На запальні процеси сьогодні доводиться 90- 95% всієї патології, властивої людині. За останніми даними, представленим на імунологічні з'їзді в Стокгольмі в 2001 р, навіть атеросклероз ставиться до них. Тому розшифровка механізмів запалення - фундаментальна общебиологическая проблема, що має величезне прикладне значення.
Кожен з нас не раз страждав від тих чи інших запальних недуг, скажімо, банального нежитю, холециститу, гастриту, а кому не пощастило, і таких важких форм, як запалення легенів. Однак дати визначення цього процесу непросто. Сучасна патофизиология і загальна патологія стверджують: "Запалення - типовий фазоразвівающійся патологічний процес, що сформувався в процесі еволюції і виникає у відповідь на місцеве тканинне пошкодження".
Сьогодні в світі запальні процеси вивчають на клітинно-молекулярному рівні, що вимагає "з'ясування відносин" між запаленням і імунітетом - двома формами захисту організму від будь-якого внедрившегося в нього чужорідного агента. Що таке імунітет? За визначенням академіка Р.В. Петрова, це "спосіб захисту організму від живих тіл і речовин, які несуть на собі ознаки генетично чужорідної інформації". Тобто запалення - це локальний, а імунітет - глобальний (всього організму) спосіб захисту.
Якщо складний багатоклітинний організм уподібнити (порівняти) з державою, то імунна система в ньому виконує функції міністерства державної безпеки і прикордонної служби. Вона перешкоджає проникненню мікробів і інших паразитів через біологічні бар'єри, а якщо, проте, це станеться, дає їм рішучу відсіч. У будь-якому випадку поле битви - вогнище запалення.
Крім того, імунна система здійснює постійний нагляд за благонадійністю окремих "громадян держави", безжально знищуючи заражені, мутованих і пухлинні клітини, підтримуючи тим самим генетичний і фенотипический гомеостаз організму.
Така діяльність імунної системи зумовлена тим, що організм, що складається з безлічі високодиференційованих клітин, на відміну від соціуму, не може собі дозволити плюралізм дій власних складових. Вищий закон для будь-якої клітини - безумовне виконання генетично детермінованої біологічної програми, яка визначає її функцію, як, втім, органів і організму в цілому. Виходить, імунна система бере на себе функції не тільки захисту від зовнішнього біологічного агресора у вигляді мікробів, гельмінтів (паразитичних черв'яків), одноклітинних і різних отрут білкової природи, а й цензора правильного виконання біологічної програми окремими клітинами. Порушники піддаються знищенню через механізми прямого цитолізу (руйнування клітин шляхом повного або часткового їх розчинення) з боку клітин-кілерів: цитотоксичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ) або за допомогою иммуноцитов, що включають генетичну програму клітинної самоліквідації - апоптоз.
Центральною клітиною імунної системи є лімфоцити. Основна їх особливість - здатність розпізнавати строго певну молекулярну детерминанту, загальна кількість яких перевищує 10 14 і, як правило, локалізовано в структурі різних білків.
Виділяють дві основні субпопуляції лімфоцитів: В- лімфоцити, відповідальні за продукцію антитіл, або імуноглобулінів (Ig), що зв'язують антигени і Т- лімфоцити - ЦТЛ і Т-хелпери (останні спеціалізуються на виконанні регуляторних функцій, продукуючи при активації широкий спектр гормоноподібних речовин білкової природи - цитокінів, переважно контролюючих розвиток запалення і імунної відповіді).
Як співвідносяться запалення і імунітет? Першим в 1871 р цю проблему сформулював великий російський вчений І. І. Мечников (надалі - почесний член Петербурзької АН, нобелівський лауреат). У дослідах він виявив: лейкоцити, подібно амеба, перетравлюють різні внедрившиеся тіла, найчастіше мікробні агенти. У той час вважалося, що скупчення в місці тканинного ушкодження лейкоцитів - показник тільки якоїсь патології в організмі, а не його реакція на пошкодження. Але Мечников вирішив: така армія клітин не потрібна лише для того, щоб свідчити про патологію в організмі. І на основі експериментів прийшов до думки, яку сучасники порівнювали з гіппократівській: лейкоцити здійснюють захисну реакцію організму. Пізніше він встановив: за неї відповідають не поодинокі клітини, а ціла система, призначена для захисту організму від внедрившегося агента. Їх Мечников назвав "клітинами- пожирателями".
