- Вступ Рівень тиреотропного гормону (ТТГ) є найбільш чутливим маркером функції щитовидної залози (ЩЗ)...
- Результати дослідження та їх обговорення
- Висновки
Вступ
Рівень тиреотропного гормону (ТТГ) є найбільш чутливим маркером функції щитовидної залози (ЩЗ) і в комплексі з іншими клініколабораторнимі показниками визначає лечебнодіагностіческой тактику при її захворюваннях. Загальноприйнятим нижньою межею референсного діапазону для сироватковоїконцентрації ТТГ вважається 0,3-0,4 мед / л, а верхнім - 4,0-5,0 мед / л. Тим часом в літературі з'явилися дані, що при виключенні із загальної популяції осіб з тиреоїдною патологією та носіїв антитіл до ЩЗ лише в 5% випадків рівень ТТГ перевищує 2,5-3,0 мед / л [1]. Було висловлено припущення, що високонормальний рівень ТТГ є предиктором розвитку гіпотиреозу. Національною академією клінічної біохімії США в 2003 році були надані рекомендації щодо більш активного спостереження осіб з подібним рівнем ТТГ. Крім того, рекомендовано підтримувати нізконормальний рівень ТТГ на тлі замісної терапії гіпотиреозу. В літературі з'явилися численні публікації з міркуваннями про доцільність зниження верхньої нормативу значень ТТГ [2, 3].
При визначенні референсних меж того чи іншого показника враховуються можливі впливи часу проведення дослідження, ряду середовищних і фізіологічних факторів. Відносно референсного діапазону для рівня ТТГ на особливу увагу заслуговують ціркадіанние коливання його секреції. У нормі секреція ТТГ відбувається в пульсуючому режимі. Частота і амплітуда пульсації збільшуються в нічний час. Піковий рівень припадає на 2-4 години ночі, мінімальний - на послеполуденное час [4]. Проте до цих пір питання про час доби для визначення рівня ТТГ практично не обговорювалося, хоча амплітуда його циркадианного ритму може значно перевищувати звужені референсний і рекомендований для підтримки на тлі замісної терапії діапазони.
Результати ряду досліджень свідчать про виражену варіабельності рівня ТТГ і при субклінічному гіпотиреозі [5]. На сьогоднішній день єдиного підходу до питання про доцільність лікування субклінічного гіпотиреозу (за винятком вагітних) немає. Тривалі проспективні роботи, присвячені цьому питанню, відсутні. Загальноприйнятим показанням до призначення замісної терапії при гіпотиреозі є ситуації, коли рівень ТТГ перевищує 10 мМО / л. Таким чином, за сучасними уявленнями, показання до замісної терапії гіпотиреозу визначаються рівнем ТТГ, в зв'язку з чим виникає закономірне питання про стабільність підвищення рівня ТТГ у пацієнтів з субклінічним і маніфестним гіпотиреоз як протягом доби, так і протягом більш тривалого часу.
Як вказувалося, в літературі активно обговорюється питання про звуження цільового інтервалу для ТТГ (до 0,4-2,5 мед / л) на тлі замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів при гіпотиреозі. Встановлено, що ціркадіанний варіабельність ТТГ при прийомі Lтіроксіна (LT4) аналогічна такій при нормальній функції ЩЗ. Маркером адекватності замісної терапії знову ж є рівень ТТГ. Однак, незважаючи на очевидну простоту як самої терапії, так і методів її контролю, значна частка пацієнтів знаходиться в стані декомпенсації захворювання (до 62%). Поряд з неточними рекомендаціями фахівців, низькою комплайентность і особливостями психології пацієнтів фактором, що визначає складність підбору дози LT4, може бути і варіабельність рівня ТТГ.
