В даний час, за даними ВООЗ, близько 250 мільйонів людей у світі страждають хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Це друге за поширеністю неинфекционное захворювання по загальносвітової статистики. Захворюваність на ХОЗЛ прогресивно зростає, і хронічна обструктивна хвороба легень є єдиною причиною смерті зі збільшенням кількості зареєстрованих випадків [1, 2]. За прогнозами ВООЗ ХОЗЛ стане третьою найбільш поширеною причиною смерті після інсульту і інфаркту міокарда до 2030 року [1]. Найбільш часто зустрічаються коморбідних станами при ХОЗЛ є артеріальна гіпертензія (АГ) (28%), цукровий діабет (14%), ішемічна хвороба серця (10%) [2, 3].
Пріоритети у вивченні коморбидной серцево-судинної і легеневої патології належать вітчизняної терапевтичної школи. Так, в 1954 році російський терапевт академік А. Л. Мясников виявив схильність до підвищення артеріального тиску у хворих на емфізему легенів і припустив провідну роль у розвитку гіпертензивних реакцій гіпоксії головного мозку. Він писав: «У подібних умовах легше виникають, при дії психоемоційних факторів, відповідні порушення вищої нервової діяльності, які ведуть в ряді випадків до розвитку гіпертонії». Н. М. Мухарлямов в 1966 році відзначив, що у 20-25% хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень (ХОЗЛ) діагностується АГ, зв'язок якої зі станом бронхіальної прохідності дозволяє виділити її в якості самостійної симптоматичної «пульмогенной» гіпертонії. У генезі цієї форми АГ Н. М. Мухарлямов припускав участь гіпоксії і гіперкапнії, порушення ролі легких в метаболізмі біологічно активних речовин (катехоламінів, серотоніну, гістаміну, кінінів, ангіотензину II), які є вазоактивними агентами [4, 5]. У свою чергу В. Ф. Жданов і співавт. відзначали зв'язок розвитку системної АГ з бронхообструкцією за участю гіпоксії, гіперкапнії, порушень легеневого газообміну і гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих ХНЗЛ, що підтверджується і більш пізніми дослідженнями [6]. Надалі вітчизняні дослідники в цілому ряді робіт вивчили патогенетичні особливості АГ і клініко-функціональні характеристики АГ у хворих на ХОЗЛ, а також підходи до терапії цієї коморбідної патології [7-11].
Однак до теперішнього часу не існує доказової бази ефективності антигіпертензивної терапії і впливу на «сурогатні» і «жорсткі» кінцеві точки у хворих з поєднаною патологією АГ і ХОЗЛ. Сучасні міжнародні рандомізовані дослідження в основному вирішують питання порівняння ефективності різних класів препаратів або їх комбінацій. Можливості використання результатів цих досліджень в реальній клінічній практиці найчастіше обмежені, так як в список критеріїв виключення потрапляє велика кількість хворих АГ з поєднаною патологією, в тому числі і ХОЗЛ. З іншого боку, пульмонологические протоколи ведення хворих з ХОЗЛ не враховують поєднану кардіологічну патологію. Так, в європейських рекомендаціях з ведення АГ (ESC / ESH 2007 - Європейське товариство кардіологів (European Society of Cardiology - ESC) і Європейське товариство з вивчення гіпертензії (The European Society of Hypertension, ESH)) взагалі не виділяється такого клінічного варіанту АГ - поєднання з ХОЗЛ [12]. У національних клінічних рекомендаціях в розділі «АГ в поєднанні з патологією легких» обговорюються особливості ведення АГ у хворих з ХОЗЛ та бронхіальну астму, проблеми підбору антигіпертензивних препаратів, кращі терапевтичні стратегії [13].
