Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) добре відомий багатьом педіатрам і в типовому випадку проявляється гостро розвинулась діареєю (гемоколіт спостерігається у 75% хворих), на тлі якої гостро виникає стан, що супроводжується:
- мікроангіопатичною (неиммунной) гемолітична анемія (тест Кумбса негативний);
- тромбоцитопенией;
- гострою нирковою недостатністю (ГНН).
Відновлення ниркової функції в періоді одужання відзначається лише у 70% хворих, і пов'язано це, перш за все, з глибиною пошкодження ниркової тканини внаслідок різноманітності причинно-значущих, провокуючих чинників. Так, поганий прогноз мають атипові сімейні (спадкові) та спорадичні випадки ГУС, що не асоційовані з діареєю, 25% цих хворих гинуть в гострій фазі захворювання, у 50% прогресує набряк-набухання головного мозку.
Етіологія
Типовий ГУС викликається шігаподобним токсином Stx1 Shigella disenteria і шігаподобним токсином Stx2 Escherichia coli O157: Н7. Цитопатичної ефект шігаподобного токсину виявлений на вероклетках нирок африканських зелених мавп. У серотипу E. coli O157 є унікальні біохімічні властивості - відсутність ферментації сорбитола. Однак деякі інші серотипи ешерихій здатні викликати діарею, асоційовану з ГУС, у дітей - О26, О145, О121, О103, О111, О113 та ін. Вони продукують інші токсини, відмінні від шігаподобних токсинів своїми субодиницями, амінокислотними послідовностями і молекулярною вагою.
Класифікація тромботичних микроангиопатий (представлена Європейською педіатричної групою, 2006 р.)
З урахуванням етіології:
- з включенням інфекції - шігаподобний токсин S. disenteria і вероцітотоксін Е. coli.
Порушення обміну речовин:
- генетичні порушення комплементарного обміну.
Вторинні мутації:
- утворення аутоантитіл, включаючи аFH-АТ;
- порушення метаболізму кобаламина.
Чи не повністю встановлена етіологія:
- ВІЛ;
- пухлини;
- ліки;
- вагітність;
- системний червоний вовчак та антифосфоліпідний синдром.
Встановлено, що в основі не асоційованого з діареєю ГУС (non-Stx-HUS) має місце генетичне порушення - низький рівень третього компонента комплементу в сироватці і порушення його регуляції. Виявлено генетичні маркери, які призводять до атипового ГУС у хворих із спадковою схильністю. В даний час виявлено понад 50 мутацій в гені фактора НF1, що кодують систему активації комплементу. У розвинених країнах такі хворі проходять генетичне тестування, а також визначення рівня аутоантитіл. Так як атиповий ГУС протікає несприятливо з формуванням в 50% випадків хронічної ниркової недостатності (ХНН) або незворотного пошкодження головного мозку, генетичне тестування важливо для вирішення питання про можливість успішної трансплантації нирок таким пацієнтам [2].
Захворюваність і фактори передачі
В Африці, Азії при бактеріологічному дослідженні калу від хворих ГУС частіше висіваються серотипи шигелл, що виділяють Stx1, після його впливу у 38-60% дітей розвивається гемоколіт. У США щорічно реєструється до 70 тис. Хворих ешеріхіозов і приблизно 60 летальних випадків. В Аргентині, Уругваї ешеріхиоз ендемічний. Захворюваність діареєю, асоційованої з ГУС, становить 10 на 100 тис. Дітей на рік. Часте виникнення ешеріхіоза пов'язують з традиційним вживанням м'ясних продуктів з телятини: до 40% молодих тварин тривало виділяють в стільці Stx2 E. coli O157: Н7.
У Росії не ведеться аналіз захворюваності діареєю, асоційованої з ГУС, у дітей. Публікації мізерні, здійснюються в основному реаніматологами. Діарея, асоційована з ГУС, етіологічно рідко розшифровується. Лікарі не діагностують ознак важкого бактеріального токсикозу в початковому періоді захворювання. Відбувається недооцінка ступеня тяжкості стану хворих, відповідно, запізніла адекватна терапія і несприятливі наслідки.
патогенез
- Stx1 S. disenteria і Stx2 E. coli O157 утворюються в епітеліальних клітинах слизової кишечника.
- Токсинемія. Stx знайдений in vitro в еритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, але в більшій мірі в нейтрофілах, які мають до нього специфічний рецептор globotriaosylceramide Gb3.