Ціркадіанний ритм продукції ТТГ може мати значення і в разі діагностики та лікування тиреотоксикозу, хоча цього питання присвячені лише поодинокі роботи. В одній з них було відзначено, що деякі пацієнти з дифузним, а також вузловим токсичним зобом демонструють аналогічний особам з еутиреозу ритм секреції ТТГ. Особливе клінічне значення може мати варіабельність рівня ТТГ на тлі супресивної терапії при раку ЩЗ, однак сучасних досліджень на цю тему не знайдено.
Добова динаміка секреції тиреоїдних гормонів вивчена в меншому ступені, ніж ціркадіанний варіабельність рівня ТТГ. У більшості робіт добових коливань гормонів ЩЗ виявлено не було. Однак, за даними деяких досліджень, максимальні концентрації тироксину і трийодтироніну (Т3) припадають на ранкові години. Є дані про те, що продукція Т3 має схожу з ТТГ ціркадіанний динаміку, при стабільності рівня Т4 протягом доби.
Крім ціркадіанних ритмів секреції велике значення може мати Індивідуальні особливості рівня ТТГ і тиреоїдних гормонів при повторних визначеннях, що спостерігається як при нормальній, так і при зниженій функції ЩЗ. Її можуть зумовлювати численні внутрішні та зовнішні чинники, включаючи використання різних методів гормонального аналізу.
В цілому в даний час оцінка функції ЩЗ і різного роду клінічні рішення базуються на конкретних показниках рівня ТТГ і тиреоїдних гормонів, які рекомендується підтримувати в досить вузьких діапазонах. У цій ситуації навіть невелика варіабельність цих показників, пов'язана з циркадіанними і іншими факторами, може набути істотної клінічне значення, що і визначає актуальність представленого дослідження.
Мета роботи - оцінити клінічну значимість індивідуальної і циркадианной варіабельності рівня тиреотропного гормону в нормі і при різних порушеннях функції щитовидної залози.
матеріали та методи
Вивчено результати визначення рівня ТТГ і вільного Т4 (св.Т4) в групі з 1014 пацієнтів, госпіталізованих з 2004 по 2007 рік в підрозділи ФДМ ЕНЦ, де цілеспрямовано не спостерігаються пацієнти з патологією ЩЗ (відділення інститутів діабету і репродуктивної ендокринології). Також вивчені результати визначення рівня ТТГ у пацієнтів (n = 14 760), які зверталися в консультатівнодіагностіческое відділення ФДМ ЕНЦ з жовтня 2008 по жовтень 2009 року. Були сформовані 2 групи: в першу (n = 14 397) увійшли пацієнти, у яких рівень ТТГ визначали в ранкові години (8: 00-11: 00), в другу (n = 363) - пацієнти, у яких рівень ТТГ визначали після обіду (15: 00-17: 00).
Проспективне дослідження: 27 осіб без порушення функції ЩЗ (ТТГ - 0,4-4,0 мед / л); 20 пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом в результаті аутоімунного тиреоїдиту (АІТ) (ТТГ> 4 мед / л, св.Т4 - 9-22 пмоль / л); 22 пацієнта, які отримували препарати LТ4 з замісної метою (15 - з приводу манифестного гіпотиреозу в результаті АІТ, 7 - з приводу післяопераційного гіпотиреозу) в дозі 75-150 мкг / добу; 17 пацієнтів, які отримували ТТГсупрессівную терапію препаратами LТ4 з приводу диференційованого раку щитовидної залози в дозі 125-200 мкг / добу.
Вік досліджуваних становив 18-60 років. Загальними критеріями виключення з'явилися дифузний / вузловий зоб, гіпоталамогіпофізарного захворювання і опромінення гіпоталамогіпофізарного області в анамнезі, гиперкортицизм, цукровий діабет та інші важкі соматичні захворювання, психічні захворювання, нічний графік роботи, вагітність, прийом тиреостатичних препаратів. Для групи осіб без порушень функції ЩЗ і пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом критерієм виключення також служив прийом препаратів тиреоїдних гормонів.
