В даний час назріла необхідність формування міждисциплінарного підходу між ендокринологами та офтальмологами у веденні пацієнтів з цукровим діабетом: у частині з них основне захворювання виявляється вже після виявлення змін на очному дні. Саме тому в рамках VIII Всеросійського діабетологічного конгресу «Цукровий діабет - пандемія XXI століття» (Москва, 1 березня 2018 г.) відбувся симпозіум за підтримки компанії «Байєр» з участю провідних експертів в галузі ендокринології та офтальмології. Вони представили дані про епідеміології та патогенезі діабетичної ретинопатії, розглянули методи її профілактики і лікування, акцентувавши увагу на можливостях анти-VEGF препаратів в терапії діабетичного макулярного набряку. 
К.м.н. А.Н. Оранская
Мал. 1. Патогенез і прояви ДР
Професор, д.м.н. Д.В. Ліпатов
Мал. 2. Поширеність ДР в залежності від компенсації вуглеводного обміну і статі хворих
Мал. 3. Середня зміна МКОЗ в дослідженнях VIVID і VISTA
Мал. 4. Середня зміна ТЦЗС в дослідженнях VIVID і VISTA
Мал. 5. Середня зміна МКОЗ в дослідженні VIVID після п'яти щомісячних завантажувальних ін'єкцій
Ведення пацієнтів з діабетичною ретинопатією
Цукровий діабет (ЦД) - група метаболічних захворювань, що характеризуються хронічною гіперглікемією. Остання є результатом порушення або секреції інсуліну, або його дії, або обох цих факторів.
Хронічна гіперглікемія обумовлює цілий спектр тканинних, органних і судинних змін, що призводить до пошкодження практично всіх органів і систем. Як зазначила доцент кафедри ендокринології та діабетології ФГБОУ ВО «Московський державний медико-стоматологічний університет ім. А.І. Євдокимова », к.м.н. Алевтина Миколаївна Оранського, щоб запобігти розвитку важких судинних ускладнень, необхідно якомога раніше виявляти і починати лікування хворих на цукровий діабет.
Згідно з рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (2013) скринінг на наявність СД показаний всім дорослим з індексом маси тіла більше 25 кг / м2 і одним і більше з нижчеперелічених факторов1:
- з низькою фізичною активністю;
- обтяженим сімейним анамнезом щодо СД, перш за все у родичів першої лінії;
- артеріальною гіпертензією ≥ 140/90 мм рт. ст. або отримують гіпотензивну терапію;
- рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності менше 35 мг / дл (0,9 ммоль / л) і / або тригліцеридів понад 250 мг / дл (2,82 ммоль / л);
- синдромом полікістозних яєчників в анамнезі;
- ознаками вираженої інсулінорезистентності;
- серцево-судинними захворюваннями в анамнезі;
- які народили дитину з масою тіла понад 4,1 кг або перенесли гестаційний ЦД.
За відсутності даних ознак скринінг необхідний всім особам старше 45 років. При непідтвердження діагнозу повторний скринінг необхідно проводити не рідше одного разу на три роки. Причиною цього є не тільки висока поширеність ЦД в усьому світі, але і неухильне зростання числа хворих, переважно за рахунок пацієнтів з ЦД 2 типу.
Крім того, постійно збільшується поширеність порушення толерантності до глюкози - в 2017 р чисельність таких осіб становила 352,1 млн (7,3% від загальносвітового населення), 2045 року ця цифра зросте до 531,6 млн (8,3% від загальносвітового населення) 2. Пацієнти з порушенням толерантності до глюкози схильні до високого ризику розвитку СД 2 типу2.
Результати російського епідеміологічного дослідження NATION також свідчать про актуальність проблеми ранньої діагностики. Так, з 5,4% хворих на ЦД більше половини (54%) вперше дізналися про свій діагноз, у кожного п'ятого рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) був більш 9,0% 3. У кожного другого з раніше діагностованим захворюванням значення HbA1c перевищували 7,0%.
В даний час в якості діагностичного критерію СД обраний рівень HbA1c ≥ 6,5%. За значеннями HbA1c також оцінюють ступінь контролю захворювання на тлі цукрознижувальної терапії.
Цільовий рівень HbA1c встановлюється індивідуально. Однак у дорослих пацієнтів рекомендується підтримувати його в межах ≤ 7,0% 1. У деяких випадках може бути доцільним досягнення більш низьких значень (≤ 6,5%). Це дозволить знизити ризик розвитку нефропатії і ретинопатії за умови збалансування ризику гіпоглікемій1.