- Проникнення Stx в ендотелій клубочків, рецептори яких мають в 100 разів вищу афінність, ніж рецептори нейтрофілів, в зв'язку з цим в кровоносній руслі немає такого пошкодження ендотелію, як в нирках.
- Ендотелій дрібних судин більш чутливий до Stx, ніж ендотелій великих судин (його рецептори експресуються в 50 разів сильніше до Gb).
- Stx блокує синтез протеїнів в клітинах, руйнуючи ендотеліальні клітини, індукує ендотеліальний апоптоз і лейкоцітоззавісімое запалення.
- У ренальних микрососудах моноцитами виробляється багато туморнекротізірующего фактора, все це створює біохімічну базу для переважної локалізації мікроангіопатичною пошкоджень в нирках.
Таким чином, в дитячому віці у більшості дітей зустрічається типовий або постдіарейний ГУС, який вторинний стосовно гострих кишкових інфекцій (ГКІ), а центральну роль в патогенезі ниркових уражень, гемолізу і тромбоцитопенії грає пошкодження ендотеліальних клітин. В основі пошкодження нирок при ГУС лежить гломерулярна тромботическая микроангиопатия - потовщення стінки судин з набряком ендотелію і накопиченням білків і клітинного детриту в субендотеліальному шарі в результаті впливу одного або декількох факторів. Крім цього гістопатологічні варіанти ГУС включають в себе ішемію клубочків, яка в поєднанні з тромбозом в подальшому може призводити до многоочаговостью або дифузного некрозу клубочків (коркового речовини), оклюзії клубочків фібриновими тромбами.
Нормальний ендотелій забезпечує еукоагуляціонную ситуацію. Це підтримується продукцією антитромбіну III, простацикліну, оксиду азоту, ендотелійзалежного релаксуючого фактора і т. Д. При пошкодженні ендотелію його поверхня набуває прокоагулянтних властивості, що в свою чергу сприяє локальної активації системи згортання крові з внутрішньосудинної коагуляцією, відкладення фібрину в стінках і просвіті капілярів. Це призводить до звуження або облітерації просвіту капілярів клубочків, зниження швидкості клубочкової фільтрації та зменшення перфузії ниркових канальців з їх вторинної дисфункцією або некрозом [5]. При ГКІ, ускладнених ГУС, найбільш часто страждають внутрішньоклубочкову судини, ураження яких виникає на ранніх стадіях захворювання.
Генез тромбоцитопенії при ГУС пов'язаний з посиленням внутрипочечной агрегації тромбоцитів, при цьому підвищується рівень 3-тромбоглобуліна і тромбофактора-4 - специфічних тромбоцитарних білків, кількість яких в плазмі наростає при активації тромбоцитів і зниження гломерулярної фільтрації [6]. Тромбоцитопенії також сприяє підвищений їх споживання в тромби. Крім того, експериментально показано, що після проведеної двосторонньої нефректомії рівень тромбоцитів досить швидко відновлюється. Це підтверджує причетність нирок до даного лабораторному симптому.
Іншим дивним фактом є значуще зниження продукції ендотеліальними клітинами простацикліну (PGJ2) у деяких хворих з ГУС і членів їх сімей. Це передбачає наявність генетичного дефекту, який може привести до розвитку сімейних випадків ГУС, за умови впливу етіологічного фактора на ендотелій судин.
Таким чином, при ГУС, обумовленим шігаподобним токсином, зміни спостерігаються безпосередньо в клубочках і канальцях нирок. Однак нефробіопсія, проведена через кілька місяців після захворювання, показує, що більша частина клубочків зберігає нормальну будову і тільки 15-20% склерозіровани. Тому результати ГКІ, ускладнених ГУС, як правило, сприятливі, якщо своєчасно купірується ОПН.
Основні клінічні ознаки (ГКІ + ГУС):
- гострий початок, симптоми гастроентериту або важко протікає коліт, часто гемоколіт (75% випадків);
- різка блідість шкірного покриву;
- шкірний геморагічний синдром (петехії або пурпура);
- дизурія у вигляді оліго або анурії як основний прояв гострої ниркової недостатності. При цьому відновлення ниркової функції виникає у більшості дітей (70% випадків), а у 30% хворих настає або смерть в результаті розвитку синдрому поліорганної недостатності, або формування ХНН.
