Проблема гострого тонзиліту, викликаного бета-гемолітичним стрептококом групи А (БГСА), як і раніше зберігає свою актуальність. У цій статті представлені дані, що свідчать про «відродження» високовірулентной БГСА-інфекції та збільшенні частоти ускладнень (гостра ревматична лихоманка, синдром токсичного шоку), обґрунтовано необхідність раціональної антибактеріальної терапії даної патології. Препаратами вибору для лікування гострих форм БГСА-тонзиліту є пеніциліни (амоксицилін, бензатин-пеніцилін, феноксиметилпенициллин) і цефалоспорини I покоління (цефадроксил), а при непереносимості бета-лактамних антибио-тиків - макроліди (спіраміцин, азитроміцин, рокситроміцин, кларитроміцин, мидекамицин, джозамицин). При наявності хронічного рецидивуючого БГСА-тонзиліту, коли ймовірність колонізації вогнища інфекції мікроорганізмами, що продукують бета-лактамази, досить висока, застосовують інгібітор-захищені пеніциліни (амоксицилін / клавуланат) або цефалоспорини II покоління (цефуроксим аксетил). Антибіотики-лінкозаміни (лінкоміцин, кліндаміцин) використовують в терапії гострого і хронічного БГСА-тонзиліту як препарати резерву. 
Мал. 1. Частота ГРЛ і синдрому стрептококкового токсичного шоку в США
Таблиця 1. Шкала McIsaac для діагностики БГСА-тонзиліту / фарингіту *
Мал. 2. Частота невдач застосування пеніциліну при БГСА-інфекції глотки в клінічних дослідженнях
Мал. 3. Частота виділення мікробів ко-патогенів, які продукують бета-лактамази, при хронічному тонзиліті
Таблиця 2. Дози та режим введення антибіотиків при гострому БГСА-тонзиліті
Мал. 4. Резистентність БГСА до макролідів в європейських країнах
Мал. 5. Динаміка резистентності БГСА до еритроміцину в Фінляндії
Таблиця 3. Дози і режим введення антибіотиків при гострому БГСА-тонзиліті
Гострий тонзиліт (ангіна) * характеризується запаленням одного або декількох лімфоїдних утворень глоткового кільця (частіше - піднебінних мигдалин) і належить до числа широко поширених інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів.
Найбільш значущим бактеріальним збудником гострого тонзиліту є бета-гемолітичний стрептокок групи А (Streptococcus pyogenes, БГСА). Рідше гострий тонзиліт викликають віруси, стрептококи груп C і G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерія), анаероби і спірохети (ангіна Симановского - Плаута - Венсана), вкрай рідко - мікоплазми і хламідії [1].
БГСА передається повітряно-крапельним шляхом. Вірогідність зараження збільшується при високій обсіменіння і тісному контакті. Джерелами інфекції є хворі і (рідше) безсимптомні носії. Характерна висока швидкість поширення інфекції, особливо в організованих колективах. Уражаються переважно діти у віці 5-15 років і особи молодого віку. Точні дані офіційної статистики по БГСА-інфекцій відсутні. Однак, як свідчать результати американських досліджень, практично кожна дитина, яка досягла 5-річного віку, має в анамнезі перенесену БГСА-інфекцію глотки, а в віці 13 років кількість епізодів захворювання досягає трьох [2]. При цьому прямі і непрямі витрати, пов'язані з кожним випадком БГСА-тонзиліту / фарингіту, складають 205 дол. США. При екстраполяції цих даних на все населення США сума зазначених витрат коливається від 224 млн до 539 млн дол. США щорічно [3].
Вся наявна на сьогодні інформація свідчить про те, що принаймні в найближчі кілька десятиліть людство не зможе позбутися від стрептокока цієї групи. Більш того, проведений В.Д. Белякова епідеміологічний аналіз показав, що в кінці ХХ століття з'явилася і поширюється нова високовірулентні агресивна модифікація БГСА-інфекції, яка, судячи з її біологічними характеристиками, здатна проявити таку ж потужність, як і на початку ХХ століття [4].