Чи завжди слід орієнтуватися тільки на рівень HbA1c?
На думку О.М. Оранської, HbA1c - середня величина, яка не дає уявлення про коливання глюкози в крові протягом доби. У той же час саме з варіабельністю глікемії асоціюється розвиток ускладнень ЦД. Результати ряду досліджень продемонстрували, що варіабельність глюкози - значимий і самостійний фактор розвитку ендотеліальної дісфункціі4, 5.
Діабетична ретинопатія (ДР) - мікросудинних ускладнень ЦД, що характеризується ураженням сітківки в результаті ішемії, підвищення проникності і ендотеліальної дисфункції і призводить до значного зниження зору або його втрати (рис. 1).
Діабетична ретинопатія займає лідируюче місце серед причин сліпоти і інвалідності (74,2-80,6%) у хворих у віці від 30 до 60 років.
У пацієнтів з СД на частку власне ДР доводиться від 75 до 80% патологій органів зренія6. Клінічні симптоми ДР через п'ять - сім років від початку захворювання відзначаються в 15-20% випадків, через десять років - у 50-60%, через 30 років - в 100% випадків. Висока частота розвитку ДР і у дітей до 15 років: при тривалості діабету до п'яти років вона становить 13%, від п'яти до десяти років - 26%, понад десять років - 44,5-66,7%.
Через 15 років від початку захворювання у 42% хворих на ЦД 1 типу і 80% хворих на ЦД 2 типу розвивається макулярної набряк (МО). «На жаль, доводиться констатувати, що щорічно кількість пацієнтів з МО збільшується на 5-10%», - підкреслила О. М. Оранская.
Своєчасне виявлення і лікування ДР перешкоджають прогресуванню судинних змін очного дна. Тому одна з головних задач, що стоять перед ендокринологами, - виявлення груп ризику і направлення пацієнтів, які потрапили в такі групи, на консультацію до офтальмолога.
Частота офтальмологічних оглядів залежить від наявності та стадії ДР. За відсутності ДР огляд проводиться один раз на рік, при непролиферативной ДР - не менше двох разів на рік, при непролиферативной ДР з макулопатія - не менше трьох разів на рік, при препролиферативной - від двох до чотирьох разів на рік, при проліферативної - не менше трьох-чотирьох разів на рік, при термінальній - за показаннями, при регресі після лазерної коагуляції сітківки (ЛКС) - за показаннями, але не менше трьох-чотирьох разів на год6.
Визначення стадій ретинопатії і вибір специфічного лікування вважаються прерогативою офтальмолога. Ендокринологи в свою чергу за допомогою своєчасно призначеного лікування можуть вплинути на модифікуються фактори ризику - гіперглікемію, артеріальну гіпертензію, дислипидемию.
Оскільки судинні зміни при СД відіграють важливу роль у розвитку ДР (див. Рис. 1), необхідно якомога раніше почати профілактику прогресування судинних змін за допомогою ангиопротекторов. Ангіопротектори нормалізують проникність судин, збільшують резистентність капілярів, покращують мікроциркуляцію, позитивно впливають на ендотелій судин. Однак їх ефективність доведена лише на початковій стадії захворювання.
На будь-якій стадії ДР може розвинутися діабетичний макулярної набряк (ДМО). Останній визнаний однією з головних причин зниження зору у хворих на ЦД і звернення до офтальмологу7, 8.
Раніше золотим стандартом лікування ДМО вважалася ЛКС. Лазерна коагуляція запобігає подальшу втрату зору, але не відновлює його, при цьому володіє рядом побічних ефектів.
Поліпшити гостроту зору (ОЗ) дозволяє локальне інгібування фактора росту ендотелію судин (VEGF). Анти-VEGF терапія не тільки відновлює зір, але і перешкоджає прогресуванню захворювання.
На даний момент на підставі результатів численних подвійних сліпих рандомізованих контрольованих ісследованій9 для терапії ДМО в РФ зареєстровано два препарату: афліберцепт (Ейлеа®) і Ранібізумаб (Луцентіс).
Необхідно відзначити, що ефективність такої терапії залежить від своєчасності її початку і дотримання режиму ін'єкцій. При її проведенні необхідний регулярний моніторинг змін.
Завершуючи виступ, А.Н. Оранская зазначила, що для ефективного лікування ЦД і його ускладнень необхідний міждисциплінарний підхід. Профілактика діабетичного ураження сітківки повинна включати нормалізацію глікемії з мінімізацією її варіабельності, корекцію артеріального тиску, дисліпідемії, застосування ангиопротекторов. Важливо також розповідати пацієнтові з СД про потенційний ризик розвитку уражень сітківки та закликати його самостійно стежити за гостротою зору.
