В даний час доведено, що нейропатія не самостійна хвороба, а симптом або прояв інших соматичних захворювань. Діабетична полінейропатія (ДПН) - найбільш часте ускладнення цукрового діабету. Завданнями клініциста є рання діагностика, своєчасна профілактика і лікування ДПН. Сучасний підхід до терапії ДПН припускає використання комбінованих препаратів, зокрема препарату Кокарніт. 
Малюнок. патогенез ДН
Таблиця 1. Склад препарату Кокарніт
Таблиця 2. Ефекти компонентів препарату Кокарніт
Таблиця 3. Результати трьох досліджень ефективності комплексного препарату Кокарніт при лікуванні різних видів нейропатії (діабетичної та алкогольної)
Поширеність цукрового діабету (СД) набуває загрозливих масштабів. Особливу тривогу викликають ускладнення захворювання, що призводять до ранньої інвалідизації і смерті пацієнтів. При СД типу 2 ризик розвитку серцево-судинних ускладнень настільки високий, що в даний час захворювання відноситься до групи серцево-судинних [1, 2].
Головна причина розвитку ускладнень - хронічна гіперглікемія. Метаболізм глюкози у хворих на ЦД порушується в результаті дефіциту інсуліну або інсулінорезистентності периферичних тканин.
Утилізація глюкози в інсулінозалежних тканинах - печінці, жировій тканині, м'язах здійснюється за участю інсуліну [3]. Зв'язуючись зі специфічним рецептором на поверхні клітинної мембрани, інсулін сприяє експресії глюкозного транспортера 4 в м'язовій і жировій тканинах і надходженню глюкози всередину клітини.
ІНСУЛІННЕЗАЛЕЖНОГО тканини (ендотелій, нервова тканина, кришталик) також використовують глюкозу в якості енергетичного матеріалу. Глюкоза в ці тканини надходить безперешкодно, зокрема в нервову тканину - шляхом дифузії.
Крім глюкози нервовій клітині необхідний кисень [4].
У клітці глюкоза розщеплюється до пірувату, який при проходженні циклу Кребса окислюється з утворенням аденозинтрифосфату (АТФ). Власні запаси глюкози і кисню в нервовій клітині вкрай малі, і для її задовільного функціонування необхідно їх постійне надходження [5].
Метаболізм глюкози здійснюється і в тілі нейрона, і в його відростках, шванновских клітинах (мієлінової оболонці). Отже, всі структури нервової тканини здатні синтезувати АТФ.
Функція нервової клітини полягає в проведенні нервового імпульсу, який залежить від градієнта концентрації іонів K + і Nа + всередині і поза клітиною. АТФ необхідна для підтримки активності Nа + / K + -АТФази - ферменту, який бере участь в генерації нервового імпульсу і транспорті іонів проти градієнта концентрації [6].
діабетична нейропатія
Діабетична нейропатія (ДН) - найбільш часте ускладнення ЦД.
Перша монографія, присвячена неврологічних ускладнень ЦД, вийшла в 1864 р (автор Ш.-Я. Маршал де Кальві) [7], однак клінічні опису пацієнтів з СД та больовим синдромом і парестезіями в нижніх кінцівках з'явилися вже в 1798 р [8 ].
Вперше клінічну класифікацію ДН запропонував В.М. Прихожан (1981 р). Він описав центральну і периферичну ДН, гострі і хронічні порушення з боку центральної і периферичної нервової системи [9]. У 1998 р була прийнята класифікація, підрозділяються ДН на доклінічну і клінічну [10].
У пацієнтів з ЦД типу 1 клінічні прояви діабетичної полінейропатії (ДПН) зазвичай виявляються через п'ять років після маніфестації захворювання [11, 12]. У хворих на ЦД типу 2 - одночасно з діагностуванням захворювання. Необхідно відзначити, що симптоми периферичної ДН спостерігаються у 50-70% пацієнтів. Однак результати електроміографічного дослідження свідчать про наявність захворювання у всіх хворих на ЦД.