В ході подальшої роботи вчений дійшов висновку: в міру ускладнення живих організмів (починаючи від амеби і кінчаючи людиною) процес "пожирання" вдосконалюється. Але якщо у перших захисна реакція збігається з травленням (що б не потрапило всередину організму, все перетравлюється), то у більш складно організованих тварин (мають розвинену кровоносну систему і безліч спеціалізованих тканин) ці два процеси розділені, в результаті чого вони швидше реагують на впровадження чужорідного агента. Так, у личинки морської зірки відповідь треба чекати не менше 12 год, а у людини він настає через кілька хвилин.
У 1891 р Мечников "клітин-пожирачам" дав назву фагоцити (від грец. "Фагосом" - "пожираю"). Згодом висунута їм фагоцитарная концепція була названа "клітинною теорією імунітету". Вона зберегла актуальність до сьогоднішнього дня, хоча, звичайно, усього розмаїття відбувається вчений не передбачав. Тому зупинимося на тому, що накопичено в біологічній науці, особливо в імунології, після І. І. Мечникова.
Запальних процесів і ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ
Запалення, як ми вже говорили, - універсальна, генетично запрограмована реакція організму на пошкодження різної природи. Його суть полягає в концентрації фагоцитів і інших захисних факторів в зоні пошкодження та ліквідації там біологічно агресивного матеріалу, а також у відновленні структури і функцій постраждалої тканини.
Однак щоб фагоцити виконували свої функції щодо мікробів, вони самі потребують допомоги з боку розчинних опсонінов (білкових стимуляторів фагоцитозу), а також регуляторної підтримки Т-хелперів. Ще до контакту з фагоцитом - точніше, з макрофагів (МФ) - патоген покривається окремими білковими факторами системи комплементу (набір імунних білків), що діють з малої вибірковістю по відношенню до багатьох видів мікробів, а також антігенспеціфічним антитіл класу G і М (IgG і IgM ). Втім, перші можуть нападати на мікроб і безпосередньо - через формування мембраноатакующего комплексу (МАК), що ушкоджує стінки бактерій.
Але основна дія комплементу - активація фагоцитів і "наводка" їх на об'єкти фагоцитозу. Для цього на фагоцитах є комплементсвязивающіе рецептори CR. У свою чергу, фіксовані на поверхні мікроба антитіла також "мітять" мікроби, оскільки у фагоцити є так звані Fc-рецептори (FcR), що зв'язують орієнтовані назовні неспецифічні до антигенів Fc- фрагменти антитіл. Крім комплементу, в цьому процесі можуть брати участь і інші малоспецифичними до антигенів гуморальні захисні фактори, наприклад, С-реактивний білок.
На відміну від неспецифічних факторів для вироблення антиген-специфічних лімфоцитів-ефекторів (одна з форм лейкоцитів) і антитіл необхідний попередній контакт лімфоїдної тканини з антигенами і час (кілька днів) для клональной проліферації (розростання) клітин. При цьому спочатку антиген в лімфоїдних органах представляється Т-лімфоцитам антиген-презентірующімі клітинами (А-клітинами), які найчастіше є макрофагами або близькими до них за походженням дендритними клітинами стромального (які виконують функцію опорних структур) микроокружения лімфоцитів. У процесі імунної відповіді утворюються клітини пам'яті, які відразу не вступають в "сутичку" з антигеном, але вони можуть протягом тривалого часу існувати навіть після зникнення антигену з організму. Ці клітини підсилюють вираженість реакції імунної системи при багаторазовому скорочення часу її розвитку в умовах повторного надходження антигену в організм. Цей феномен використовується медиками при проведенні профілактичних щеплень.
