Численними дослідженнями показана важлива роль надниркової гіперандрогенії (НГА) в порушенні репродуктивної функції, що проявляється ранніми втратами вагітності і / або безпліддям [1, 4]. Такі пацієнтки складають гетерогенну групу, оскільки немає уніфікованої схеми патогенезу гіперпродукції андрогенів в наднирниках. На сьогодні вивчені дві основні причини посилення синтезу андрогенів в наднирниках - це генетично обумовлений дефіцит ферментів стероїдогенезу, зокрема при вродженої дисфункції кори надниркових залоз (ВДКН), і порушення нейроендокринної регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи при метаболічному синдромі (МС). Більш того, надлишкова продукція андрогенів в наднирниках може бути і у хворих з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), т. Е. Мова йде про змішаному генезі гіперандрогенії. При цьому підкреслюється, що основним джерелом андрогенів є полікістозних яєчники. Підвищений рівень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) та дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-С) - андрогену, переважно синтезованого в наднирниках, відзначений більш ніж у 50% пацієнток з СПКЯ [2, 10]. Була висунута гіпотеза, що причиною гіперандрогенії у деяких пацієнток з нормальною масою тіла з СПКЯ є посилення стероїдогенезу шляхом активації цитохрому Р450с17альфа - ключового в біосинтезі андрогенів, який відбувається за єдиним механізмом, як в яєчниках, так і в надниркових залозах [3, 11]. Таким чином, «ізольована» НГА спостерігається не так часто.
В останні роки для діагностики ВДКН значне місце відводиться пробі з адренокортикотропним гормоном (АКТГ). Цей тест, на думку більшості дослідників, є «золотим стандартом» у діагностиці НГА, зокрема ВДКН, але не може бути використаний в широкій клінічній практиці. Тому виявлення клінічних, ехографічних та ендокринно-метаболічних особливостей у пацієнток з НГА дозволить підвищити ефективність терапії, спрямованої на відновлення генеративної функції.
Мета дослідження - розробка методів діагностики та диференційованої патогенетично обґрунтованої терапії, спрямованої на відновлення репродуктивного здоров'я у хворих з НГА і нормальною масою тіла.
Матеріали і методи досліджень
Проведено обстеження 89 пацієнток з НГА і нормальною масою тіла (індекс маси тіла менше 25) у віці від 23 до 35 років, середній вік склав 27,5 + 2,5 року. Обов'язковою критерієм включення було підвищення в крові концентрацій 17-ОНП - біохімічного маркера НГА в порівнянні з групою контролю. Групу контролю склали 20 практично здорових жінок репродуктивного віку з нормальною масою тіла, середній вік - 26,9 ± 3,0 років.
При загальноклінічне дослідженні ретельно вивчали скарги та дані анамнезу, які дозволили припустити причини НГА.
При огляді пацієнток оцінювали тип статури, ступінь розвитку вторинних статевих ознак гірсутизму та інших клінічних проявів гіперандрогенії (акне, алопеція).
Дослідження гормонів в сироватці крові проводилося у всіх обстежених пацієнток на 2-3 день циклу після самостійної або індукованої гестагенами менструації циклу і включало визначення гонадотропних гормонів - лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), а також пролактину, загального тестостерону, естрадіолу, прогестерону, 17-ОНП, ДГЕА-С, кортизолу, інсуліну іммунохемілюмінісцентним методом на автоматичному аналізаторі ACS 180.
Пробу з дексаметазоном (ДМ) проводили для виявлення змішаної оваріально-надниркової гіперандрогенії (Онга): визначали концентрації 17-ОНП, тестостерону і ДГЕА-С до і після прийому ДМ в дозі 0,5 мг кожні 6 годин протягом 2 діб (всього 4 мг).
Пробу з сінактеном депо проводили також з метою диференціальної діагностики джерел гіперандрогенії. Синактен депо в дозі 1 мг вводили в 8-9 годин ранку внутрішньом'язово, через 24 години визначали рівні 17-ОНП, ДГЕА-С, тестостерону. Підвищення рівня 17-ОНП, ДГЕА-С, тестостерону не менше ніж в 6-8 разів служило диференційно-діагностичним критерієм на користь НГА [8, 12], не менше ніж в 5 разів - оваріально-надпочеченіковой гіперандрогенії.