Ознаками периферичної ДН є скарги на оніміння, біль в ногах, м'язову слабкість, мерзлякуватість кінцівок, парестезії. Симетрично порушується температурна, тактильна і больова чутливість, розвивається гіпо- і арефлексія. Крім того, відзначаються трофічні порушення аж до виразкових дефектів тканин, порушення потовиділення, зміна кольору шкірних покривів [13].
Великою проблемою для лікаря і пацієнта є автономна (вісцеральна) ДН [14].
У 1986 р DJ Ewing виділив дві групи розладів вегетативної регуляції у хворих на ЦД: клінічно явні і безсимптомні. Він також показав залежність тривалості життя хворих від наявності або відсутності автономної ДН [15]. Клінічні прояви захворювання настільки різноманітні, що часто маскують справжню причину поганого самопочуття хворого.
Найбільш небезпечна форма автономної ДН - кардіоваскулярна. Для неї характерна синусова тахікардія, ригідний серцевий ритм, ортостатична гіпотонія, безбольової стенокардія та інфаркт міокарда, зміни на електрокардіограмі: депресія ST, подовження інтервалу QT, інверсія зубця Т.
Пізня діагностика та відсутність терапії на ранніх стадіях стають причиною інвалідизації і високої смертності хворих на ЦД [16]. Автономна ДН характеризується множинними розладами шлунково-кишкового тракту: рефлюкс-езофагітом, дисфагія, нудотою, блювотою, атонією шлунка і гастропарезом, ентеропатію з посиленням моторики кишечника з профузними проносами або стійкими, що не піддаються терапії запорами.
До порушень сечостатевої системи при автономної ДН відносяться еректильна дисфункція, сечовий рефлюкс, атонія сечового міхура.
У хворих з тривалим перебігом ЦД на тлі автономної ДН порушується адреналін-опосередкована клініка гіпоглікемічного стану: раптове розвитком епізодів тяжкої гіпоглікемії [17].
патогенез
Морфологічні зміни нервової тканини у хворих на ЦД досить специфічні і відзначаються у всіх відділах центральної, периферичної і вегетативної нервової системи. Вони характеризуються зменшенням числа аксонів в нервових стовбурах. Спочатку уражаються більш тонкі, безміеліновие волокна, в подальшому відбуваються витончення і демиелинизация нервових волокон, пошкодження шванновских клітин аж до повної їх дегенерації. Все це призводить до денервації тканин. При цьому дегенеративні зміни відбуваються і в нервових гангліях, в результаті чого зменшується число клітинних структур [18].
Для адекватного терапевтичного впливу необхідно враховувати механізми, що лежать в основі зазначених змін. Найбільш доведеними на сьогоднішній день є метаболічний і судинний (див. Малюнок).
В умовах відносного або абсолютного дефіциту інсуліну і, як наслідок, гіперглікемії відбувається активація поліолового шляху - шляху утилізації глюкози в інсуліннезалежний тканинах, в тому числі нервової. В умовах нормогликемии за допомогою нього утилізується близько 1% глюкози. При хронічній гіперглікемії внаслідок активації поліолового шляху відбувається часткове виснаження ферментних систем (альдозоредуктази і сорбітолдегідрогенази). В результаті в нервових клітинах накопичується сорбітол, а також відбувається каскад метаболічних змін: виснаження ендогенного антиоксиданту таурину, посилення аутоокисления глюкози і накопичення кисневмісних вільних радикалів.
Порушення утилізації глюкози через поліолового шлях, зниження утворення АТФ і активності Nа + / K + -АТФази призводять до накопичення внутрішньоклітинного Nа + і структурних змін нейронів, зниження швидкості проведення імпульсу по мієлінових волокнах.
Внаслідок накопичення сорбітолу знижується надходження миоинозитола в клітку, з якого синтезується фосфоінозітол - основний регулятор Nа + / K + -АТФази [19].