Діабетичне ураження сітківки - чи можна запобігти сліпоті?
За словами завідувача відділенням діабетичної ретинопатії і офтальмохирургии ФГБУ «Національний медичний дослідний центр ендокринології», професора, д.м.н. Дмитра Валентиновича Ліпатова, в грудні 2017 були опубліковані оновлені рекомендації Європейської асоціації з вивчення діабету і Міжнародної діабетичної федерації, в яких чітко вказуються три основних напрямки лікування ДР - ЛКС, інтравітреальне введення анти-VEGF препаратів, пролонгованих стероїдів і вітректомія. Відзначено також, що в 76% випадків розвиток ДР можна запобігти завдяки інтенсивному контролю глюкози і застосування, якщо необхідно, відповідних препаратів.
За даними державного реєстру хворих на ЦД за 2017 р в Росії зареєстровано 4,5 млн хворих на ЦД. Однак його фактична поширеність в 1,5-2 рази перевищує зареєстровану і становить 8 млн10.
З 4,5 млн хворих на ЦД понад 650 тис. Страждають ДР. При СД 1 типу вона відзначається в 27,2% випадків, ЦД 2 типу - в 13,0%. При цьому існує пряма кореляція між поширеністю ДР і тривалістю діабету, ступенем його компенсації. Так, пік захворюваності у пацієнтів з СД 1 типу фіксується при стажі діабету понад 20 років, у осіб з ЦД 2 типу - від 15 до 20 років. При недостатньому контролі глікемії частота народження ДР значно збільшується як у пацієнтів з СД 1 типу, так і у хворих на ЦД 2 типу (рис. 2) 11.
З 2013 по 2016 р відмічено підвищення частоти випадків повної втрати зору внаслідок ДР: з 55 до 70% на 10 тис. Хворих на ЦД 1 типу і з 22 до 40% на 10 тис. Хворих на ЦД 2 типу. «По всій видимості, це пов'язано зі збільшенням загальної кількості пацієнтів і тривалості їх життя», - прокоментував Д.В. Ліпатов.
Сучасна класифікація ДР, якої дотримуються російські офтальмологи, передбачає три стадії: I стадія - непролиферативная ДР, II стадія - препролиферативная, III стадія - проліферативна ДР. Саме на проліферативної стадії розвиваються такі важкі ускладнення ДР, як вторинна рубеозная глаукома і тракционная відшарування сітківки.
За даними національного проекту «Здоров'я» (2011-2013) і загальноросійського проекту «Діабет - дізнайся вчасно» (2012-2014), проліферативна ДР зустрічається у 6,9% хворих на ЦД, препролиферативная -у 9,6%, непролиферативная - у 28 , 4% пацієнтів. У 55,0% випадків зміни очного дна отсутствуют12. «Саме цю когорту можна залишати без спостереження ендокринолога і офтальмолога», - підкреслив Д.В. Ліпатов.
На будь-якій стадії ДР може розвинутися ДМО8. Діабетичний макулярної набряк - потовщення сітківки, пов'язане з накопиченням рідини в міжклітинному просторі нейроепітелія внаслідок порушення гематоретінального бар'єру. За відсутності лікування приблизно у третини пацієнтів з клінічно значущим макулярною набряком протягом трьох років може відбуватися серйозна втрата центрального зору. Втрата зору призводить до соціальної ізоляції, обмежує активність паціентов13.
Проведений в рамках програми «Барометр діабетичної ретинопатії» опитування понад 4 тис. Хворих на ЦД з 41 країни показав, що для пацієнтів страх втратити зір як мінімум в два рази вище, ніж страх розвитку інших ускладнень діабета14. Далі за значущістю слідували хвороби серця та інсульт (17%), ампутації кінцівок (16%), хвороби нирок (13%) і т.д. Однак пацієнти часто не знають, що необхідно робити для попередження розвитку ускладнень. Це ще раз підтверджує значущість проведення навчання методам профілактики розвитку ускладнень в даній когорті.
Сучасні підходи до лікування ДМО включають лазерну коагуляцію, анти-VEGF терапію і вітректомію. При лазерної коагуляції на макулярную зону наносяться коагулянти, які запечатують джерело просочування. Це дозволяє стабілізувати, але не поліпшити зреніе9.