Фактори, що ушкоджують, у тому числі антигенної природи, відрізняються великою різноманітністю. Тому і реакція організму повинна бути не шаблонною. Так, у розвитку запалення та імунної реактивності бере участь цілий ряд клітин, що володіють функціональними особливостями, що і визначає різні варіанти розвитку імунної та запальної реактивності. Однак це багато в чому диктується наявністю диференціювання Т-хелперів, починаючи від їх малодиференційовані попередників. Спочатку з останніх утворюються Т-хелпери-0, які потім можуть диференціюватися в двох альтернативних напрямках - Тх1 або 2. Кожен з них здатний на конкурентній основі секретировать строго певні спектри цитокінів. А вони по-різному впливають на вироблення В-лімфоцитами тих чи інших ізотипів антитіл, що володіють різною функцією, впливають на різні типи клітин при активації Тх безпосередньо у вогнищі запалення. Як правило, запалення розвивається локально, але в його реалізації беруть участь (звичайно, в різному ступені) практично всі системи організму, перш за все, імунна і нейроендокринна.
Невід'ємними учасниками запалення виступають реагують на пошкодження мікросудин (особливо посткапілярні венули, стромальні клітини) травмованого органу, мігруючі в осередок запалення лейкоцити, а також фактори системи комплементу і багато інших плазмові білки.
Запалення включає в себе ряд добре відомих зовнішніх ознак і мікроструктурних змін. До перших можна віднести набряк, біль, почервоніння, локальне або системне підвищення температури, динамічні зміни структури і функції пошкодженого органу. До других - ексудативно судинну реакцію, міграцію у вогнище запалення лейкоцитів з утворенням клітинних інфільтратів, а на завершальному етапі - фібробластів та інших клітин, що беруть участь в процесі поствоспалітельной репарації або склерозуванні пошкоджених тканин.
За динамікою розвитку гострого, неускладненого розвитком інфекції запалення можна виділити кілька послідовних стадій, які чітко фіксуються в експериментах на тваринах. Перша з них - тканинна альтерація, або пошкодження. Вона ініціює реакцію ендотелію посткапілярних венул і системи гемостазу, що протягом декількох хвилин провокує розвиток ексудативно-судинної реакції. У другій стадії вплив мікробного антигену сприяє міграції та подальшої активації поліморфноядерних лейкоцитів, переважно нейтрофілів: початок - через 25-40 хв, максимум - через 3-6 ч. Це протікає при включенні в процес системи комплементу, імуноглобулінів, багатьох острофазних білків і деяких інших сироваткових факторів. Дія цих механізмів направлено на елімінацію антигену. На піку нейтрофілзавісімой фази починається міграція мононуклеарів - моноцитів (однієї з форм лейкоцитів) і лімфоцитів. Перші диференціюються у вогнищі запалення в макрофаги, і приблизно через добу мононуклеари стають домінуючими клітинними елементами інфільтрату. Ця стадія завершується остаточної стерилізацією вогнища запалення, його очищенням від продуктів тканинного розпаду. Тоді ж розвиваються репаративні (ліквідаційні) процеси, на завершальній стадії набувають домінуюче значення.
Міграція фібробластів в осередок запалення починається через 1 3 діб від моменту альтерації, ще через 2-3 доби відбувається активне формування ними колагенових волокон та інших складових екстраклеточной матриксу. Всі ці процеси в кінцевому рахунку призводять до повної регенерації або рубцювання пошкодженої тканини.
Тривалість і вираженість окремих фаз запального процесу залежить від характеру пошкодження і супутніх йому умов, включаючи розвиток імунодефіциту.
Незважаючи на універсальність основоположних механізмів запалення в кожному конкретному випадку, процес унікальний за своїми проявами. Індивідуальні особливості запалення залежать від його локалізації в різних органах, характеру етіологічного фактора, фенотипических і генетичних властивостей вторгся макроорганізму, співвідношення тривалості і вираженості окремих фаз і приватних механізмів, що лежать в його основі.