Дане припущення вже знайшло своє підтвердження. В середині 1980-х рр. в США, країні з найбільш сприятливими медико-статистичними показниками, вибухнула спалах гострої ревматичної лихоманки (ГРЛ) серед дітей та молодих людей. Причому в більшості випадків хворіли діти з сімей, річний дохід яких перевищував середній по країні (тобто у них було окреме житло, повноцінне харчування, можливість своєчасного отримання кваліфікованої медичної допомоги). Примітно, що в більшості випадків діагноз ГРЛ був поставлений із запізненням. Серед найбільш ймовірних причин цього спалаху захворювання далеко не останню роль зіграв і так званий лікарський чинник. Як виявилося, багато молоді лікарі ніколи не бачили хворих з ОРЛ, не припускали можливості циркуляції стрептокока в шкільних колективах, не знали про профілактичному значенні пеніциліну і часто взагалі не мали уявлення про те, що при БГСА-тонзиліти / фарингитах потрібно застосовувати антибіотики.
В кінці 1980-х - початку 1990-х рр. з США і ряду країн Західної Європи стали надходити повідомлення про надзвичайно важкою інвазивної БГСА-інфекції, що протікає з гіпотензією, коагулопатией і поліорганної недостатністю. Для позначення цього стану був запропонований термін «синдром стрептококового токсичного шоку» (strepto-coccal toxic shock-like syndrome) за аналогією зі стафілококовим токсичним шоком. І хоча основними «вхідними воротами» для цієї загрозливої життя інфекції служили шкіра і м'які тканини, в 10-20% випадків захворювання асоціювалося з первинним осередком, що локалізуються в лімфоїдних структурах носоглотки. Більш того, при аналізі інвазивних БГСА-інфекцій в США в 1985-1992 рр. встановлено, що криві захворюваності ОРЛ і синдромом токсичного шоку стрептококового генезу були дуже схожими як за часом, так і по амплітуді (рис. 1) [5].
Клінічна картина БГСА-тонзиліту добре відома і представлена в ряді публікацій, доступних для російських лікарів [6-8]. В рамках цієї статті хотілося б ще раз підкреслити, що діагноз БГСА-тонзиліту повинен бути підтверджений мікробіологічними дослідженням мазка з поверхні мигдалин і / або задньої стінки глотки. Однак культуральний метод не дозволяє диференціювати активну інфекцію від БГСА-носійства, а сучасні експрес-тести, незважаючи на їх високу специфічність, відрізняються порівняно низькою чутливістю, тобто негативний результат діагностики не виключає стрептококову етіологію захворювання.
В даний час канадськими авторами [9] розроблено та апробовано на великій групі пацієнтів клінічний алгоритм, що дозволяє при першому огляді хворого припустити наявність БГСА-інфекції глотки і, відповідно, вирішити питання про призначення емпіричної антимікробної терапії при неможливості виконання мікробіологічного дослідження (табл. 1) .
З огляду на можливість спонтанного купірування клінічної симптоматики БГСА-тонзиліту і одужання без будь-яких ускладнень, деякі лікарі при курації таких хворих абсолютно необгрунтовано віддають перевагу місцевому лікуванню (полоскання, інгаляції і т.д.) на шкоду системної антибіотикотерапії. Подібний підхід представляється абсолютно неправильним і навіть шкідливим для хворого через загрозу розвитку досить серйозних наслідків.
На сьогоднішній день справжні причини згаданого «відродження» високовірулентной БГСА-інфекції залишаються повністю не розкритими. У зв'язку з цим точний діагноз і обов'язкова раціональна антибіотикотерапія БГСА-тонзиліту (в тому числі його малосимптомних форм) стали грати ще більш важливу роль як в контролі за поширенням цих інфекцій, так і в профілактиці ускладнень.
До однієї з перших публікацій про успішне застосування пеніциліну G (пеніциліну) при БГСА-інфекції ставиться датована 1948 р робота з Данії [10]. Однак справжня значимість пеніциліну була встановлена кількома роками пізніше в дослідженнях, виконаних із залученням солдат-новобранців однієї з баз ВПС США в штаті Вайомінг. При цьому частота розвитку ГРЛ серед осіб, пролікованих з приводу ангіни депо-формою пеніциліну G, була в 23 (!) Рази менше в порівнянні з групою, що не одержувала лікування [11].