Можна не сумніватися, що в лікуванні АГ при ХОЗЛ виправдане призначення препаратів, не тільки ефективно знижують артеріальний тиск, але і відповідають ряду вимог:
- адекватний контроль артеріального тиску в нічні та ранні ранкові години;
- сумісність препаратів з базисними засобами лікування ХОЗЛ;
- відсутність ефектів, що погіршують вентиляцію легенів, бронхореактівность і поглиблюють гіпоксемію;
- позитивний вплив на гемодинаміку малого кола кровообігу;
- виражені кардіо- та вазопротектівное ефекти;
- відсутність впливу на фармакодинаміку антигіпертензивних препаратів в умовах гіпоксії.
Також необхідно, щоб обраний препарат впливав на патогенетичні механізми формування АГ при ХОЗЛ.
В основі розвитку АГ при ХОЗЛ лежить раннє формування ендотеліальної дисфункції в малому і великому колі кровообігу, підвищення симпатичної активності з дисбалансом синтезу катехоламінів, порушення ролі легких в метаболізмі вазоактивних речовин, оксидативний стрес, хронічне системне запалення, дисбаланс в ренін-ангіотензин-альдостеронової системи ( РААС) [14]. Є нечисленні роботи, що підтверджують роль компонентів РААС в патогенезі серцево-судинних змін у хворих на ХОЗЛ [15]. Активність ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) збільшується при гіпоксії, що, можливо, грає важливу роль в збільшенні ступеня системної гіпертонії [16]. Підвищення функції РААС можливо як при безпосередньому впливі гіпоксії, так і опосередковано, через активацію симпатоадреналової системи.
Проблеми застосування інгібіторів АПФ (ІАПФ) у хворих з бронхообструктивним синдромом неодноразово обговорювалися. І пов'язані вони, перш за все, з накопиченням бронхоіррітантов (брадикінін, субстанція Р, оксид азоту) і появою або посиленням кашлю з можливим посиленням бронхообструктивного синдрому. За даними клінічних досліджень частота цього побічного ефекту досягає 10-20%, причому серед хворих без супутньої патології [17]. Поява брадікінінового кашлю у хворих на ХОЗЛ може помилково розцінюватися як загострення ХОЗЛ і приводити до невиправданого зміни лікувальної тактики: посилення протизапальної і бронходілатірующей терапії, що, в свою чергу, веде до збільшення перебігу АГ, мікроциркуляторних розладів і погіршення якості життя хворих.
Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів (БАР) на відміну від ІАПФ не впливають на активність інших нейрогуморальних систем, з якими пов'язують такі характерні для ІАПФ побічні ефекти, як сухий кашель та ангіоневротичний набряк, при цьому зберігаючи плейотропних ефекти, характерні для блокади РААС (антиоксидантні ефекти , ендотелійрегулірующіе властивості). Більшої селективність і специфічністю блокади РААС пояснюють кращу переносимість БАР, в порівнянні з ІАПФ. Частота побічних ефектів при лікуванні БАР така ж, як при призначенні плацебо. У пацієнтів з порушеною бронхіальної прохідністю не було відзначено препарат-індукованого кашлю, що дає підстави розглядати БАР як препарати вибору в даній групі, що підтверджено в національних рекомендаціях Всеросійського наукового товариства кардіологів щодо ведення АГ (ВНОК, 2010) [13, 18].
Однак в одній з робіт на фоні застосування лозартану було відзначено індукування бронхоспазму і поява кашлю у пацієнтів з АГ. Серед можливих механізмів цього побічного ефекту обговорювалося підвищення звільнення бронхоіррітанта оксиду азоту [19]. В іншому ж дослідженні лозартан ингибировал метахоліном-індукований бронхоспазм і значно зменшив редукцію обсягу формованого видиху за першу секунду (ОФВ1) [20].
Таким чином, вплив БАР на функцію легенів описано в невеликій кількості місцевих досліджень, яких недостатньо для однозначної заяви про тактику застосування препаратів цієї фармакологічної групи у пацієнтів з поєднанням АГ та ХОЗЛ у зв'язку з невеликою кількістю спостережень і відсутністю засліплення досліджень. Таким чином, теоретичні передумови сприятливого дії блокади негативних впливів АТII дають підставу для подальших досліджень впливу даної групи препаратів не тільки при ізольованій АГ, а й її поєднанні з іншими патологіями, в тому числі ХОЗЛ.
