Гормонотерапія раку простати

1. орхіектомія Хірургічну кастрацію до сих пір вважають «золотим стандартом», з яким порівнюють інші...
2. Аналоги гонадоліберину при раку простати
3. Антагоністи гонадолиберина при раку простати
4. Антиандрогени при раку простати
5. стероїдні антиандрогени
6. нестероїдні антиандрогени
7. Комбінована гормонотерапія раку простати
8. Поєднання антиандрогенів з финастеридом
9. Інтермітуюча гормонотерапія раку простати
10. Відстрочена гормонотерапія раку простати

орхіектомія

Хірургічну кастрацію до сих пір вважають «золотим стандартом», з яким порівнюють інші види гормонотерапії раку простати. Двостороння орхіектомія знижує рівень тестостерону на 95%>, але не до нуля. Орхіектомія - звичайна або Подкапсульной (зі збереженням білкової оболонки і придатка яєчка) - проста операція, практично позбавлена ​​ускладнень і легко здійсненне під місцевою анестезією. Основний недолік орхіектомії - психологічна травма, в зв'язку з якою деякі чоловіки не готові погодитися на таку операцію. В останні роки до орхіектомії вдаються рідше, що пов'язано з ранньою діагностикою та розробкою не менше ефективної медикаментозної кастрації.

Естрогени при раку простати

Естроген пригнічує секрецію гонадоліберину, прискорюють інактивацію андрогенів і, за експериментальними даними, здійснюють прямий цитотоксичну дію на епітелій передміхурової залози. Зазвичай застосовують діетилстильбестрол. Раніше рекомендували призначати його по 5 мг / добу всередину, але через утворення при першому проходженні через печінку метаболітів, що викликають тромбоз, часто виникали серцево-судинні ускладнення (основна причина високої летальності). Були спроби призначення діетилстильбестрол а по 3 і 1 мг / сут. За ефективністю воно було порівняти з орхіектомією, але ризик ускладнень все одно був значно вище. У зв'язку з цим, після відкриття антиандрогенів і аналогів гонадоліберину, діетилстильбестрол втратив популярність.

В відновлення інтересу до естрогенів зіграли роль три фактори:

• естрогени не викликають остеопороз і когнітивні порушення (на відміну від аналогів гонадоліберину);
• частота ремісій (зниження рівня ПСЛ) на тлі застосування діетілстільбестрола і дифосфата діетілстільбесгрола досягає 86%;
• відкриті естрогенових рецепторів, які беруть участь в патогенезі пухлин.

Для зменшення побічної дії естрогенів на серцево-судинну систему рекомендовано вводити їх парентеральний (минувши печінку) і поєднувати з прийомом кардіопротекторів У скандинавському випробуванні, яке включало 917 хворих і порівнювало ефективність внутрішньом'язового введення поліестрадіола фосфату і флутаміду з орхіектомісй або терапією трипторелін, виживаність і ризик смерті від серцево-судинних захворювань були однаковими, хоча поліестрадіола фосфат набагато частіше викликав серцево-судинні ускладнення. При додаванні до діетилстильбестрол (по 1-3 мг / сут) низьких доз варфарину (по 1 мг / добу) або ацетилсаліцилової кислоти (по 75-100 мг / добу) ризик серцево-судинних захворювань і тромбоемболії легеневої артерії залишався високим.

Метааналіз підтвердив однакову ефективність діетілстільбестрола і орхіектомії, проте побічні ефекти, що виникають навіть при призначенні низьких доз препарату, заважають його широкому застосуванню. На закінчення можна сказати, що для подальшого застосування естрогенів в якості гормонотерапії раку простати першої лінії необхідні додаткові дослідження.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Аналоги гонадоліберину при раку простати

Аналоги гонадоліберину тривалої дії (бусерелін, гозерелін, лейпрорелін і трипторелин) застосовують уже близько 25 років, в даний час це основний вид гормонотерапії раку простати.

Ці препарати вводять один раз в 1, 2 або 3 міс. Вони стимулюють рецептори гонадолиберина гіпофіза і викликають короткий сплеск секреції лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого гормонів і тестостерону (через 2-3 доби після першої ін'єкції; тривалість дії - до кінця першого тижня). Тривале лікування зменшує кількість рецепторів гоналоліберіна і в підсумку пригнічує вироблення перерахованих вище гормонів. Рівень тестостерону падає до посткастрапіонного через 2-4 тижні, але у 10% хворих цей ефект відсутній.

За даними метааналізу, аналоги гонадоліберііа по ефективності відповідають орхіектомією і діетилстильбестрол. Непрямі порівняння показують, що всі препарати цієї групи рівноцінні.