У дослідженні ETDRS, який став епохальною для офтальмологів, була підтверджена ефективність фокальній лазерної терапії в запобіганні втрати зору при ДМО15. Однак проведення ЛКС у ряду пацієнтів супроводжувалося несприятливими симптомами. На сьогоднішній день встановлено, що до серйозних небажаних явищ такої терапії в зоні макули относятся16:
- втрата зору, пов'язана з ненавмисної фотокоагуляцію центральної ямки сітківки;
- посилення макулярного набряку внаслідок запалення;
- обмеження поля зору;
- втрата сприйняття кольору;
- пре- і субретінальной фіброз;
- прогресуюче поширення рубців в центральну ямку сітківки.
Крім того, лазерна коагуляція тільки запобігає подальшу втрату зору, не забезпечуючи його улучшенія8.
На відміну від лазерної коагуляції анти-VEGF терапія дозволяє не тільки зберегти, але і значно поліпшити зір у пацієнтів з ДМО17-19. Це обумовлено тим, що причиною розвитку ДР є микроангиопатия і оклюзія капілярів, які призводять до ішемії сітківки і порушення гематоофтальміческого бар'єру. Це є потужним тригером гіперпродукції VEGF, якому відводять провідну роль в підвищенні проникності ретінальних судин. Як наслідок, крововилив у сітківку, ексудація і її отек20.
Анти-VEGF терапія сприяє зменшенню проникності судин, товщини сітківки і макули, підвищенню гостроти зору.
Ефективність інгібіторів VEGF щодо поліпшення функціональних і анатомічних показників у пацієнтів з ДМО продемонстрована в численних рандомізованих клінічних дослідженнях.
У двох багатоцентрових рандомізованих активно контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях VIVID і VISTA порівнювалася ефективність препарату Ейлеа® (афліберцепт) і лазерної коагуляції у пацієнтів з ДМО21-23. У дослідження VISTA-DME були включені 459 пацієнтів з 51 медичного центру США, в дослідження VIVID-DME - 403 пацієнта з 90 центрів Європи і Азіатсько-Тихоокеанського регіону.
Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 1: 1: 1 на три групи терапії: інтравітреальні ін'єкції афліберцепта 2 мг один раз в чотири тижні, інтравітреальні ін'єкції афліберцепта 2 мг один раз на вісім тижнів (2q8) (після п'яти щомісячних ін'єкцій завантажувальної фази) і лазерна коагуляція сетчаткі18, 24. Загальна тривалість терапії склала 148 тижнів.
Первинною кінцевою точкою вважалося середня зміна максимально коригувати гостроти зору (МКОЗ) через 52 тижні щодо вихідних значень.
Після 52 тижнів лікування більш значуще підвищення ОЗ спостерігалося у пацієнтів з ДМО в групах терапії препаратом Ейлеа®. У дослідженнях VIVID і VISTA в групах афліберцепта 2q8 МКОЗ в середньому підвищилася на 10,7 букви за шкалою Бейлі - Лови, ETDRS, в групах лазерної терапії - на 1,2 і 0,2 букви відповідно (р
Терапія препаратом Ейлеа® також призводить до значимого поліпшення анатомічних показників. Так, в дослідженнях VIVID і VISTA середнє зниження товщини центральної зони сітківки (ТЦЗС) в групах афліберцепта 2q8 склало 192,2 і 183,1 мкм відповідно. У групах лазерної фотокоагуляції сітківки ТЦЗС зменшилася на 66,2 і 73,3 мкм відповідно (р 18.
Важливо відзначити, що в дослідженнях VIVID і VISTA було продемонстровано найбільш значне підвищення ОЗ в період проведення п'яти щомісячних завантажувальних ін'єкцій препарату Ейлеа®. Після п'яти щомісячних завантажувальних ін'єкцій ОЗ у пацієнтів підвищилася більш ніж на дев'ять букв за шкалою ETDRS, що становило> 83% від загального підвищення ОЗ за перший рік терапії (рис. 5). Таким чином, застосування завантажувальних ін'єкцій асоціюється зі значним поліпшенням зору в максимально короткі терміни. Подібні поліпшення можуть дозволити пацієнтам з ДМО, більшість з яких особи працездатного віку, повернутися на роботу настільки рано, наскільки це можливо (див. Рис. 5).
Встановлен, что п'ять завантажувальну ін'єкцій спріяють зниженя потенційного ризики неефектівності лікування. У дослідженні F. Ziemssen і соавт.25 близько 80% пацієнтів досягли клінічно значимого підвищення ОЗ (плюс п'ять букв) після п'яти щомісячних ін'єкцій препарату Ейлеа®.