Для вивчення циркадианной варіабельності ТТГ, св.Т4, вільного Т3 (св.Т3) у осіб з нормальною функцією ЩЗ і у пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом дослідження сироватки крові проводилося в 8: 00-9: 00 і 14: 00-16: 00 одного дня; для вивчення індивідуальної варіабельності - в 8: 00-9: 00 через 4-6 тижнів. Для вивчення варіабельності рівня ТТГ у пацієнтів, які отримують замісну і супресивної терапії LТ4, дослідження сироватки крові проводилося за тією ж схемою.
Дослідження рівнів ТТГ, св.Т4 і св.Т3 в сироватці крові проводилося методом посиленої хемілюмінесценції на автоматичному аналізаторі Architect (фірма Abbott Diagnostics, ЛосАнджелес, США).
При статистичному аналізі використовувався пакет прикладних програм Statistica (StatSoft Inc., США, версія 6.0). Якісні ознаки описувалися у вигляді часток і абсолютних значень. Для визначення кількісних ознак обчислювалися медіана, крайні квартили [25, 75] і діапазон minmax. Для порівняння непорівнянних за обсягом вибірок (при ретроспективному аналізі) використовувався метод рандомізації. Для порівняння незалежних вибірок застосовувалися непараметричні критерії Данна (Q), Краскела - Уолліса (Н) і Манна - Уїтні (U); для порівняння залежних вибірок - непараметричний критерій Вілкоксона (W). Для оцінки значущості відмінностей частот використовувався критерій c2 Пірсона з поправкою Єйтса (в незалежних групах) і МакНемара (в залежних групах). При вивченні взаємозв'язку кількісних ознак застосовувався непараметричний метод Спірмена. Для коефіцієнта кореляції розраховувався 95% довірчий інтервал. Статистично значущими вважалися значення критеріїв і коефіцієнтів, відповідні р <0,05.
Результати дослідження та їх обговорення
У загальній вибірці пацієнтів (n = 1014) рівень ТТГ менше 0,4 мМО / л було виявлено в 6% випадків, в інтервалі 0,4-4,0 мМО / л - в 84%, більше 4 мед / л - у 10 % пацієнтів. Відповідно до прийнятого в даний час референсним діапазоном ТТГ поширеність гіпотиреозу у вибірці склала 10% (n = 104). Серед всіх випадків гіпотиреозу в 91% мав місце субклінічний гіпотиреоз (n = 95), в 9% - маніфестний (n = 9). Рівень ТТГ у 70% пацієнтів (n = 703) перебував в інтервалі 0,4-2,5 мМО / л, і тільки у 14% (n = 146) - в інтервалі 2,5-4,0 мМО / л (рис . 1).
Щоб оцінити наслідки пропонованого зміни референсного діапазону для ТТГ, нами було розглянуто більш вузький інтервал його значень - 0,4-2,5 мед / л. Рівні св.Т4 в інтервалах ТТГ 0,4-2,5 мОД / л і 2,5-4,0 мед / л не відрізнялися один від іншого (Q = 2,239, р> 0,05), що може свідчити про відсутність принципових відмінностей у функціонуванні ЩЗ у осіб з цими рівнями ТТГ.
Поширеність гіпотиреозу відповідно до референсним діапазоном 0,4-2,5 мед / л становила 24% (n = 250), що достовірно відрізнялося від поширеності гіпотиреозу при використанні чинного референсного інтервалу (c2 = 499,38, р <0,0001; c2 = 144,01, р <0,0001).
Відповідно до отриманих результатів звуження референсного інтервалу для рівня ТТГ може привести до того, що число осіб з гіпотиреозом збільшиться в 2,5 рази. У зв'язку з тим, що рівень св.Т4, з клінічних позицій, мало відрізняється в групах пацієнтів з низько і високонормальним рівнем ТТГ, очевидно, що цей приріст відбудеться виключно за рахунок субклинического гіпотиреозу. Ймовірно, в дійсності приріст поширеності субклінічного гіпотиреозу виявиться істотно нижче, оскільки наші дані отримані з госпітальної вибірки, але навіть якщо цей показник скоротиться вдвічі, поширеність «підвищеного» рівня ТТГ і тоді буде колосальною.