В даний час аналоги гонадоліберііа служать стандартним видом гормонотерапії раку простати, оскільки вони позбавлені недоліків орхіектомії (операція, психологічна травма) і діетілегільбестрола (кардиотоксичность). Їх важливий недолік - ризик загострення через коротке викиду тестостерону: посилення болю в кістках, здавлення спинного мозку, обструкція сечовипускального каналу (аж до ниркової недостатності), інфаркт, тромбоемболія легеневої артерії (внаслідок підвищення згортання крові). Однак переважна більшість загострень відбувається у невеликої групи хворих (4-10%) з пухлинами М1 мають масивні, клінічно виражені метастази в кістках. Набагато частіше відзначають лише безсимптомне підвищення рівня ПСА або патологію при сцинтиграфії кісток. Одночасне призначення антиандрогенів помітно знижує ризик загострення, але не виключає його повністю. Антиандрогени призначають з дня введення аналога гонадолиберина і скасовують через 2 тижні. При загрозі здавлення спинного мозку вдаються до негайного зниження рівня тестостерону за допомогою орхіектомії або антагоністів гонадоліберііа.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Антагоністи гонадолиберина при раку простати

Ці препарати конкурують з гонадолиберином за його рецептори в гіпофізі і відразу знижують рівень лютеїнізуючого, фоллікулостімутірующего гормонів і тестостерону. Поряд з цим важливою перевагою антагоністи не позбавлені і недоліків; багато з них викликають загрозливі для життя алергічні реакції, крім того, не розроблені препарати тривалої чинному законо гвія.

Порівняння антагоніста гонадолиберина абарелікса з Лейпрореліну і поєднанням лейпрореліну і бікалутаміда показало однакове зниження рівня тестостерону і ПСА (без його перехідного підвищення). Побічні ефекти (включаючи алергічні реакції) можна порівняти при використанні всіх препаратів. Віддалені результати їх застосування поки не отримані. Абарелікс недавно був дозволений до застосування в США, але лише в тих випадках, коли порушення, пов'язані з метастазами, унеможливлюють використання інших методів лікування.

Антиандрогени при раку простати

Аптіандрогени конкурують з тестостероном і дигідротестостероном за зв'язування з андрогенові рецепторами, що веде до апоптозу пухлинних клітин Виділяють нестероідпие, або чисті (нілутамід, флутамид, бікалутамід), і стероїдні антиандрогени (діпротерон, мегестрол, медроксипрогестерон). Якщо перші тільки блокують андрогенові рецептори і не знижують рівень тестостерону (іноді він навіть трохи зростає), то останні надають ще і прогестагеннос дію, пригнічуючи секреторну активність гіпофіза.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

стероїдні антиандрогени

Стероїдні антиандрогени - синтетичні аналоги гідроксіпрогесгерона, блокатори андрогенового рецепторів. Крім того, надаючи прогестагенной дію, вони пригнічують викид лютеінізіруюшего і фоллікулостімулірующе го гормонів і пригнічують функцію надниркових залоз. Мегестрол в високих дозах надає цитотоксичну дію.

Зниження рівня тестостерону, що виникає при прийомі стероїдних антиандрогенів, призводить до імпотенції, ослаблення лібідо і іноді - до гінекомастії. Крім тою, можливі порушення функцій печінки і серцево-судинної системи (на тлі терапії ципротерону їх ризик досягає 40%).

Ципротерон - перший широко використовуваний препарат з цієї групи. В єдиному випробуванні, порівнювати його з медикаментозної кастрацією, виживаність на тлі ципротерона була достовірно нижче, ніж при використанні гозереліна.

Дослідження, в якому порівнювали монотерапію різними антиандрогенами (ЕОКТС-30892), охоплювало 310 хворих. Воно показало однакову виживання на тлі застосування ципротерону і флутаміду при медіані часу спостереження 8,6 року.

нестероїдні антиандрогени

Можлива терапія антиандрогенами в режимі монотерапії, так як хворі переносять її краще, ніж кастрацію. Ангіандрогени не знижують рівень тестостерону, що запобігає слабкість, остеопороз і втрату статевого потягу у хворих.

Гінекомастія, біль в сосках і припливи на тлі прийому бікалутаміду та флутаміду виникають з однаковою частотою, проте інші побічні ефекти бікалутамід викликає рідше, ніж флутамид.

Монотерапію флутамідом вивчають уже більше двадцяти років, але дослідження з визначення найбільш ефективної дози препарату не проведені. Активні метаболіти флутаміду мають період підлогу на жаль ведення 5-6 ч і для підтримки терапевтичної концентрації препарат призначають 3 рази на добу (добова доза - 750 мг).

Основна перевага флутаміду - збереження ерекції у 80% хворих. Втім, через 7 років від початку лікування статеве життя можуть вести не більше 20% хворих.

Виживання при монотерапії флутамідом така ж, як при орхіектомії або комбінованої гормонотерапії раку простати. Особливі побічні дії флутаміду - діарея і підвищення активності печінкових ферментів; описані випадки смерті від печінкової недостатності.

