В даний час більшість призначень антибіотиків у дітей робиться в амбулаторній практиці. У 75% випадків антибіотики призначаються при лікуванні дітей з респіраторною патологією або захворюваннями лор-органів.
У переважній більшості випадків гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) у дітей викликаються вірусами (грип, парагрип, PC-вірус і ін.), Неускладнені, при нормальному перебігу вони не вимагають застосування антибіотиків. Бактеріальні ускладнення гострої респіраторної вірусної інфекції (суперінфекція) розвиваються, як правило, після 5-7-го дня захворювання і змінюють класичне його протягом [1].
Необхідно враховувати, що слизисто-гнійний риніт і негативний результат дослідження на віруси не є підтвердженням бактеріальної етіології ГРЗ і показанням до проведення антибактеріальної терапії. Застосування антибіотиків при риніті може бути виправдано тільки при високій ймовірності наявності гострого синуситу, про що говорить збереження риніту протягом 10-14 днів в поєднанні з лихоманкою, набряком обличчя або болем в проекції придаткових пазух.
Фарингіт в більшості випадків викликається вірусами, поєднується з ураженням слизової інших відділів дихальних шляхів (риніт / ларингіт / трахеїт / бронхіт) і не вимагає призначення антибактеріальної терапії, крім випадків з доведеною або високо ймовірною роллю бета-гемолітичного стрептокока в якості збудника інфекції.
Для підтвердження або виключення бактеріальної інфекції зазвичай використовуються так звані маркери бактеріального запалення - рівні лейкоцитозу> 15 • 109 / л, С-реактивного білка> 30 мг / л, останнім часом - також прокальцитоніну> 2 нг / мл [2].
Абсолютними показаннями до призначення антибактеріальної терапії є: гострий гнійний синусит; загострення хронічного синуситу; гострий стрептококовий тонзиліт; гострий середній отит (ОСО) у дітей до 6 міс .; паратонзиллит; епіглоттіт; пневмонія. Диференційованого підходу до призначення антибактеріальної терапії вимагають: ВЗГ у дітей старше 6 міс .; загострення хронічного тонзиліту [1].
При призначенні антибіотиків дітям в амбулаторній практиці використовуються такі принципи:
- призначати тільки при високоймовірною або доведеною бактеріальної природі захворювання;
- вибирати антибіотики по можливості з урахуванням регіональних даних про найбільш поширених (ймовірних) збудників і їх резистентності;
- враховувати антибактеріальну терапію, яку дитина отримував в попередні 2-3 міс., Так як підвищений ризик носійства резистентної мікрофлори (S.pneumoniae, H.influenzae і ін.);
- використовувати пероральний шлях прийому антибіотиків;
- не застосовувати потенційно токсичні препарати (аміноглікозиди, хлорамфенікол, сульфаніламіди, фторхінолони);
- враховувати вікові обмеження застосування антибіотиків (наприклад, тетрациклін - з 8 років, фторхінолони - з 18 років);
- проводити корекцію стартової антибактеріальної терапії (при відсутності клінічних ознак поліпшення протягом 48-72 годин від початку терапії; в більш ранні терміни - при наростанні тяжкості захворювання; при розвитку важких небажаних реакцій; при уточненні збудника інфекції та його чутливості до антибіотиків за результатами мікробіологічного дослідження);
- скасовувати антибіотики при появі даних про те, що інфекція не є бактеріальної, не чекаючи завершення спочатку наміченого курсу терапії;
- при проведенні коротких курсів антибактеріальної терапії не призначати антибіотики разом з антигістамінними або протигрибковими препаратами, імуномодуляторами через відсутність доказів переваг їх спільного призначення;
- по можливості не використовувати жарознижуючі засоби разом з антибіотиками, так як це може приховати відсутність ефекту і затримати зміну препарату.
Існують певні відмінності при лікуванні дітей в умовах поліклініки та стаціонару, пов'язані з характером збудників і тяжкістю захворювання, але основною метою, яку переслідує антибактеріальна терапія, є ерадикація збудників. В останні роки встановлено основні збудники верхніх і нижніх дихальних шляхів у дітей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) і зазвичай лікування дітей з легкими та середньотяжким формами захворювань здійснюється амбулаторно. Так, при гострому середньому отиті частота виділення пневмокока становить 20-40%, гемофільної палички - 10-30%, моракселли - 5-15%; при гострому синуситі пневмококи виявляються в 41% випадків, гемофільна паличка - в 35%, моракселла - в 4%, зазвичай в асоціації з анаеробами (близько 7% виділених штамів); при загостренні хронічних лор-інфекцій етіологічна роль анаеробних бактерій збільшується (67% виділених штамів). За даними 15 північноамериканських клінічних досліджень, найбільш значущими збудниками пневмонії є пневмокок (20-60%) і гемофільна паличка (3-10%). Атипові збудники (мікоплазми, хламідії, легіонелли) поза епідемічних спалахів викликають інфекції нижніх дихальних шляхів в 1-8% випадків [3]. Розвиток важких форм захворювання з ускладненнями, в тому числі нозокоміальних інфекцій, які обумовлені перш за все грамнегативною мікрофлорою (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli), нерідко стійкою до більшості антибіотиків, вимагає госпіталізації.