У групі пацієнтів, обстежених в ранкові години (9: 00-11: 00), медіана рівня ТТГ склала 1,58 мед / л, крайні квартили - 0,87 і 2,66 мед / л. Відповідні характеристики пацієнтів, обстежених в другій половині дня (15: 00-17: 00), виявилися істотно нижче: медіана - 1,1 мед / л, крайні квартили - 0,65 і 1,85 мед / л (U = 2 101 102,5; р <0,0001).
З метою демонстрації характерних добових коливань рівня ТТГ в осіб без виражених порушень функції ЩЗ з обох груп були видалені значення ТТГ менше 0,4 мМО / л, і послідовно - значення більше 20,0, 10,0 і 4,0 мед / л ( табл. 1).
Більш низькі рівні ТТГ характеризували все вибірки, отримані при визначенні ТТГ в денні години. Добова динаміка показників склала 24-31%.
Надалі вихідні дані були розбиті на інтервали: <0,4 мед / л, 0,4-4,0 мед / л і> 4,0 мед / л. Звертає на себе увагу, що в групі ранкового визначення ТТГ поширеність гіпотиреозу (ТТГ> 4 мед / л) становила 13%, а при визначенні ТТГ в денні години - 6% (c2 = 14,27, р <0,0002) (рис . 2). Слід зазначити, що в групі денного визначення ТТГ були відсутні спостереження в інтервалі 9-19 мед / л, що може бути наслідком виражених ціркадіанних коливань ТТГ в зазначеному діапазоні.
У зв'язку з актуальністю питання про референсном діапазоні рівня ТТГ, а також для отримання більш детального уявлення про відмінності між групами додатково було розглянуто інтервал ТТГ 0,4-2,5 мОД / л. У першій групі рівень ТТГ в обговорюваному діапазоні було виявлено в 60% випадків, у другій - в 69% (рис. 2). При цьому в денний час була визначена істотно менша поширеність не тільки значень ТТГ, що перевищують 4,0 мед / л, а й значний в інтервалі 2,5-4,0 мМО / л (c2 = 9,25, р <0,0024 ). Зміни, що торкнулися інтервалу 0,4-2,5 мед / л, свідчать не на користь звуження референсного / цільового діапазону значень ТТГ.
Визначення рівня ТТГ в динаміці в сироватці крові було проведено у 27 здорових осіб. У 88,9% з них (n = 24) при визначенні в денні години рівні ТТГ виявилися нижче ранкових значень, і тільки у 11,1% (n = 3) - вище. Медіана концентрацій ТТГ в ранкові години склала 2,28 мед / л, крайнім Квартиль відповідали 1,74 і 3,16 мед / л. Медіана рівнів ТТГ в денні години виявилася нижче - 1,6 мед / л, крайні квартили склали 1,35 і 2,15 мед / л. Відмінності між групами в критерії Вілкоксона були статистично значущими (p = 0,000021). Діапазон змін рівня ТТГ склав -2,184 ... -0,095 мед / л (Ме - -0,49 мед / л). У відсотковому відношенні від рівнів ТТГ в ранкові години його концентрації в денний час знизилися на 21,45% [-58; 3].
Крім того, виявлено помірна позитивна кореляція між ранковими рівнями ТТГ і динамікою його продукції протягом дня (r = 0,54, р = 0,0038; 95% ДІ 0,18-0,77). Тобто чим вище ранковий рівень ТТГ, тим більша амплітуда ціркадіанних коливань спостерігалася. Кореляцій між діапазоном змін рівня ТТГ і його концентраціями в денні години виявлено не було (р = 0,7).