В кінці 1950-х рр. в клінічну практику було впроваджено кислотостійка лікарська форма препарату (пеніцилін V, феноксиметилпенициллин), що дозволило проводити успішну терапію БГСА-інфекцій глотки шляхом перорального прийому антибіотика. Надалі ефективність і безпеку пеніцилінів були підтверджені в численних клінічних дослідженнях з включенням великої кількості пацієнтів (дітей та дорослих).
Незважаючи на те, що БГСА як і раніше зберігає чутливість до бета-лактамних антибіотиків, в останні роки відзначаються певні проблеми в терапії тонзилітів, викликаних цим мікроорганізмом. За даними різних авторів, частота випадків неефективності пенициллинотерапии БГСА-тонзилітів становить 24-30% і навіть досягає 38% (рис. 2). В якості можливих причин цього явища називаються такі.
- Низька комплаентность хворих. Відомо, що більш ніж у половини пацієнтів на 4-й день хвороби зникає лихоманка і біль в горлі, а до кінця 6-х діб клінічна симптоматика БГСА-тонзиліту купірується практично повністю. У зв'язку з цим багато хворих самостійно припиняють прийом антибіотика. За наявними даними, при призначенні стандартної 10-денний схеми пенициллинотерапии на 9-ту добу продовжували прийом препарату всього лише 8% хворих [18]. Більш того, аналіз причин згаданої спалаху ГРЛ в США дозволив виявити, що в 10-15% випадків пацієнти не дотримувалися терміни лікування пеніциліном передувала захворюванню БГСА-інфекції глотки.
- Гідроліз пеніциліну специфічними ферментами бета-лактамазами, які продукуються мікроорганізмами ко-патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis і ін.), Присутніми в глибоких тканинах мигдалин при хронічному тонзиліті. Відомо, що у здорових осіб мигдалини в нормі колонізовані ротоглоточной мікрофлорою, що представляє близько 100 різних видів мікробів-комменсалов. При наявності хронічного запального процесу в мигдалинах і під впливом антибіотиків (особливо пеніциліну) склад оральної флори зазнає змін, що виражаються в збільшенні числа штамів бактерій, здатних продукувати беталактамаз (феномен селективного пресингу). Показано, що до кінця XX століття частота виявлення ко-патогенів, які продукують бета-лактамази, у дітей з хронічним рецидивуючим тонзилітом підвищилася до 94% (рис. 3) [19].
- Реинфицирование БГСА. Ризик реинфекции особливо великий у з акритих і напівзакритих колективах (дитячі садки, школи, училища, денні стаціонари і т.д.). Повідомляють, що реинфекция може розвиватися при контакті як з інфікованою особою, так і з контамінованих предметами. Серед 104 дітей, які отримали 10-денний курс пеніциліну з приводу БГСА-тонзиліту, А-стрептококи були виділені повторно на знімних ортодонтичних пристосувань (19% випадків) і на зубні щітки (11% випадків). Автори роблять висновок про те, що згадані предмети, ймовірно, можуть бути джерелом реінфекції у деяких хворих [20].
- Порушення колонізаційної резистентності. Альфа-стрептококи, які є представниками сапрофітної мікрофлори глотки, захищають останню від колонізації БГСА. Показано, що після курсу антибіотикотерапії у хворих, ротоглотку яких колонізували альфа-стрептококами (у вигляді орального спрея), відзначалася більш низька частота рецидивів БГСА-тонзиліту, ніж у контрольній групі (2 і 23% відповідно) [21]. Отже, бактерицидну дію пеніциліну на альфа-гемолітичні стрептококи може порушити цей протектівний механізм.
- Носійство БГСА. Зростаюче число невдач пенициллинотерапии може бути відображенням збільшення в популяції чисельності носіїв БГСА - осіб, у яких ротоглотки колонізована А-стрептококами, але клінічні симптоми інфекції відсутні. За даними метааналізу, частота асимптомного БГСА-носійства серед дітей коливалася від 3 до 26%, складаючи в середньому 12% [22].