Метою нашої роботи була оцінка ефективності та переносимості антагоніста рецепторів ангіотензину II - валсартана (Нортіван®) в дозі 80-160 мг на добу у хворих АГ 1-2 ступеня та ХОЗЛ II-IV стадії.
Матеріали і методи дослідження. Дизайн дослідження - місцеве, відкрите, несравнітельное дослідження з вивчення ефективності та безпеки препарату Нортіван® у хворих АГ в поєднанні з ХОЗЛ. Нами обстежено 18 пацієнтів з ХОЗЛ II-IV стадії (the Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease, GOLD 2011) в період ремісії, що страждає АГ I і II ступеня, яка визначається відповідно до загальноприйнятої класифікації рівнів АТ (ВНОК, 2010). Середній вік хворих склав 53,5 ± 4,6 року.
Критеріями виключення з дослідження була наявність у пацієнтів ускладнень АГ, ішемічної хвороби серця, декомпенсованого хронічного легеневого серця, ендокринних захворювань, які потребують медикаментозної корекції, патології нирок, хронічній серцевій недостатності, пероральної стероїдної терапії понад 10 днів за останні 6 місяців до включення в дослідження, онкологічних захворювань і будь-яких інших станів, які могли б перешкодити інтерпретації та оцінці результатів дослідження. Пацієнти, які не отримували раніше антигіпертензивного лікування, включалися в дослідження відразу, а решта проходили отмивочний період протягом 2 тижнів.
Як антигіпертензивної терапії протягом 24 тижнів пацієнти отримували препарат Нортіван®. Ефективність терапії контролювалася за допомогою добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ). Вибір в якості критеріїв ефективності терапії параметрів ДМАТ пов'язаний з літературними даними та власними спостереженнями про переважання у пацієнтів з АГ і ХОЗЛ добових профілів артеріального тиску з відсутністю зниження або підвищенням артеріального тиску в нічний період, коли офісні цифри АТ в меншій мірі відображають ефективність проведеної антигіпертензивної терапії. Початкова дозування склала 80 мг / сут. При недостатньому гіпотензивний ефект на 4-му тижні лікування доза препарату подвоювалася. Базисна терапія ХОЗЛ не змінювалася протягом усього часу дослідження і включала антихолінергічні препарати (іпратропію бромід, тіотропію бромід), бета2-адреноміметик (фенотерол) або їх комбінацію.
Початково і через 24 тижні лікування проводилося повне лабораторне обстеження: клінічний аналіз крові, біохімічний аналіз крові. Також досліджувалася товщина комплексу інтима-медіа (КІМ) сонних артерій, ЕКГ. Критерієм безпеки проведеної терапії послужила оцінка показників функції зовнішнього дихання, добової пульсоксиметрии. ДМАТ проводилося з використанням портативних моніторів АВРМ-03 і АВРМ-04. Добова пульсоксиметрія проводилася з використанням пульсоксиметра MIROxi. При добовій пульсоксиметрии аналізувалися наступні параметри: Ср% SpO2 - середній рівень сатурації за добу; Мін% SpO2 - мінімальне значення сатурації за добу; Макс% SpO2 - максимальне значення сатурації за добу; індекс десатурации (1 / ч) - середня кількість епізодів десатурации за годину; максимальна тривалість (c) - максимальна тривалість десатурации. Вентиляційна функція легких оцінювалася на бодіплетізмографія Волюметричне типу Master Lab методами спірографії з комп'ютерним розрахунком показників. Критерієм безпеки терапії були дані спірометрії і добової пульсоксиметрии до призначення препарату і в процесі терапії.
Аналіз даних проводився за допомогою статистичного пакета програм SPSS 15.0. При порівнянні кількісних ознак в паралельних групах використовувався критерій Стьюдента.