Ще одне метаболічне порушення в умовах гіперглікемії -глікірованіе білків, зокрема білкових структур нервового волокна. Глікірованіе - процес з'єднання альдегідної групи вуглеводної молекули (глюкози, фруктози) і аміногрупи білкової молекули без участі ферментів.
Глікірованіе мієліну призводить до порушення провідності нервового волокна. Глікірованіе ферментів (альдозоредуктази, сорбітолдегідрогенази) - до збільшення енергетичного дефіциту в нервовій клітині.
Крім метаболічних порушень на розвиток нейропатії впливають і зміни ендоневральних капілярів - vasa nervorum. Гіперглікемія викликає ендотеліальну дисфункцію. Механізм - надлишкова продукція вазоконстрікторних факторів (ендотеліну 1, ангіотензину), пригнічення синтезу простацикліну, оксиду азоту (NО) - судинорозширювальних і антиагреганти факторів.
Роль NО не обмежується розширенням локального ділянки судинного русла. Ця речовина здатна пригнічувати проліферативний відповідь гладком'язових клітин судинної стінки, блокувати агрегацію тромбоцитів, окислення ліпопротеїнів низької щільності, адгезію молекул запалення на ендотеліальних клітинах, продукцію ендотеліну та ін.
У хворих на ЦД відзначається ендотеліальна дисфункція з відкладенням фібрину, потовщенням і фіброзом медії, надлишковою продукцією колагену, фібронектину, ламеніна. Зазначені зміни призводять до розвитку ішемічної гіпоксії нервів, посилення анаеробного гліколізу з надмірною освітою лактату і зниженим синтезом АТФ.
Сучасна фундаментальна наука ключову роль в ініціації пошкодження ендоневрального кровотоку відводить окислювальному стресу. Причинами надмірної освіти вільних радикалів вважаються гіпоксія, зниження антиоксидантного захисту, аутоокісленіе глюкози, активація поліолового шляху.
Надлишкова продукція кисневмісних вільних радикалів сприяє окисленню мембранних ліпідів в нервових клітинах. Мішенню вільних радикалів є і молекула NО, при окисленні якої утворюється високотоксичну речовину піроксінітріт (ONOO). Деградація NO посилюється і внаслідок підвищеного освіти супероксидного аніону - продукту окисного стресу.
При активації поліолового шляху у хворих на ЦД різко знижується функція ендотеліальної NO-синтази - ферменту, відповідального за синтез NO з L-аргініну.
У здорової людини активність окислювального стресу обмежується супероксиддисмутазой, каталазой, глутатіонпероксидазою, вітамінами Е, С, А і відновленим глутатионом. При гіперглікемії знижується активність глікірованний ферментів, тому превалюють прооксидантно чинники.
В експериментальній ендокринології доведена можливість впливу ізосорбіта нітрату (джерело NO) на швидкість проведення збудження по нервовому волокну і поліпшення ендоневрального кровотоку [5, 20].
терапія
Результати досліджень UKPDS і DCCT довели залежність розвитку ускладнень ЦД від тривалості захворювання і компенсації вуглеводного обміну [21, 22]. Так, в дослідженні DCCT завдяки підтримці адекватного контролю глікемії прогресування ретинопатії знизилося на 54%, ризик розвитку ретинопатії - на 76%, мікроальбумінурії - на 39%, нейропатії - на 60%. У дослідженні UKPDS зниження гликированного гемоглобіну на 1% сприяло зменшенню смертності від СД на 21%, частоти гострого коронарного синдрому - на 14%, ризику розвитку мікроангіопатії - на 37%, порушення периферичного кровообігу - на 43%. Отже, основною умовою профілактики і лікування ускладнень ЦД є стійка компенсація вуглеводного обміну. Однак при ДПН цього буває недостатньо.
У терапії ДПН виділяють два напрямки:
патогенетичне - для відновлення уражених нервів і поліпшення проведення збудження в нервових клітинах;
симптоматичне - для зменшення болю.