- Феномен інтерналізації. У ряді досліджень показано, що БГСА, що є по суті позаклітинними патогенами, можуть проникати всередину епітеліальних клітин слизової оболонки дихальних шляхів і таким чином бути захищеними від дії бета-лактамних антибіотиків [23, 24].
Як видно з таблиці 2, препарати пеніцилінового ряду залишаються засобами вибору при лікуванні гострих форм БГСА-тонзиліту. Оптимальним препаратом з групи оральних пеніцилінів представляється амоксицилін, який за противострептококковой активності аналогічний ампіциліну і феноксіметілпеніцілліну, але істотно перевершує їх за своїми фармакокінетичними характеристиками, відрізняючись більш високою біодоступністю (95, 40 і 50% відповідно) і меншою мірою зв'язування з сироватковими білками (17, 22 і 80% відповідно).
Призначення ампіциліну в пероральної формі для лікування БГСА-тонзиліту, а також інфекцій дихальних шляхів іншої локалізації в даний час більшістю авторів визнано недоцільним у зв'язку з незадовільними фармакокинетическими характеристиками препарату, в першу чергу з низькою біодоступністю.
Застосування феноксиметилпенициллина представляється виправданим тільки у хворих молодшої вікової групи, враховуючи наявність лікарської форми у вигляді суспензії, а також трохи більшу комплаентность, яка забезпечується завдяки контролю з боку батьків, чого не можна сказати про підлітків.
Призначення одноразової ін'єкції бензатин-пеніциліну доцільно в наступних ситуаціях:
- низька старанність хворих;
- ГРЛ і / або хронічна ревматична хвороба серця в анамнезі у найближчих родичів;
- несприятливі соціально-побутові умови (фактор скупченості);
- спалаху БГСА-інфекції в організованих колективах;
- неможливість перорального прийому препарату.
Поряд з пеніцилінами заслуговує безсумнівного уваги представник оральних цефалоспоринів I покоління цефадроксил, висока ефективність якого в терапії А-стрептококових тонзилітів, а також гарна переносимість підтверджені в численних клінічних дослідженнях.
При непереносимості бета-лактамних антибіотиків доцільно призначення макролідів (спіраміцин, азитроміцин, рокситроміцин, кларитроміцин, мидекамицин, джозаміцин), які по противострептококковой активності можна порівняти з пеніциліном. Ці препарати також мають здатність створювати високу тканинну концентрацію у вогнищі інфекції і добре переноситься. Застосування еритроміцину - першого представника антибіотиків даного класу - в даний час значно скоротилося, особливо в терапевтичній практиці, оскільки він найбільш часто в порівнянні з іншими макролідами викликає небажані ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, обумовлені його стимулюючою дією на моторику шлунку і кишечника.
Слід зазначити, що в кінці XX століття з Японії і ряду країн Європи стали надходити повідомлення про зростання рівня резистентності БГСА до еритроміцину та інших макролідів. В даний час придбана стійкість БГСА до еритроміцину поширена досить широко, в окремих європейських регіонах вона перевищує 40% (рис. 4) [25-32]. Основні механізми стійкості (метилювання і активне виведення) представлені приблизно в рівній мірі. На прикладі Фінляндії було показано, що ця резистентність є керованим процесом (рис. 5) [33]. Після того, як стійкість БГСА до макролідів в цій країні досягла 19%, органи охорони здоров'я зробили ряд адміністративних заходів і провели широку роз'яснювальну кампанію серед населення. Це призвело до двократного зниження споживання макролідів і, як наслідок, дворазового зниження частоти штамів БГСА, стійких до згаданих антибіотиків. У Росії резистентність БГСА до макролідів коливається від 4,8 (Центральний регіон) до 14% (Урал) [32].