Результати та обговорення
Всі хворі за даними ДМАТ на тлі лікування досягли цільових цифр АТ. Збільшення дози препарату до 160 мг / сут знадобилося 50% пацієнтів. Побічних ефектів у процесі терапії зареєстровано не було.
Під впливом терапії відбулося статистично значуще зниження як середньодобових показників систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ), так і показників артеріального тиску в денний і нічний періоди (табл. 1). При аналізі добового профілю АТ до терапії звертало на себе увагу переважання пацієнтів з підвищенням або відсутністю зниження АТ в нічному періоді (night-peaker - 31%, non-dipper - 50%, dipper - 19%), що пов'язано з посиленням бронхіальної обструкції в нічні години з активацією нейрогуморальних систем (симпатоадреналової і РААС) і підвищенням артеріального тиску. У процесі терапії відбулася повна корекція типу night-peaker зі збільшенням кількості пацієнтів з фізіологічним нічним зниженням АТ (dipper) до 62%.
В наше дослідження увійшли пацієнти зі значними обструктивними порушеннями в цілому по групі (ОФВ1 <60%). В процесі лікування суттєвої динаміки даних спірометрії ніхто не почув, що доводить безпеку і хорошу переносимість досліджуваного препарату у пацієнтів з ХОЗЛ і АГ (табл. 2).
При оцінці показників добової пульсоксиметрии достовірної динаміки на фоні лікування Нортіваном® не виявлено.
Не було відзначено істотного впливу Нортівана® на концентрацію загального холестерину, тригліцеридів, глюкози натще і сечової кислоти в сироватці крові.
У 97% випадків у хворих на ХОЗЛ було виявлено збільшення товщини КІМ, у 25,6% відзначено збільшення товщини КІМ на тлі нормального рівня ліпідного спектра, у 35,7% хворих виявлено в сонних артеріях атеросклеротичні бляшки різної локалізації. Надалі на тлі проведеної терапії статистично значущою динаміки не відзначалося.
клінічний приклад
Хворий А., 58 років.
Діагноз: хронічна обструктивна хвороба легень III ст., Поза загостренням. Артеріальна гіпертензія II ст., Ризик 4. Цереброваскулярная хвороба: стеноз лівої внутрішньої сонної артерії 42%. Дислипидемия II А типу.
Скарги: на задишку змішаного характеру при ходьбі, кашель зі слизової мокротою в ранкові години, головні болі в потиличній області, епізодично турбують «мушки перед очима», слабкість.
Анамнез: палить з 20 років по 1,5 пачки в день. Працює слюсарем. Хронічний кашель багато років. Задишка турбує з 2008 року з утрудненим видихом, яка в подальшому стала носити змішаний характер. У липні 2008 р переніс пневмонію в середній частці правої легені, в тому ж році була діагностована ХОЗЛ II ст. Загострення 2-3 рази на рік. Протягом 3-4 років відзначає підвищення артеріального тиску, максимальні цифри 175/95 мм рт. ст., адаптований до 130-140 / 80-90 мм рт. ст. Постійного лікування не отримував, епізодично брав метопролол 50 мг вранці. Чи не обстежувався, до лікарів не звертався. Базисна терапія ХОЗЛ: Беродуал нерегулярно.
Об'єктивний статус: стан відносно задовільний. Шкірні покриви нормального забарвлення, помірної вологості, периферичних набряків немає. При перкусії над легенями коробковий звук, при аускультації везикулярне дихання, що проводиться в усі відділи, поодинокі діскантовие хрипи. ЧДД 19 в хв. Межі серця не розширені. Верхівковий поштовх у V міжребер'ї по среднеключичной лінії. Тони серця ясні, ритмічні. АТ 170/100 мм рт. ст. ЧСС 90 уд. / Хв. Мова чистий, вологий. Живіт м'який, безболісний. Печінка не збільшена. Фізіологічні відправлення в нормі.
ЕКГ: синусовий ритм. ЧСС 93 уд. / Хв. Нормальне положення електричної осі серця. Гіпертрофія лівого шлуночка. Порушення внутрішньошлуночкової провідності.