Додаткові симптоми ГКІ + ГУС:
- анорексія;
- дратівливість;
- гіпертензія;
- спленомегалія;
- жовтяниця, темний колір сечі (гемоглобінурія);
- ознаки застою в системі кровообігу (набряк легенів, кардіо-, гепатомегалія, розширення вен, тахікардія).
Лікування хворих з ГУС проводиться виключно симптоматичне, що підтримує, оскільки патогенетичної терапії з доведеною ефективністю в даний час не існує.
Нижче представлені рекомендації по веденню пацієнтів з ГУС, опубліковані Європейською педіатричній дослідницькою групою [3] і в Консенсусі дослідницької групи по печінково-нирковою трансплантації при ГУС.
лікування:
- високоякісна дієта;
- при вираженій анемії переливання еритроцитарної маси;
- інфузії плазми, включаючи плазмообмен;
- перитонеальний діаліз;
- гемодіаліз при стійкій важкої ОПН;
- в термінальній стадії хронічний діаліз з перспективою трансплантації нирки.
Нами проводилося вивчення клінічного профілю, спектра функціональних порушень, прогностичних факторів і результатів у 25 дітей з ГКІ, ускладненими гемолітико-уремічний синдром, які перебували на лікуванні в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибірська в період з 1991 по 2010 рр.
Найбільша кількість випадків (16 з 25 хворих) ГУС спостерігалося у дітей у віці до трьох років, що узгоджується з даними літератури [1, 3]. В 1,3 рази частіше захворювання розвивалося у дівчаток, таке співвідношення зустрічається не скрізь, наприклад, в Непалі хлопчики хворіють у 3 рази частіше, ніж дівчатка [4].
У перші три доби від початку ГКІ ГУС розвинувся у 13 хворих, що склало 52% хворих, до 5 днів - у 7 (28%) хворих, і від 6 до 8 днів - у 5 (20%) дітей. Таким чином, гострий початок ГУС відзначалося тільки у половини, а у решти хворих проходило деякий час від початку діареї, хвороба маніфестувала клінікою гастроентероколіту, тому терапія тривала на ділянці і була неадекватною ступеню важкості. При цьому тривалий час використовувалися сорбенти, які не призначалися антибактеріальні препарати, або використовувався фуразолидон без ефекту, і терапія не змінювалася до появи клінічних симптомів ГУС.
Результати бактеріологічних досліджень калу були позитивні лише у 8 хворих. Так, в періоді діареї у двох пацієнтів в копрокультури відзначався висів шигел Флекснера; у одного - Salmonella typhy murium; у двох - E. coli O26; у трьох - E. coli O157. Складність верифікації E. coli O157, що виділяє Stx2, обумовлена унікальною властивістю ферментації бактерій даного серотипу на середовищах, що містять сорбітол.
Розгорнута клінічна картина на початку захворювання включала лихоманку, блювоту, біль у животі, задишку, при цьому коліт відзначався у всіх 100% хворих, а гемоколіт - тільки у п'яти хворих. Січовий синдром у вигляді макрогематурии в гострій фазі хвороби мав місце у двох дітей.
Ураження центральної нервової системи (ЦНС) діагностовано у 14 дітей (оглушення, сопор, судоми, кома), що було розцінено нами як прояв токсикозу, гіпергідратації, метаболічних змін (ацидозу), електролітних порушень - гіперкальціємії, гіпокаліємії (гіперкаліємія виявлялася рідко), гіпонатріємії , порушення осмолярності плазми. Гипонатриемия була пов'язана як з втратою цього електроліту з кишечником, так і нирками. На тлі олігурії екскреція натрію посилюється за рахунок гальмування реабсорбції в канальцях. Початкові ознаки ураження ЦНС - підвищена збудливість, занепокоєння, потім прогресуюча млявість, потім хворі впадали в кому. Порушення свідомості проявлялося в основному у дітей перших років життя.