Досягнення знищення збудників запобігає перехід гострої інфекції в хронічну, зменшує частоту рецидивів при хронічних захворюваннях, збільшує інтервал між загостреннями, тобто розриває порочне коло інфекційного процесу і покращує якість життя пацієнта. Неодмінними умовами надійної ерадикації мікроорганізмів при лікуванні інфекцій респіраторного тракту є: активність антибіотика щодо основних збудників; достатні концентрації антибіотика в осередку інфекції; підтримка переважної зростання бактерій концентрації протягом необхідного часу. Активність щодо основних збудників визначається природним спектром антибіотика і рівнем придбаної резистентності до нього мікроорганізмів. Лактамніантибіотики погано проникають в клітини макроорганізму, тому найбільш високі концентрації створюються в міжклітинному просторі, макролідні антибіотики головним чином концентруються внутрішньоклітинно, при цьому їх концентрації поза клітинами можуть бути недостатніми (нижче значень мінімальної переважної концентрації (МПК) для пневмокока та гемофільної палички). Для досягнення адекватного клінічного ефекту концентрації бета-лактамних антибіотиків у вогнищі інфекції повинні перевищувати МПК, при якій відбувається загибель понад 90% мікроорганізмів (МПК90), протягом більше 40% часу між введеннями препарату (Т> МПК90)
Найбільш часто в практиці дільничного педіатра вибір стартовою (емпіричної) антибактеріальної терапії грунтується на клінічних проявах захворювання [4].
Серед сучасних антибіотиків різних груп цефалоспоринові антибіотики (в світі налічується близько 70 [5]) займають особливе місце, з їх застосуванням пов'язані як великі надії, так і певне розчарування, що обумовлено неадекватним їх застосуванням.
У 1944 році італійський дослідник Джузеппе Брот припустив, що періодичне самоочищення стічних вод в Сардинії обумовлено інгібуючої активністю особливих мікроорганізмів. У 1945 році був виділений гриб Cephalosporin acremonium, що володіє вираженою антибактеріальну активність щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. В подальшому, з 1955 по 1962 р, робоча група під керівництвом H. Florey і E. Abraham веде активне вивчення цього гриба і продуктів його життєдіяльності. Була виділена бактерицидна субстанція - цефалоспорин С, яка стала вихідною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспоріновой кислоти - структурної основи цефалоспоринів. У 1970 році лікарський світ знайомиться з цефалексином, а в 1971 році з'являється цефазолін [6].
Цефуроксим (що став родоначальником так званого II покоління цефалоспоринів) створений компанією Glaxo в 1970 році (патент США № 3.974.153), але використовувався в парентеральной формі через низьку біоабсорбціі, потім Glaxo синтезувала цефуроксим для перорального застосування (патент США № 4.267.320 від 12 травня 1981 року) дозволений FDA в 1987 році.
У 1980 і 1982 роках з'являються цефотаксим і цефтриаксон - ключові препарати III покоління цефалоспоринів, в 1983 році - цефтазидим (має ще антисинегнойную активність).
Антибактеріальна активність цефалоспоринів обумовлена гальмуванням синтезу пептидоглікану - структурної основи мікробної стінки. Важливо підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується тільки в процесі росту і розмноження мікроорганізмів, тоді як «спочиває» клітина невразлива для дії антибіотиків.
До теперішнього часу синтезовано 4 покоління цефалоспоринів. В основу поділу цефалоспоринів на покоління, або генерації, покладена їх антимікробну активність, при цьому кожна генерація має ключовий препарат, з яким асоціюється той чи інший покоління і який служить як би зразком для створення ліків-прототипів (табл. 1). В ряду від I до III поколінню для цефалоспоринів характерна тенденція до розширення спектра і підвищення рівня антимікробної активності щодо грамнегативних бактерій при деякому зниженні активності відносно грампозитивних мікроорганізмів.
За рівнем пневмококової активності цефалоспорини I покоління поступаються доамінопеніцилін, хоча вони активні щодо S.pneumoniae, а також щодо Staphylococcus spp., Але лише метицилін. До цієї групи належать препарати як для парентерального введення (цефазолін, цефрадін), так і для прийому всередину (цефалексин, цефадроксил). Антимікробний спектр пероральних і парентеральних цефалоспоринів І покоління багато в чому схожий, проте парентеральні перевершують по своїй активності пероральних препаратів.