Результати терапії: початкова доза Нортівана® склала 80 мг / сут. Через 2 тижні після аналізу індивідуального щоденника АТ пацієнта доза була збільшена до 160 мг / сут через недостатнє гіпотензивний ефект препарату.
На тлі терапії хворий суб'єктивно відзначив поліпшення самопочуття: зменшилася слабкість, головний біль в потиличній області не турбували, епізоди «мушок перед очима» не виникали, суб'єктивно дещо зменшилася вираженість задишки. Після 6-місячної терапії Нортіваном® в добовій дозі 160 мг за результатами офісного вимірювання АТ зареєстрований хороший клінічний ефект (АТ 130/80 мм рт. Ст.). Побічних ефектів не відзначалося.
При контрольному ДМАТ на тлі терапії відзначалося зниження СрСАД і СрДАД на 13,2% і 18,4% відповідно, зменшення ВарСАД, показників навантаження тиском, поліпшення добового профілю АТ (перехід з типу non-dipper в dipper) (табл. 3).
При дослідженні ФЗД було виявлено значне зниження вентиляційної здатності легень за обструктивним типом. Різка обструкція бронхів на всіх рівнях. ЖЕЛ, ФЖЕЛ в нормі. ЖЕЛ 92%, ФЖЕЛ 89%, ОФВ1 55%, індекс Тиффно 49%. Надалі при контрольному дослідженні без суттєвої динаміки: ЖЕЛ 89%, ФЖЕЛ 95%, ОФВ1 56%, індекс Тиффно 47%.
Пульсоксиметрія: розподіл SpO2 (насичення кисню): середня - 95,2%, min - 95%, max - 96%. Епізоди SpO2 <89% - 0.Δ Index (12S) - 0. Тривалість десатурации: загальні події десатурации - 0. Розподіл ЧСС: середня - 96,3 в хв, min - 93%, max - 97%. Надалі при оцінці добової пульсоксиметрии суттєвої динаміки на фоні лікування Нортіваном® не виявлено: розподіл SpO2 (насичення кисню): середня - 96%, min - 95%, max - 97%. Епізоди SpO2 <89% - 0. Δ Index (12S) - 0. Тривалість десатурации: загальні події десатурации - 0. Розподіл ЧСС: середня - 92 в хв, min - 90%, max - 94%.
Ультразвукова доплерографія: в області біфуркації загальної сонної артерії відзначається потовщення КІМ до 1,5 мм праворуч, 1,0 мм зліва. Потовщення КІМ 1 см до біфуркації сонної артерії: зліва по передній стінці до 1,1 мм, по задній стінці 0,8 мм; праворуч до 1,0 мм. Внутрішня сонна артерія зліва: КІМ 1,5 мм, стеноз 42%. Надалі при контрольному дослідженні без динаміки.
Показники біохімічного та клінічного аналізу крові в процесі терапії без динаміки.
Таким чином, даний клінічний приклад ілюструє високу антигіпертензивну ефективність і безпеку Нортівана® у хворого АГ дуже високого ступеня ризику в поєднанні з ХОЗЛ.
Висновок
Застосування препарату Нортіван® показало високу ефективність і безпеку у хворих АГ I-II ступеня в поєднанні з ХОЗЛ II-IV стадії. Виявлено статистично і клінічно значуща нормалізація показників ДМАТ з корекцією патологічних типів добових кривих за рахунок зменшення кількості пацієнтів з підвищенням або відсутністю зниження АТ в нічний період. Безпека використання препарату в клінічній групі з синдромом бронхообструкції підтверджена динамікою вентиляційних показників за даними спірометрії і результатами добової пульсоксиметрии, які показали відсутність посилення гіпоксії на тлі терапії.
література
- Hurd SS, Lenfant C. COPD: good lung health is the key. Comment // Lancet. 2005; 366: 1832-1834.
- WHO Key Facts COPD: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html .
- Crisafulli E., Costi S., Luppi F. et al. Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD undergoing pulmonary rehabilitation // Thorax. 2008; 63: 487-492.