За ступенем включеності в процес різних протизапальних механізмів його можна поділити на два альтернативних варіанти: ексудативно деструктивне, або гнійне запалення, і продуктивне, або проліферативно-клітинне. Визначальний вплив в першому випадку надають володіють вираженим флогогенного (запально-ушкоджувальним) потенціалом нейтрофіли, а також функціонально пов'язані з ними система комплементу і імуноглобуліни (особливо класу G, точніше, їх основного підкласу IgGI). У другому випадку гнійна реакція набагато менш виражена, а переважаючим клітинним елементом інфільтрату служать мононуклеари (моноцітати-макрофаги і лімфоцити), в деяких випадках (наприклад, при реакції тканини на гельмінти або їх личинки) - еозинофіли.
Розвиток ексудативно-деструктивного запалення, як правило, асоціюється з агресією бистроразмножающіхся в позаклітинному середовищі гноєтворних бактерій. У свою чергу, на облигатное (постійно зустрічається) зараження внутрішньоклітинними патогенами зазвичай протективной і домінуючою формою відповіді є розвиток продуктивного або проліферативно-клітинного запалення при переважному залученні "запальних" макрофагів і функціонально кооперуються з ними Т-лімфоцитів і нормальних клітин-кілерів. При цьому останні здатні атакувати видозмінені клітини без попереднього імунної відповіді. Залучення до процесу запалення багатьох типів клітин, субклітинних елементів і органних систем зумовлює формування складних механізмів регуляції запальної та імунної реактивності як на місцевому, так і організмовому рівні.
За тривалістю запальний процес буває гострим (до одного місяця), підгострим (від трьох до шести місяців) і хронічним. В останньому випадку відбувається консервація механізму альтерації, скажімо, у вигляді пролонгованої інфікування пошкодженої тканини. У свою чергу, хронічне запалення може мати рецидивуючий, торпидное (млява форма) або прогредиентное (постійно прогресуюче) перебіг.
При пролонгації запального процесу нерідко відбувається трансформація різних його проявів за часом і пошаровим локалізації. Так, при загостренні млявої, продуктивного запалення розвиток йде в ексудативно-деструктивному напрямку, а в структурі сформованого абсцесу виділяється ряд шарів з несхожими морфолого-функціональними характеристиками.
Класичні варіанти запалення, по своїй суті, є локальними процесами, біологічна сутність яких зводиться до концентрації життєвих ресурсів і захисних факторів організму в зоні тканинного ушкодження. Реалізується ця функція "запуском" програми стресу нейроендокринної системою, а також змінами регенеративних потенцій кісткового мозку і лімфоїдних органів, синтезом білків гострої фази в печінці і т. Д.
Системна реакція при локальному пошкодженні забезпечує не тільки пріоритетне надходження у вогнище запалення необхідних клітинних і гуморальних факторів, а й сприяє нейтралізації в кровотоці інфектов (заражених об'єктів), токсичних продуктів тканинного розпаду, а також протективний у вогнищі запалення різних біологічно агресивних чинників.
Як вже було сказано, імунна система відповідає за збереження генетичного гомеостазу організму. Згідно з концепцією, сформульованою академіком Р. В. Петровим, імунна система, подібно органам почуттів, є своєрідним сканером надходить в організм інформації - вона перевіряє біологічні об'єкти всередині організму на наявність чужорідність. У разі виявлення "чужих" антигенів, вона їх запам'ятовує, аналізує і відповідає на їх вплив надходженням в осередок запалення антігенспеціфічних Ig- і Т-лімфоцитів.
Таким чином, імунна система, поряд з центральною нервовою системою, ще один механізм, що доповнює (на основі набутого досвіду) генетично детерміновану програму поведінки організму. Однак аналітична діяльність імунної системи протікає поза рамками нашої свідомості.
При пошкодженні обидві системи працюють кооперативно, сприяючи розвитку адаптаційного процесу, мобілізуючого ресурси організму для усунення самого шкідливого чинника і наслідків його впливу. При цьому, подібно центральній нервовій системі, імунна система формує морфолого-функціональну домінанту, ядром якої виступають антиген-специфічні клони Т-і В-лімфоцитів.
Об'єктами регуляторних ефектів імунної системи є всі найважливіші органи, але найбільш тісний і багатоплановий контакт вона має з нейроендокринної системою. З останньої вона інтегрується в єдину іммунонейроендокрінную суперсистему, в якій при вираженому запальному процесі основним елементом різних регуляторних систем служать деякі дліннодістантно діючі цитокіни (наприклад, ІЛ-1 або ІЛ-6), фактор некрозу пухлин і т.д.