У літературі є повідомлення про високу ефективність 5-денних курсів кларитроміцину [34], цефуроксиму [35], цефіксиму [36] та інших антибіотиків при лікуванні БГСА-тонзиліту у дітей і дорослих. Однак результати цих досліджень ще не отримали офіційного визнання з боку контролюючих організацій і, на думку експертів, повинні бути підтверджені в ході подальших великомасштабних досліджень з ретельної мікробіологічної верифікацією і серологічним типуванням виділених БГСА-штамів.
Антибіотики-лінкозаміди (лінкоміцин, кліндаміцин) також мають високу про-тівострептококковой активністю, але їх призначають при БГСА-тонзиліті тільки в слу-чаї непереносимості як бета-лактамів, так і макролідів. Широке застосування цих препаратів при даній нозологічної формі не рекомендується. Відомо, що при частому застосуванні оральних пеніцилінів чутливість до них зеленящіх стрептококів, локалізуються в ротовій порожнині, істотно знижується. Серед пацієнтів, ротоглотки яких колонізована резистентними до пеніцилінів альфа-стрептококами, - чимала кількість хворих (у тому числі оперованих з приводу ревматичних вад серця), які перенесли протезування клапана (-ів) серця або його (їх) реконструкцію з застосуванням протезного матеріалу. Саме тому у даної категорії хворих лінкозаміди розглядаються як препарати першого ряду для профілактики інфекційного ендокардиту при виконанні різних стоматологічних маніпуляцій.
Як вже зазначалося, при наявності хронічного рецидивуючого БГСА-тонзиліту ймовірність колонізації вогнища інфекції мікроорганізмами, що продукують бета-лактамази, досить висока. У цих випадках доцільно проведення курсу лікування інгібітор-захищеними пеніцилінами (амоксицилін / клавуланат) або оральними це-фалоспорінамі II покоління (цефуроксим аксетил), а при непереносимості бета-лактамних антибіотиків - лінкозамідами (табл. 3). Зазначені антибіотики також розглядаються як препарати другого ряду в випадках неефективної пенициллинотерапии гострого БГСА-тонзиліту (що частіше зустрічається при використанні феноксіметілпені-циллином). Універсальної ж схеми, що забезпечує 100-відсоткову елімінацію БГСА з носоглотки, у світовій клінічній практиці немає.
Необхідно відзначити, що при сування тетрацикліну, сульфаніламідів, ко-тримоксазол (бісептол) і хлорамфеніколу при БГСА-інфекції глотки в даний час не виправдано у зв'язку з високим рівнем резистентності і, отже, низькими показниками ефективності терапії. Призначення ранніх фторхінолонів (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) також не обгрунтовано через низьку вихідної противострептококковой активності цих препаратів.
Поява в останні роки нових антибактеріальних засобів дозволило суттєво розширити можливості антимікробної терапії БГСА-тонзиліту, однак це не вирішило цю проблему повністю. У зв'язку з цим багато дослідників покладають великі надії на протівострептокок ковую вакцину. Нещодавно були опубліковані перші дані клінічних випробувань 26-валентної вакцини, що містить епітопи М-протеїнів так званих ревматогенних штамів БГСА, які не вступають в перехресну реакцію з тканинними антигенами людського організму. Результати досліджень за участю 30 здорових добровольців показали, що створена рекомбінантна вакцина проти А-стрептокока стимулює імунну відповідь без будь-яких ознак токсичності. На думку творців, вона здатна забезпечувати захист проти більшості А-стрептококових штамів, в тому числі викликають гострий тонзиліт, синдром стрептококового токсичного шоку і некротизуючий фасциит [37].
Дані результати вселяють певний оптимізм, але при цьому виникає як мінімум одне питання: чи не призведе викликана вакциною активація імунної системи пацієнта до первинної або повторної атаки ГРЛ? Відповідь, ймовірно, повинен бути отриманий в подальших великомасштабних проспективних дослідженнях.
* У зарубіжній літературі широко використовуються взаємозамінні терміни «тонзилофарингіт» і «фарингіт».
Дані результати вселяють певний оптимізм, але при цьому виникає як мінімум одне питання: чи не призведе викликана вакциною активація імунної системи пацієнта до первинної або повторної атаки ГРЛ?