Анемія - основний симптом ГУС, який багато в чому визначає ступінь тяжкості ГУС, але не корелює з глибиною ураження нирок. Анемія характеризується як гіперрегенераторная, тому в загальному аналізі крові багато ретикулоцитів за рахунок активної проліферації в кістковому мозку. Блідість шкіри - найважливіша ознака бактеріального токсикозу, що розвивається вже на початку хвороби, в динаміці наростала за рахунок гемолізу еритроцитів, падіння рівня гемоглобіну. В результаті гемоглобінурії у деяких хворих відзначався темно-коричневий або чорний колір сечі. Батьки вказували на даний симптом дільничного педіатра, але йому не приділяли належної уваги. Так, хвора Б., 1,5 років життя, після появи гемоглобінурії ще на добу була залишена будинку і вступила з помилковим діагнозом «вірусний гепатит», коли з'явилася жовтяниця на тлі восковидной блідості шкіри. Масивний гострий гемоліз характеризувався критичними цифрами гемоглобіну (<60 г / л), і дитина померла в перші години від надходження від гемической гіпоксії. На малюнку представлені гістологічні зміни в нирках (тромботическая ангіопатія з ішемією клубочків) у даної дитини, при цьому клінічні ознаки гострої ниркової недостатності ще не встигли розвинутися.
Гематокрит в нормі становить 35-40%, менше 20% - критичний рівень, що вимагає негайної корекції. Гемоглобін у більшості наших хворих склав 70-75 г / л, рівень еритроцитів 1,8-2,0 × 1012 / л. В мазку крові виявлялися фрагментовані еритроцити (шізоціти), еритроцити зірчастої форми і в формі півмісяця.
Для корекції важкої анемії використовувалася інфузія еритроцитарної маси. Термін придатності еритроцитарної маси становить 30 діб, але при гемолітичної анемії, пов'язаної з ГУС, раціонально застосування 1-3-добової еритроцитарної маси. Це обумовлено гемолізом еритроцитів в пакеті при зберіганні і, отже, присутністю в ньому вільного гемоглобіну, калію, уламків еритроцитів. З метою відшкодування можна також використовувати відмиті подвійним центрифугуванням еритроцити.
Тромбоцитопенія (менше 100 000 / мм3) виявлялася у всіх дітей, в трьох випадках рівень тромбоцитів знижувався до одиничних клітин. Кількість тромбоцитів в периферичної крові, як правило, корелювало з темпом діурезу, підвищення їх кількості в динаміці хвороби передувало відновлення діурезу, що є сприятливим лабораторним ознакою.
Основні показники системи гемостазу, за винятком тромбоцитопенії, змінювалися незначно. Це свідчило про те, що в патогенезі ГУС відсутнє системне тромбоутворення (ДВС-синдром (дисеміноване внутрішньосудинне згортання)), а тромбоз судин здійснюється переважно на рівні нирок. Можливо, у дітей і є період дисемінованого згортання крові, але фактори, які споживаються в цей період захворювання, швидко відновлюються до норми. Рекомендується підтримувати нормальний рівень фібриногену, факторів згортання введенням свіжозамороженої плазми, де вони містяться у великій кількості. Так, у наших хворих час згортання, АЧТВ (активований частковий тромбопластиновий час), рівень фібриногену, кількість РФМК (розчинних фібрин-мономірних комплексів), як правило, відповідало контрольних значень.
Однак кровотечі відзначалися у двох хворих. У 1997 році ми спостерігали випадок ГУС у дитини Р. 3 років з шигельоз Флекснера і виразково-некротичним ураженням товстого кишечника. В даному випадку відзначався важкий гемоколіт з періодичними кишковими кровотечами протягом 12 днів. Були спроби корекції гемостазу шляхом введення великої кількості свіжозамороженої плазми, але у хворого розвинувся парез кишечника, який визначив настання летального результату. У 2003 р у хворої К. 6 років спостерігалося масивна кровотеча з товстого кишечника, використання препарату NovoSeven - рекомбінантного фактора згортання крові VIIa дозволило зупинити кровотечу, в подальшому настало одужання. Тромбомасси вводилася деяким хворим з критичними цифрами, але тільки при кровотечах, оскільки термін життя тромбоцитів обмежений.
Значення сіроваткового уровня сечовіні и креатиніну в Гостра періоді хвороби значний перевіщувалі контрольні вікові показатели (в Середньому в 1,5-2 рази и более). Тяжкість ГУС обумовлює Глибина Ураження нірок, відповідно, стан хворого и результат залежався від зниженя нірковіх функцій. Як відомо, длительность анурії зумовлює прогноз - чим довше вона триває, тим ймовірність Відновлення ніркової Функції менше и Частіше спостерігається перехід в ХНН [3]. При збереженні водовіделітельной Функції нірок (так кличуть входити неолігуріческая ОПН), даже при високих цифрах сечовіні, прогноз, як правило, сприятливі. Для олігоануріческой стадії ГУС не характерні набряки в зв'язку з втратами рідини зі стільцем і перспірацією. Протеїнурія зустрічалася у 38% і мікрогематурія - у 70% хворих.