Вплив иммуноцитов на нервову систему здійснюється не тільки через цитокіни, а й через ряд гормонів (в тому числі, більшість тропних гормонів гіпофіза), ендорфіни, нейромедіатори і інші. В тій чи іншій мірі між структурою ефектами володіють майже всі гормони і багато нейромедіатори, що виділяються периферичними нервами. У невеликих кількостях ряд прозапальних цитокінів продукуються нейронами і клітинами макрогліі і мікроглії безпосередньо в центральній нервовій системі. Поштовхом для їх "виробництва" може з'явитися не тільки істотне тканинне пошкодження, але і сильна психогенна травма.
ЕВОЛЮЦІЙНІ АСПЕКТИ ФОРМУВАННЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
Імунна система - головний протизапальний механізм і найбільш вразлива система в умовах імунодефіциту. Слід зазначити, що у ссавців вона є кінцевим результатом тривалого еволюційного процесу. Вже у примітивних безхребетних виявляються спеціалізовані фагоцити - амебовідние клітини, що розпізнають об'єкти фагоцитозу за допомогою контактних рецепторів. Ці клітини за участю опсонінов (білкових стимуляторів фагоцитозу) здатні одночасно зв'язуватися з фагоцитом, з одного боку, і мікробом - з іншого.
азіснимі механізмами запального процесу перш за все є фактори системи палеоіммунітета: фагоцити крові і тканин, ендотелій посткапілярних венул, системи комплементу і гемостазу, острофазних і антибіотико-подібні білки, інші антігеннеспеціфічние захисні організми.
У безхребетних тварин такі механізми здатні ефективно здійснювати імунний захист організму. Система палеоіммунітета у мають набагато більш складну організацію тварин не здатна самостійно вирішити цю задачу. Перш за все, це стосується протидії швидко еволюціонує патогенної мікрофлори. Тому поява антігенспеціфічной системи неоіммунітета у хребетних можна розглядати як продукт кризи взаємин між макро- і мікроорганізмами в період кембрійського еволюційного вибуху (приблизно 350 млн. Років тому). Формування лімфоїдних органів стало адекватною відповіддю на даний виклик, що забезпечив виживання високоорганізованих організмів.
Впровадження в геном макроорганизмов вірусних рекомбіназа дозволило "перетасовувати" генетичні сегменти варіабельних генів Ig- і Т-клітинного рецептора, і тим самим утворювати і клонально закріплювати безліч варіантів цих генів, з самого початку не закодованих в зиготі. Як встановлено останнім часом, теоретично можлива кількість антігенспеці-фічних клонів лімфоцитів становить приблизно 10 18 варіантів. По суті це дозволяє імунній системі розпізнавати практично будь-який антиген.
Систему неоіммунітета можна розглядати як надбудова над системою палеоіммунітета. Це можна зробити, по-перше, тому, що антитіла і імунокомпетентні ефекторні клітини сформувалися в результаті еволюційних метаморфоз тих чи інших факторів палеоіммунітета і, по-друге, вони завжди в якості ланки посилення діють у вогнищі запалення в кооперації з залежними від них базовими механізмами палеоіммунітета. В процесі розвитку відбувалася кооперація антігенспеціфічних і антігеннеспеціфічних механізмів.
Внаслідок цього різко ускладнилися регуляторні механізми, що забезпечують взаємозв'язок імунної та інших, перш за все нейроендокринної, систем організму. При цьому формування єдиного іммунонейроендокрінного регуляторного комплексу стало вершиною розвитку біо-інформаційних систем
У людини ефективність ліквідації запального процесу залежить від ступеня кооперативної взаємозв'язку антігенспеціфічних факторів неоіммунітета і еволюційно більш древніх, але менш специфічних механізмів палеоіммунітета як у вогнищі запалення, так і всього організму.
Академік В.А. Черешня, директор Інституту екології та генетики мікроорганізмів Пермського наукового центру Уральського відділення РАН
Як співвідносяться запалення і імунітет?