Спочатку бікалутамід призначали у вигляді монотерапії по 50 мг / cyr (часто в поєднанні з аналогами гонадоліберину), що знизило виживання на 3 міс в порівнянні з кастрацією. У дозі 150 мг / сут бікалутамід веде до зниження рівня ПСА в тій же мірі, що і кастрація, причому без погіршення переносимості. Монотерапію бікалутамідом (по 150 мг / добу) порівнювали з хірургічної і медикаментозної кастрацією в двох великих дослідженнях, що охоплювали +1435 хворих.

При метастазіруюшіх пухлинах бікалутамід поступався кастрації, але медіана виживання відрізнялася всього на 6 тижнів. Додатковий аналіз показав, що кастрація була ефективнішою тільки у хворих з дуже високим вихідним рівнем ПСА (більше 400 нг / мл). При местнораспространённих пухлинах виживаність достовірно не змінювалася.

За даними великого випробування (Early Prostate Cancer Programme), що включав 8113 хворих без віддалених метастазів, додавання бікалугаміда в дозі 150 мг / сут до стандартного лікування (простатектомія, променева терапія або динамічне спостереження) знижує ризик прогресування або рецидиву на 42% (медіана часу спостереження - 3 роки). Коли медіана досягла 5,4 року, ефект бікалугаміда при мсстнораспространённих пухлинах став ще більш вираженим, але у хворих з локалізованими пухлинами виживання на тлі бікалугаміда виявилася нижче, ніж на тлі плацебо

Таким чином, бікалутамід в високих дозах служить альтернативою кастрації при местнораспространённих пухлинах і в низці випадків при метастазуючих пухлинах, але при локалізованому процесі його не призначають.

Комбінована гормонотерапія раку простати

Кастрація знижує рівень тестостерону на 95%, але існують надниркових андрогени, які перетворюються в дигідротестостерон в передміхуровій залозі, Додавання антиандрогенів (комбінована гормонотерапія або максимальна андрогенна блокада) дозволяє усунути цей ефект.

У порівнянні з кастрацією комбінована гормонотерапія раку простати підвищує 5-річну виживаність менше ніж на 5%.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Поєднання антиандрогенів з финастеридом

Фінастерид (інгібітор 5α-редуктази) знижує рівень дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а антіандрогени блокують зв'язування останнього з рецепторами. Рівень тестостерону в крові при цьому залишається нормальним, що покращує переносимість лікування (зберігається потенція). Поєднання финастерида і андрогенів особливо підходить тим хворим, які основне значення надають якості життя. Однак поки немає віддалених результатів і даних рандомізованих випробувань, тому таке лікування носить експериментальний характер.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Інтермітуюча гормонотерапія раку простати

Антиандрогенна терапія не здатна ліквідувати всі пухлинні клітини, і рано чи пізно (приблизно через два роки) пухлина виробляє стійкість до гормонотерапії. За експериментальними даними, стійкість може виникати дуже рано в зв'язку з адаптацією стовбурових клітин пухлини. Теоретично, в разі припинення гормонотерапії до виникнення стійких клітин, подальше зростання пухлини будуть підтримувати тільки гормонозалежні стовбурові клітини, і відновлення гормонотерапії знову викличе ремісію; таким чином, перерви в гормонотерапії здатні уповільнити виникнення стійкості Крім того, таке лікування хворі будуть переносити краще. У попередніх випробуваннях интермиттирующая гормонотерапія раку простати надавала симптоматичну дію і знижувала рівень ПСА в тій же мірі, що і постійна комбінована гормонотерапія, проте рандомізовані дослідження поки не завершені. Таким чином, хоча цей метод широко застосовують в різних групах хворих, нею поки слід вважати експериментальним.

Відстрочена гормонотерапія раку простати

До теперішнього моменту не встановлено оптимальний час початку гормонотерапії, а також вплив відкладання (до виникнення симптомів прогресування) се на якість життя і виживання при неоперабельних пухлинах.

За даними звіту Управління по поліпшенню якості медичної допомоги (США), рання гормонотерапія підвищує виживаність лише в окремих випадках, де вона була основним методом лікування, але в цілому достовірних відмінностей немає. Негайна гормонотерапія раку простати достовірно знижувала ризик прогресування і пов'язаних з ним ускладнень, але мало впливала па виживаність 5-річна виживаність і ризик смерті від пухлини достовірно не відрізнялися, а 10-річна виживаність була вище лише на 5,5%. З огляду на ці дані, Американське товариство з клінічної онкології не дає рекомендацій щодо часу початку гормонотерапії. За даними ряду випробувань, одночасна і ад'ювантна гормонотерапія на тлі опромінення достовірно подовжує час до прогресування і виживання в порівнянні з опроміненням і відстроченої гормонотерапией при прогресуванні захворювання.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]