Ці препарати стійкі до дії стафілококової бета-лактамази, але гідролізуються бета-лактамазами грамнегативних бактерій (Escherichia coli, Salmonella spp., Schigella spp., Proteus mirabilis), щодо яких активність значно обмежена. Препарати цієї групи не активні відносно атипових мікроорганізмів.
Основним показанням для пероральних цефалоспоринів I покоління є стрептококові або стафілококові інфекції. Цефадроксил і цефалексин є альтернативою природних пеніцилінів і амінопеніцилінів при лікуванні стрептококового тонзиліту, а також основними засобами для лікування неускладнених інфекцій шкіри і м'яких тканин в амбулаторних умовах. Ці препарати ефективні також при лікуванні гострого гнійного артриту, в етіології якого домінують стафілококи. З пероральних цефалоспоринів I покоління перевага віддається цефадроксилу, так як при рівній антимікробної активності in vitro він має перевагу в порівнянні з цефалексином в зручності дозування (з інтервалом 12 годин на відміну від цефалексину, який призначається кожні 6 годин).
Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринів може бути пов'язана з одним з наступних механізмів: видозміною (модифікацією) пептидогликана, зниженням ефективності цефалоспоринів; гідролізної активацією антибіотиків (бета-лактамазами); порушенням проникності внесених структур мікробної клітини і утрудненням зв'язування антибіотика з пептідогліканов.
Цефалоспорини II покоління мають більш високу активність відносно грамнегативних бактерій (в порівнянні з препаратами попередньої групи), особливо H.influenzaе, а також більш стійкі до дії бета-лактамаз. При цьому зберігається висока активність до грампозитивних бактерій. До препаратів цієї групи для парентерального введення відносяться цефуроксим, цефокситин, цефамандол, для перорального введення - цефуроксима аксетил, цефаклор.
Безумовним лідером II покоління серед пероральних препаратів є молекула цефуроксима. При подібному до цефаклор антимікробному спектрі цефуроксим більш активний щодо Strеptococcus spp. і Staphylococcus spp. Цефуроксим також більш активний щодо M.catarrhalis і Haemophylus spp., Так як стійкий до гідролізу їх бета-лактамазами, цефаклор цими ферментами руйнується.
Цефуроксиму аксетил є проліками і при прийомі всередину метаболізується в стінці кишки до активного з'єднання - цефуроксима. Біодоступність цефуроксиму аксетилу збільшується після прийому їжі.
Показання до використання: фарингіт (тонзиліт); гострий середній отит; синусит; гострий бронхіт; пневмонія, неускладнена інфекція шкіри (фолікуліт, імпетиго, ерізіпелас, целюліт, фурункул, карбункул); неускладнена інфекція сечової системи (пієлонефрит, цистит); хвороба Лайма.
При лікуванні стрептококового тонзиліту цефуроксима аксетил показаний в разі наявності бактерій, які продукують бета-лактамазу; якщо недавно використовувалася антибіотикотерапія; при рецидивуючому стрептококовому тонзиліті і в разі невдачі ерадикації бета-гемолітичного стрептокока групи А чи відсутності ефекту від пеніциліну; при наявності супутніх захворювань, алергії на пеніциліни [7].
Цефуроксим рекомендується в лікуванні хронічного аденоідіта в разі алергії на пеніциліни [8].
Базовими препаратами ІІІ покоління є цефотаксим і цефтриаксон, спектр їх антибактеріальної активності практично ідентичний. Для них характерна висока активність щодо Streptococcus spp., Причому та частина пневмококів, які стійкі до пеніциліну, чутливі до цефотаксиму і цефтриаксону. Важливо, що вони активні щодо S.aureus, крім MRSA-штамів. Інші актуальні для захворювань органів дихання патогени - H.influenzae і M.сatarrhalis абсолютно беззахисні перед цефалоспоринами III покоління, так само як і всі представники сімейства Enterobacteriacaeae, включаючи ті, що продукують бета-лактамази широкого спектра. Представники III покоління активні щодо менінгококів. При цьому вони здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр, створювати терапевтичні концентрації в спинномозковій рідині. Цефалоспорини III покоління активні щодо гонококів. Цефтазидим і цефоперазон стоять особняком в групі цефалоспоринів III покоління. Їх відрізняє від вищеназваних препаратів активність (особливо цефтазидима) щодо Р.aeruginoza, що надзвичайно важливо при курації хворих з госпітальними інфекціями. Вони також створюють клінічно значущі концентрації в спинномозковій рідині. Говорячи про представників III покоління цефалоспоринів, слід звернути увагу на наявність в їх сімействі інгібіторозахищених цефалоспоринів - цефоперазону / сульбактаму та цефтриаксону / сульбактаму. Завдяки співвідношенню двох компонентів вдається досягти інактивації більшості бета-лактамаз розширеного спектру, які в першу чергу виділяють Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., B.fragilis.