Діагностику інсулінорезистентності проводили за допомогою глюкозотолерантного тесту, при якому визначали концентрацію інсуліну і глюкози натще і після прийому 75 г глюкози через 2 години перорально. Концентрацію глюкози в капілярної крові визначали глюкозооксидазним методом експрес-аналізу на портативному глюкометр.
Ультразвукове дослідження органів малого таза виробляли за допомогою апарату Combison з використанням трансабдоминального і трансвагінального датчиків з частотою 3,5, 5,0 і 7,0 МГц.
Лапароскопію проводили 35 з обстежених хворих за загальноприйнятою методикою.
Результати дослідження та їх обговорення
Основною мотивацією звернення у всіх пацієнток з НГА стало порушення генеративної функції: невиношування вагітності (22,5%), вторинне безпліддя (16,3%), первинне безпліддя (51,3%). Порушення менструального циклу відзначено у 91,3% пацієнток, надмірне оволосіння - у 87,5%.
З анамнезу з'ясували, що у всіх обстежених хворих частота перенесених нейроінфекцій та інших екстрагенітальних захворювань не вище, ніж у жінок контрольної групи, що більше вказує на роль генетичних факторів в дисрегуляции активності ферментів, що беруть участь в синтезі андрогенів.
Порушення менструального циклу за типом олігоменореї з віку менархе відзначено у більшості пацієнток з нормальною масою тіла (44,7%). Характер порушення менструальної функції і час його появи з віку менархе є важливим клінічним критерієм СПКЯ і відзначені багатьма авторами [1, 2, 10]. Оскільки в дослідження були включені пацієнтки з біохімічними критеріями НГА, то ці дані побічно свідчать про змішаному генезі гіперандрогенії.
Порушення генеративної функції у більшості обстежених пацієнток з нормальною масою тіла характеризувалися первинним безпліддям (63,8%) і невиношуванням вагітності ранніх строків (25,5%).
Інтерес представляють пацієнтки з нормальною масою тіла (12,8%), у яких на фоні олігоменореї, що є відображенням ановуляции, були вагітності без стимуляторів овуляції, які закінчилися мимовільним перериванням в I триместрі. Раніше вважали, що у пацієнток з СПКЯ не може бути овуляції і вагітності, т. Е. Для них характерно первинне ановуляторне безпліддя. Однак в роботах останніх років показано, що у деяких пацієнток з СПКЯ (так звані «овулирует» полікістозних яєчники) можуть бути вагітності, але частіше вони закінчуються рано викиднем [6].
Гірсутизм пацієнтки відзначали з пубертатного періоду, а ступінь вираженості гірсутизму за результатами справжнього дослідження не корелювала з рівнем загального тестостерону в крові, що узгоджується з результатами інших досліджень [11].
Таким чином, результати клінічного обстеження дозволили виявити у 51,1% пацієнток з нормальною масою тіла порушення менструального циклу, гірсутизм, первинне безпліддя з періоду менархе, що може побічно вказувати на наявність у них СПКЯ. У 48,9% спостережень були виявлені клінічні ознаки, характерні для ВДКН.
При трансвагінальної ехографії у 51,1% виявлені полікістозних яєчники (ПКЯ): збільшення їх обсягу в середньому до 18,6 ± 1,4 см3. При цьому використовували загальноприйняті критерії діагностики СПКЯ [2, 10]. На думку більшості дослідників, точність трансвагінальної ехографії в діагностиці СПКЯ становить до 96% [7, 10].
Таким чином, отримані дані не можуть вказувати на походження надниркової гіперандрогенії, але виявлення полікістозних яєчників свідчить про додаткове джерело андрогенів, т. Е. Про змішаному генезі гіперандрогенії у 51,1% пацієнток.
Гормональні дослідження. Відомо, що основним маркером НГА при ВДКН є 17-ОНП [7], а серед пацієнток з СПКЯ приблизно у кожної третьої має місце змішана Онга [11, 12]. Тому більш детально проаналізовані результати гормональних досліджень за цим показником і даними ехографії (рис.).