- Мухарлямов Н. М. Легенева серце. М .: Медицина, 1973, 263 с.
- Мухарлямов Н. М., Саттбеков Ж. С., Сучков В. В. Системна артеріальна гіпертензія у хворих на хронічні неспецифічні захворювання легенів // Кардіологія. 1974; № 12 (34): с. 55-61.
- Жданов В. Ф. Клініко-статистична характеристика хворих неспецифічними захворюваннями легень з системною артеріальною гіпертензією. В кн .: Актуальні проблеми пульмонології. Зб. науч. тр., Л., 1991; 89-93.
- Задионченко В. С., Погонченкова І. В., Адашева Т. В. Артеріальна гіпертонія при хронічної обструктивної хвороби легень. Монографія. М .: Анахарсіс, 2005: Додати 243.
- Задионченко В. С., Адашева Т. В. Глава «Артеріальна гіпертонія у хворих хронічними обструктивними захворюваннями легень». Рук-во по артеріальній гіпертонії під ред. акад. Е. І. Чазова, проф. І. Е. Чазов. М .: Медіа Медика, 2005: Додати 454-471.
- Задионченко В. С., Адашева Т. В., Федорова І. В., Нестеренко О. І., Миронова М. А. Артеріальна гіпертонія і хронічна обструктивна хвороба легень - клініко-патогенетичні паралелі і можливості терапії // Російський кардіологічний журнал. 2009 року; 6: 62-69.
- Адашева Т. В., Федорова І. В., Задионченко В. С., Мацієвич М. В., Павлов С. В., Лі В. В., Гриньова З. О. Клініко-функціональні характеристики артеріальної гіпертонії у хворих на хронічну обструктивними захворюваннями легень // Серце. 2009 року; 6: 345-351.
- Задионченко В. С., Адашева Т. В., Мацієвич М. В. Артеріальна гіпертонія і хронічна обструктивна хвороба легень. Набір слайдів з коментарями. М., 2009: 40.
- Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007; 25: 1105-1187.
- Діагностика і лікування артеріальної гіпертензії. Рекомендації Російського медичного товариства з артеріальної гіпертонії і Всеросійського наукового товариства кардіологів, 2010 року. www.gypertonic.ru .
- Hunninghake DB Cardiovascular Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease The Proceedings of the American Thoracic Society . 2005; 2: 44-49.
- Ulfendahl HR, Aurell M. Renin-Angiotensin. London: Portland Press. 1998; 305.
- Zimmerman BG, Sybertz EJ, Wong PC Interaction between sympathetic and renin-angiotensin system // J Hypertens. 1984; 2: 581-587.
- Goldszer RC, Lilly LS, Solomon HS Prevalence of cough during angiotensin converting enzyme inhibitor therapy // Am J Med. 1988; 85: 887.
- Lacourciere Y., Lefebvre J., Nakhle G. et al. Association between cough and angiotensin converting enzyme inhibitors vs angiotensin II antagonists: the design of a prospective, controlled study // J Hypertens. 1994; 12: 49-53.
- Chan P., Tomlinson B., Huang TY et al. Double-blind comparison of losartan, lisinopril, and metolazone in elderly hypertensive patients with previous angiotensin-converting enzyme inhibitorinduced cough // J Clin Pharmacol. 1997; 37: 253-257.
- Myou S., Fujimura M., Kamio Y. et al. Effect of losartan, a type 1 angiotensin II receptor antagonist, on bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with bronchial asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 40-44.
В. С. Задионченко *, доктор медичних наук, професор
Т. В. Адашева *, доктор медичних наук, професор
В. В. Лі *, кандидат медичних наук, доцент
Е. І. Жердєва *
Ю. В. Малінічева *
О. І. Нестеренко **, кандидат медичних наук
С. В. Павлов *
* ГБОУ ВПО МДМСУ Мінздоровсоцрозвитку Росії,
** ГБУЗ МКЛ № 11 Департаменту охорони здоров'я міста, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