У зв'язку з розширеною антимікробну активність представників III покоління цефалоспоринів їх застосування в педіатричній практиці не завжди виправдано.
При позалікарняних респіраторних інфекціях верхніх і нижніх дихальних шляхів значення пероральних цефалоспоринів III покоління обмежено.
Говорячи про побічні ефекти цефалоспоринів III покоління, слід враховувати їх здатність підвищувати активність трансаміназ, а високі дози цефтриаксону можуть викликати холестаз і псевдохолелітіаз. Цефтриаксон, цефотаксим порушують вироблення і всмоктування вітаміну К через придушення кишкової мікрофлори, що викликає порушення згортання крові, тому пацієнтам, які приймають ацетилсаліцилову кислоту, антикоагулянти, це слід враховувати [10, 11].
Всі пероральні цефалоспорини III генерації характеризуються більш тривалим (у порівнянні з препаратами III генерації) періодом напіввиведення, тому можуть прийматися кожні 12-24 ч.
Цефалоспорини IV поколение в порівнянні з трьома Попередніми генераціямі ма ють збалансований антімікробній спектр: об'єднання актівності цефалоспорінів III генерацій до грампозитивних бактерій (метіцілін стафило-, стрепто-, певмококкам) и Деяк анаеробів з скроню актівністю цефалоспорінів III генерації. Ця група представлена парентерального препаратами цефепіму, цефпірому. Ключовий препарат IV поколение - цефепім. Головними відміннімі рісамі від цефалоспорінів III поколение є підвіщена здатність пронікаті через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій и Певна стійкість до гідролізу хромосомними бета-лактамазами класу С. Цефепим, зберігаючі антімікробну властівість попередня поколение, проявляє значний більшу Активність относительно Р.аeruginoza. Його найлогічніше застосовувати при важких нозокоміальних інфекціях, викликаних полірезистентною флорою, інфекціях на тлі імунодефіцитних станів, тяжких інфекціях дихальної системи - абсцес легені, емпіємі плеври.
Цефалоспорини всіх генерацій мають переважно нирковий шлях елімінації, тому при порушенні функції нирок слід зменшувати дозу препаратів.
Таким чином, створення і впровадження в клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринів стало одним з найважливіших подій в історії хіміотерапії бактеріальних інфекцій. Представники цього класу залишаються одними з найбільш призначаються в багатьох країнах світу.
Порівняльне вивчення бактеріологічної активності цефалоспоринів різних генерацій по відношенню до бактерій, які виділяються при бронхолегеневих захворюваннях у дітей, дозволило встановити високу бактеріологічну активність цефалоспоринів II покоління. При цьому відсутня суттєва різниця в активності парентеральних та пероральних форм антибіотиків по відношенню до основних етіологічно значущим мікроорганізмам при даній патології. Все це обґрунтовує застосування пероральних форм цефалоспоринових антибіотиків II генерації при бронхолегеневих захворюваннях, в тому числі при неускладнених гострих пневмоніях у дітей. Цефуроксиму аксетил ефективний при лікуванні гострого середнього отиту у дітей в 93% випадків, синуситу - в 89%, тонзиллофарингита - в 97%, негоспітальної пневмонії - в 92% [12, 13].
Цефуроксиму аксетил (Зіннат ™) - це єдиний цефалоспорин II покоління, стійкий до бета-лактамаз, тому активний в відношенні не тільки E.coli, але і Klebsiella spp., Які активно продукують бета-лактамази широкого спектра, отже, він високоефективний при інфекціях сечовивідних шляхів.
Застосовуючи цефуроксим в лікуванні важких форм захворювання, можна використовувати так звану ступінчасту (етапну) терапію. При цьому в період вираженого токсикозу цефуроксим призначається парентерально (Зинацеф ™), а при зниженні інтенсивності інфекційно-запальних проявів терапія триває пероральної формою препарату (Зіннат ™).
Цефуроксиму аксетил відрізняється хорошим профілем безпеки. У порівнянні з цефалоспоринами III покоління (цефподоксима проксетил і цефіксим) з ним пов'язано найменшу кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту [12].
Для дітей в амбулаторних умовах слід використовувати суспензію ЗіннатТМ, яку легко можна приготувати з гранул, розфасованих спеціально для одного прийому в пакетики (саше) по 125 мг або у флакони (125 мг / 5 мл, 100 мл).
Застосування форм антибіотиків для 1-2-кратного прийому на добу робить позитивний вплив на дотримання пацієнтами призначень лікаря. Одно-дворазовий прийом антибіотика зручний і для батьків дитини: частіше дотримується правильний режим дозування, нижча ймовірність пропуску прийому препарату.
Стаття друкується за підтримки компанії ГлаксоСмітКляйн
ZNNT / 10 / UA / 19.02.2012 / 7255