Як видно з представлених даних, у пацієнток з мультіфоллікулярнимі яєчниками (МФЯ), виявленими при ехографії, достовірно більш високі концентрації 17-ОНП, що може побічно вказувати на ВДКН. У пацієнток з ПКЯ також достовірно більш високі концентрації 17-ОНП в порівнянні з контролем, але нижче, ніж у пацієнток з МФЯ. Підвищені рівні 17-ОНП при СПКЯ є закономірними, оскільки цей метаболіт є попередником в біосинтезі оваріальних андрогенів. У нормально овулює пацієнток вміст у крові 17-ОНП було достовірно вище в порівнянні з контрольною групою. Отримані дані диктують проведення у цих пацієнток гормональних проб для виявлення або виключення некласичних форм ВДКН.
З метою виявлення джерела гіперпродукції андрогенів проводили гормональні проби з дексаметазоном і АКТГ (Синактен депо), сумарні результати яких, на думку ряду досліджень, підвищують діагностичну значимість [9]. Результати гормональних досліджень (табл. 1) і функціональних проб (табл. 2) показали, що гіперандрогенія була представлена не тільки надниркової (48,9%), але і змішаної - оваріально-надниркової (51,1%). У всіх обстежених пацієнток рівні 17-ОНП, ДГЕА-С, тестостерону були достовірно вище, ніж в групі контролю (p> 0,05).
Аналіз результатів дослідження рівнів гонадотропінів показав, що у всіх пацієнток з Онга (при вродженої дисфункції кори надниркових залоз рівень ЛГ не може бути високим) концентрації ЛГ були достовірно вище, ніж у контрольній групі. Даний факт свідчить про те, що, незалежно від причини Онга, у більшості пацієнток є ознаки порушення гонадотропної, а отже, і овариальной функції, що підтверджують інші дослідники [7].
Відомо, що більшість пацієнток з гіперандрогенією інсулінорезистентності незалежно від супутнього ожиріння [4]. У всіх інсулінорезистентності хворих достовірно вищими були концентрації загального тестостерону, що є наслідком посилення продукції андрогенів в результаті як безпосередньої дії інсуліну шляхом посилення ЛГ-залежного синтезу тестостерону в полікістозних яєчниках, так і опосередкованого в результаті придушення продукції статевого стероідсвязивающего глобуліну (ПССГ) в печінці, що призводить до підвищення біологічної активності тестостерону [3].
Метаболічні дослідження з визначенням концентрацій інсуліну й глюкози натще і в процесі проведення глюкозотолерантного тесту виявили інсулінорезистентність у 9% (n = 4) хворих з ВДКН і у 40,3% (n = 18) з СПКЯ, що узгоджується з результатами інших досліджень [4 ].
Всім пацієнткам з НГА було проведено генетичне дослідження на предмет виявлення найбільш частих мутацій гена CYP21 методом аллель-специфічної ПЛР (CYP1 / CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) в лабораторії Центру імунології і репродукції (м.Москва). У всіх пацієнток даної групи були виявлені мутації гена СYP21, характерні для ВДКН. У переважної більшості хворих 82% (n = 36) визначалася мутація V281L.
Діагностика гіперандрогенії, зокрема виявлення причини формування надниркової гіперпродукції андрогенів, представляє певні труднощі. На сьогодні найбільш точний тест для діагностики НГА є проба з АКТГ, а яєчники - проба з агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону (аГнРГ) при одночасному придушенні функції яєчників і надниркових залоз відповідно, що не доступно для широкого використання в практиці [9]. Тому були проаналізовані представлені вище результати проведеного комплексу клініко-лабораторних досліджень для виявлення диференційно-діагностичних критеріїв різних форм НГА, які дозволили визначити джерело гіперандрогенії у пацієнток з нормальною масою тіла - ВДКН (48,9%) і СПКЯ (51,1%).
На підставі отриманих результатів розроблена диференційована патогенетично обґрунтована терапія, спрямована на зниження синтезу андрогенів і відновлення генеративної функції.