Через три роки терапії перевага інтравітреальних ін'єкцій афліберцепта перед лазерною коагуляцією сітківки щодо досягнутих анатомічних і функціональних показників сохранілось24. Так, згідно з результатами 148-тижневих досліджень VIVID і VISTA середнє підвищення МКОЗ в групах афліберцепта склало +11,7 і 10,5 букви за шкалою ETDRS відповідно проти +1,6 і 1,4 букви в групах ЛКС. ТЦЗС в групах афліберцепта в середньому знизилася на 203 і 190 мкм відповідно. У групах лазерної фотокоагуляції сітківки (з урахуванням показників після ін'єкцій афліберцепта за потребою) ТЦЗС скоротилася на 123 і 110 мкм відповідно. Таким чином, результати даних досліджень демонструють більшу ефективність анти-VEGF терапії в лікуванні ДМО в порівнянні з лазерною коагуляцією сітківки - колишнім золотим стандартом терапії ДМО.
У прямому порівняльному дослідженні Protocol T, проведеному незалежною групою дослідників DRCR.net, оцінювалася ефективність інтравітреальних ін'єкцій афліберцепта, ранібізумаба і бевацизумабу у 660 пацієнтів з ДМО. Найбільше підвищення ОЗ до кінця першого року терапії було зафіксовано в групі афліберцепта: 13,3 букви за шкалою ETDRS проти 11,2 і 9,7 букви в групах ранібізумаба (p = 0,03) і бевацизумабу (p 26.
Найбільш значна ефективність афліберцепта до кінця першого року лікування також відзначалася у пацієнтів з вихідною гостротою зору нижче 20/40. Середнє поліпшення ОЗ у таких хворих в групі афліберцепта склало 18,9 букви за шкалою ETDRS, в групі ранібізумаба - +14,2 букви за шкалою ETDRS (p = 0,003), в групі бевацизумабу - +11,8 літери (p 27. особливий інтерес при аналізі даних за два роки терапії представляє показник AUC - площа під кривою, що характеризує середню ОЗ у пацієнтів протягом двох років і якість їх життя. Цей показник був статистично значимо вище у пацієнтів з вихідною МКОЗ нижче 20/40 в групі афліберцепта: +17,1 букви за шкалою ETDRS проти +13,6 літери (p = 0,009) в групі ранібізумаба і +12, 1 літери (p 28. Сумарна кількість ін'єкцій було порівняти у всіх групах терапії.
Слід також зазначити, що в цей період в групі афліберцепта лазерна коагуляція, що проводиться в якості терапії порятунку, була потрібна значно рідше - 41 проти 64% випадків в групі бевацизумабу (p
Результати DRCR.net Protocol T дозволяють зробити наступні виводи26, 27:
- препарат афліберцепт значимо і стійко підвищує ОЗ вже після першої ін'єкції, навіть у пацієнтів з початково низькою ОЗ;
- частка пацієнтів, які потребують проведення ЛКС в якості терапії порятунку, значимо знижується при застосуванні афліберцепта;
- показник AUC, що характеризує середню ОЗ протягом двох років терапії та опосередковано відображає якість життя пацієнтів з початково низькою ОЗ, статистично значимо збільшується на тлі терапії афліберцептом (в порівнянні з застосуванням бевацизумабу і ранібізумаба).
Висновок
Цукровий діабет і його ускладнення є значним тягарем для пацієнта і системи охорони здоров'я. З огляду на останні тенденції, кількість пацієнтів з СД та супутніми йому патологіями надалі буде тільки зростати, що вимагає грамотних підходів до діагностики та лікування.
Одним з найбільш грізних ускладнень ЦД є діабетична ретинопатія і діабетичний макулярної набряк. Для своєчасного виявлення і терапії цих станів потрібна взаємодія між ендокринологами та офтальмологами. Це передбачає інформування пацієнтів про можливості розвитку подібних ускладнень, своєчасне направлення їх на скринінг і початок лікування.
Нові перспективи пов'язані з широким впровадженням в клінічну практику нового золотого стандарту терапії ДМО - інгібіторів VEGF для інтравітреального введення. Найбільш широким спектром анти-VEGF активності володіє афліберцепт (препарат Ейлеа®), блокуючий не тільки VEGF-A, але і PGF і демонструє високу ефективність у пацієнтів з ДМО незалежно від вихідної гостроти зору. Підвищення гостроти зору, поліпшення анатомічних показників, а також якості життя пацієнтів, які отримували терапію препаратом афліберцепт, підтверджені результатами рандомізованих клінічних досліджень.
Діабетичне ураження сітківки - чи можна запобігти сліпоті?