед таких «бойових отруйних речовин» можна назвати пероксид водню, оксид азоту NO та хлорноватистую кислоту. Це досить сильні окислювачі, і, крім патогенів, патогенних молекул і хворих тканин, вони можуть пошкоджувати і здорові клітини, що знаходяться поруч з вогнищем запалення.
Раніше дослідникам з Массачусетського технологічного інституту вдалося помітити, що в тканинах миші, запалитися через бактерії Helicobacter hepaticus, виникають специфічні пошкодження в ДНК, пов'язані з тим, що азотна основа цитозин перетворюється в 5-хлороцітозін. Модифікує агентом тут явно була вищезгадана хлорнуватиста кислота. Зазвичай непотрібні модифікації генетичних «букв» своєчасно виправляються ДНК-репаруючу системами, проте 5-хлороцітозін накопичувався і накопичувався, що говорило про нездатність ремонтних систем виправити таку помилку.
Шкідливі мутації часто виникають через те, що змінені підстави в ДНК зазнають ряд перетворень, і в результаті опиняються замінені на інші, яких на їх місці бути не повинно. (Причому заміна може відбуватися в рамках ремонту ДНК.)
Чи може перетворення цитозину в хлороцітозін стати причиною злоякісного переродження клітини? Щоб дізнатися це, Джон Ессігман (John Essigmann) і його колеги внесли в ДНК якогось бактеріального вірусу «хлорне» мутацію і пустили його розмножуватися в бактерію. Азотисті основи, наші «генетичні букви», розташовані за принципом комплементарності, тобто якщо в одного ланцюга ДНК варто цитозин (Ц), то в інший навпроти нього буде стояти гуанін (Г), а навпаки аденіну (А) - тимін (Т) . Але, як пишуть автори роботи в журналі PNAS , 5-хлороцітозін собі в напарники «вимагав" не гуанін, а аденін. Тобто після модифікації в ДНК виникала структурна напруженість через неспареними нуклеотидів, яку поспішали усунути спеціальні обслуговуючі ДНК ферменти. В результаті в сусідній ланцюга «на прохання» хлорцітозіна з'являвся аденін - і при наступному циклі подвоєння молекули навпаки аденина з'являвся вже не цитозин, який там стояв раніше до появи на ньому хлорного мітки, а тимін. Іншими словами, відбувалася мутація із заміною нуклеотиду - код-то початково був інший. Зашифрований тут білок після синтезу буде нести в собі якусь іншу амінокислоту, якраз через те, що А замінили на Т.
Відомо, що при появі шлунково-кишкових пухлин в клітинах активно відбуваються два типи мутацій: аденін заміщається на гуанін, цитозин - на тимін. Саме другу мутацію і вдалося побачити, спостерігаючи за долею хлороцітозіна, причому частота її виявилася саме такою, яка спостерігається при онкологічних процесах. Нагадаємо, що хлорнуватиста кислота, яка здатна модифікувати цитозин, використовується імунною системою як хімічна зброя, яке, як бачимо, цілком здатне провокувати канцерогенні мутації. Автори роботи вважають, що модифікації можуть траплятися не тільки самої ДНК, але і в свободноплавающих нуклеотидах з цитозином, які служать сировиною при синтезі ДНК.
Поки що експерименти виконувалися в модельній системі, з вірусом і бактеріями, і тепер їх потрібно повторити з людськими тканинами. Втім, те, що людські білки можуть створювати такі ж мутації, автори роботи вже перевірили: якщо ремонтом ДНК займався людський фермент, то він, як і його бактеріальний «колега», «йшов на поводу» у модифікованого цитозину і вбудовувати в комплементарную ланцюг аденін , тобто відкривав шлях до мутантному зміни коду.
Можливо, що такий же механізм провокує і інші види раку, а не тільки шлунково-кишкові, але тут знову-таки потрібні додаткові дослідження. З іншого боку, це може бути не єдиний спосіб, яким імунітет здатний провокувати розвиток пухлини: наприклад, рік тому в журналі Nature була опублікована стаття, в якій говорилося, що запальні молекулярні сигнали, що виділяються нейтрофілами, спонукають рак шкіри до метастазування.