У інсулінорезистентних пацієнток з нормальною масою тіла єдиним методом підвищення чутливості до інсуліну є терапія метформіном, яку проводили протягом 6 міс з позитивним ефектом.
Другим етапом пацієнткам з ВДКН призначали метіпред (в дозі 4 мг на добу), який є патогенетично обгрунтованим методом лікування. При настанні вагітності продовжували терапію метипредом під контролем 17-ОНП. Застосування глюкокортикоїдів у пацієнток з СПКЯ не виправдане, т. К. Підвищений синтез андрогенів відбувається за рахунок гіперактивності 17-альфа-гідроксилази і не вирішує проблеми, а, навпаки, здатне тільки погіршити наявну при СПКЯ інсулінорезистентність [5, 13]. Всім пацієнткам з СПКЯ і нормальною масою тіла проводили стимуляцію овуляції кломіфену. При відсутності вагітності наступним етапом рекомендували лапароскопію.
В результаті комплексної поетапної терапії у більшості пацієнток наступила вагітність.
Сумарна ефективність комплексного лікування, направленого на відновлення генеративної функції у хворих з НГА, склала 81,2%. Частота невиношування вагітності була не вище, ніж в популяції, - 3,8%.
Таким чином, можна зробити висновок, що патогенетичне лікування порушень функції надниркових залоз поліпшило результати різних методів стимуляції овуляції, спрямованих на відновлення генеративної функції. Крім того, ефективність комплексної терапії вище при НГА (ВДКН) в порівнянні з пацієнтками з оваріально-надниркової гиперандрогенией (СПКЯ), що свідчить про більш виражених порушеннях репродуктивної функції у хворих зі змішаним генетично зумовленим генезу гіперандрогенії.
література
- Балаболкин М. І., Клебанова Є.М., Кремінська В. М. Диференціальна діагностика та лікування ендокринних захворювань (керівництво). М .: Медицина, 2002. 751 с.
- Геворкян М. А. Ендокринно-метаболічні і молекулярно-біологічні фактори у відновленні репродуктивного здоров'я у жінок з синдромом полікістозних яєчників. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2001..
- Гончаров Н. П., Колесникова Г. С. Кортикостероїди: метаболізм, механізм дії і клінічне застосування. М., 2002. С. 2-40.
- Манухин І. Б., Геворкян М. А., Чагай Н. Б. Ановуляція і інсулінорезистентність. М., 2006. С. 24-99.
- Мельниченко Г. А., Семичева Т. В., Фадєєв В. В., Чеботнікова Т. В. Застосування глюкокортикоїдів під час вагітності // Вісник репродуктивного здоров'я. 2008, 7, с. 7-17.
- Сидельникова В. М. Звична втрата вагітності. М., 2002. 304 с.
- Чагай Н. Б., Фадєєв В. В. Складності диференційної діагностики і терапії некласичної форми вродженої дисфункції кори надниркових залоз у пацієнток репродуктивного віку // Проблеми репродукції. 2009 3, с. 93-98.
- Azziz R., Carmina E., Dewailly D. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hiperandrogenic syndrome : an androgen Excess Society guideline // J Clin Endocrinol. 2006, 91, p. 4237-4245.
- Azziz R., Hincapite L. А., Knochenhauer ES, Dewailly D., Fox L., Boots LR Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: а prospective study // Fertility and Sterility. 1999 року, 72, p. 915-925.
- Homburg R. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome // Springer US. 2009 p. 238.
- Marcondes JA Hirsutism: differential diagnosis // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006, 50 (6), p. 1108-1116.
- New MI Nonclassical 21-hidroxylase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 11, р. 4205-4214.
- Van den Akker ES, Stikkelbroeck MM, Menheere PP Sucsessful treatment and pregnancy in a wemen with non -classic form of congenital adrenal hyperplasia // Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 146 (6), p. 246-249.
Е. І. Манухина, кандидат медичних наук, доцент
М. А. Геворкян, доктор медичних наук, професор
Е. М. Кузнєцова
ГБОУ ВПО МДМСУ Мінздоровсоцрозвитку Росії, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