Варіанти замісної ниркової терапії
Плазмообмен - перший рівень терапії, він виконувався всім 25 хворим в обсязі 1,5-2 об'єму циркулюючої плазми. Це корекція плазмових факторів, здійснювалася в гострому періоді щодня, надалі в разі потреби. Гострий період ГУС у всіх дітей протікав по-різному - як правило, протягом 2-5 днів спостерігалися токсикоз, тромбоцитопенічна висипу, тромбози катетерів. Якщо за цей час не відновлювався діурез, хворому встановлювали перитонеальний катетер і проводили перитонеальний діаліз від 2 до 6 тижнів.
Перитонеальний діаліз виконувався шести хворим (чотирьом в поєднанні з гемодіалізом і двом - з гемодіафільтрації). Є хворі без важкого токсикозу і виражених електролітних порушень, яким можна проводити тільки перитонеальний діаліз, і вони поправляються. Перитонеальний діаліз - щадна замісна терапія, при якій повільно відбувається обмін рідини через очеревину, він може використовуватися тривалий час, до відновлення функції нирок.
З 1991 по 2003 р плазмообмен в поєднанні з гемодіалізом був виконаний 14 (56%) хворим. З 2008 р для стабілізації гомеостазу в стаціонарі здійснюється гемодіафільтрації в поєднанні з перитонеальним діалізом (використовувалася в лікуванні трьом хворим). Принцип гемодіафільтрації - заміна інтерстиціальноїрідини на спеціальні розчини, які повністю, крім білків, відповідають складу плазми. При гемодіафільтрації плазмообмен здійснюється апаратним способом, це багатогодинна процедура, іноді вона триває добу, при цьому діалізірующего рідина вводиться зі швидкістю 70 мл / хв. Цей метод терапії більш ефективний при SIRS-синдромі. Гемодіаліз показаний хворим з порушенням азото- і водовиделітельних функцій нирок без симптомів запалення, знижує рівень азотемії, нормалізує гомеостаз за 3-4 години, потік діалізірующего розчину по фільтру складає 500 мл / хв.
У нашому спостереженні олиго / анурія у трьох хворих була відсутня, а в гострому періоді хвороби домінували симптоми гемолізу, у трьох пацієнтів олиго / анурія зберігалася до трьох діб, у 8 дітей - до 8 діб, у шести осіб до 15 діб і у двох - до 20 і більше. Так, у пацієнта з тривалістю олігуріческом стадії ОПН 28 днів, з яким проводилася ниркова замісна терапія, повністю відновилися функції нирок. У інший хворий, після 42 днів замісної ниркової терапії, розвинулася ХНН.
Таким чином, при сучасному і адекватному лікуванні ГУС у дітей, який виник після перенесеної ГКІ, результатом в 18 (72%) випадках стало одужання, в одному випадку (4%) перехід в ХНН, в 6 (24%) - смерть хворих. До прогностично несприятливим ознаками можна віднести:
- тривалу анурию;
- порушення з боку центральної нервової системи;
- гостро розвивається масивний гемоліз еритроцитів;
- гиперлейкоцитоз;
- гиперкалиемию;
- гемоколіт, необмежувальні парез кишечника.
література
- Байко С. В. гемолітико-уремічний синдром: епідеміологія, класифікація, клініка, діагностика, лікування (Огляд літератури. Частина 1) // Нефрологія і діаліз. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
- Байко С. В. гемолітико-уремічний синдром: епідеміологія, класифікація, клініка, діагностика, лікування (Огляд літератури. Частина 2) // Нефрологія і діаліз. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
- Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009 24, s. 687-696.
- Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi RM The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
- Petruzziello TN, Mawji IA, Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009 75, s. 17-19.
- Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis // Kidney International. 2009 75, s. 29-32.
Е. І. Краснова, доктор медичних наук, професор
С. А. Лоскутова, доктор медичних наук, доцент
О. В. Гайнц
НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3, Новосибірськ
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