Кокарніт
Беручи до уваги чотири складових успішної терапії - ефективність, безпеку, комплаентность і зручність в застосуванні, розробляються і модернізуються лікарські препарати, до складу яких входить кілька компонентів. До таких препаратів відноситься Кокарніт компанії World Medcine (ЛП 002839 від 23.01.2015) (табл. 1).
Згідно з дослідженнями, проведеними в Німеччині (2015 г.), плазмова концентрація пиридоксальфосфата (активна форма вітаміну В6) у пацієнтів з СД достовірно нижче в порівнянні з пацієнтами контрольної групи. При наявності мікроальбумінурії цей показник знижується ще більш виражено.
Дефіцит вітаміну В12 за результатами вимірювання концентрації голотранскобаламіна і метилмалоновой кислоти в плазмі крові відзначався рідше, ніж дефіцит вітамінів В1 і В6. Він виявлявся у 6,8% пацієнтів з СД, при наявності мікроальбумінурії - у 8,7%.
За даними інших досліджень (2000, 2003, 2007 рр.), Поширеність дефіциту вітаміну В12 серед осіб похилого віку становить від 5 до 40%. У пацієнтів з СД, особливо похилого віку, відзначається висока частота атрофічного гастриту і асоційованої з ним мальабсорбції кобаламина. Високий рівень гомоцистеїну, обумовлений дефіцитом вітаміну В12, призводить до прогресування атеросклерозу. У той же час низький рівень ціанокобаламіну в сироватці крові пов'язаний з підвищенням ризику когнітивного дефіциту в два - чотири рази, особливо у пацієнтів з частими гіпоглікемічними станами і незадовільною компенсацією ЦД.
Згідно з результатами багатоцентрового рандомізованого плацебоконтролируемого дослідження (2012), тривале лікування ЦД типу 2 метформином веде до дефіциту вітаміну В12. При цьому зниження рівня вітаміну В12 носить прогресуючий характер.
Встановлено також зниження фолієвої кислоти у пацієнтів, які тривалий час отримували метформін.
У ряді досліджень доведено, що аспірин може зменшити всмоктування вітаміну В12 в шлунково-кишковому тракті на 55%. Отримано дані про розвиток мегалобластної анемії на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саме тому рівень вітаміну В12 необхідно контролювати у всіх хворих, які отримують аспірин більше місяця [23].
Таким чином, застосування препаратів, що містять вітаміни В6 і В12, є обґрунтованим і доцільним у пацієнтів з СД.
У табл. 2 перераховані ефекти компонентів препарату Кокарніт.
Біль є частою скаргою при полінейропатії. Вона може бути пекучою або ниючий, хронічної або розвинутися стрімко протягом декількох тижнів і навіть днів (гостра форма). Лідокаїн, що входить до складу Кокарніта, допомагає усунути больовий синдром.
Ефективність та безпечність Кокарніта доведені в багатьох клінічних дослідженнях, результати трьох з них представлені в табл. 3 [24, 25].
Важливо відзначити, що при застосуванні препарату Кокарніт не спостерігається почервоніння шкірних покривів і почуття спека, тахікардії, запаморочення, вираженого зниження артеріального тиску.
висновок
Лікування ДПН має бути комплексним. Пацієнтам показані цукрознижувальні препарати для оптимального контролю глікемії, а також препарати, до складу яких входять компоненти, що діють на різні мішені метаболізму. Мова, зокрема, йде про Кокарбоксилазу, яка покращує засвоєння глюкози, трофіку нервової тканини, сприяє нормалізації функції серцево-судинної системи; нікотинаміді, який бере участь у метаболізмі жирів, протеїнів, амінокислот, пуринів, тканинному диханні, глікогенолізу і на відміну від нікотинової кислоти не має вираженого судинорозширювального дії, перешкоджає демиелинизации нерва; ціанокобаламін; АТФ, який регулює енергетичний обмін. Всі зазначені речовини містяться в препараті Кокарніт.