У зв'язку з актуальністю питання про зниження верхнього нормативу рівня ТТГ нами був додатково розглянутий діапазон його концентрацій 0,4-2,5 мед / л.
Якщо відповідно до чинного референсним інтервалом 0,4-4,0 мед / л у всіх осіб, включених в дослідження, і в ранкові, і в денні години визначався еутіероз (ТТГ ≤ 4 мед / л), то відповідно до пропонованого референсним інтервалом 0,4-2,5 мед / л у 44,4% осіб (n = 12) в ранкові і у 14,8% осіб (n = 4) в денні години визначався гіпотиреоз (ТТГ ≤ 2,5 мед / л ).
Виявлення гіпотиреозу в різні години відповідно до референсним діапазоном 0,4-2,5 мед / л статистично значимо відрізнялася (c2 = 5,26, р = 0,021; c2 = 6,13, р = 0,013). Відмінності в поширеності гіпотиреозу відповідно до чинного і пропонованим референсними інтервалами в ранкові години також виявилися статистично достовірними (c2 з поправкою Єйтса - 12,96, р = 0,0003). Однак в денні години значущих відмінностей виявлено не було (c2 з поправкою Єйтса - 2,43, р = 0,12), що свідчить (на прикладі нашої вибірки) про мінімальні клінічних наслідках ізольованого звуження референсного діапазону в денний час.
Рівні св.Т4 при ранковому і денному визначенні статистично значимо не відрізнялися (критерій Вілкоксона, р = 0,078). Діапазон змін св.Т4 склав -5,7 ... -4,5 пмоль / л (Ме - 0,55 пмоль / л). Рівні св.Т4 в денні години виявилися нижче ранкових у 61,5% осіб (n = 16) і вище - у 38,5% осіб (n = 10). У відсотковому відношенні концентрації св.Т4 в денні години відрізнялися від ранкових рівнів на -25 ... -35% (Ме - 3,76). Рівні св.Т4, а також діапазони їх змін не корелювали ні з концентраціями ТТГ в різний час, ні з діапазонами їх коливань (p> 0,05).
Поряд з цим рівні св.Т3 при визначенні в різний час доби відрізнялися статистично значимо (критерій Вілкоксона, р = 0,015). При визначенні в денні години рівні св.Т3 виявилися нижче ранкових у 16 осіб (64%), вище - у 6 осіб (24%), незмінними - у 3 осіб (12%). Динаміка продукції склала -0,8 ... -0,4 пмоль / л (Ме - -0,1 пмоль / л). У відсотковому відношенні від рівнів св.Т3 в ранкові години його концентрації в денний час відрізнялися на -5,38 ... -9,09% (Ме - -2,17%). Рівні св.Т3 з рівнями ТТГ НЕ корелювали, проте між амплітудами змін св.Т3 і ТТГ була виявлена помірна позитивна кореляція (r = 0,45, р = 0,023, 95% ДІ 0,05-0,73). Таким чином, ціркадіанний характер продукції ТТГ в більшій мірі відбивався на добової динаміці рівня св.Т3, а не св.Т4.
При проведенні парних порівнянь результатів визначення ТТГ через 4-6 тижнів з вихідними були виявлені статистично значущі відмінності (p = 0,013). Рівні ТТГ через 4-6 тижнів виявилися нижче вихідних у 81,8% осіб (n = 9), вище - у 18,2% осіб (n = 2). Діапазон змін склав -0,92 ... -0,18 мед / л (Ме - -0,37 мед / л). У відсотковому відношенні від вихідних рівнів ТТГ його концентрації через 4-6 тижнів відрізнялися на -42,80 ... -7,71% (Ме - -15,03). Кореляцій між діапазонами змін ТТГ, вихідними рівнями і рівнями ТТГ через 4-6 тижнів виявлено не було (p> 0,05).
Відповідно до референсним діапазоном 0,4-4,0 мед / л у всіх осіб, що залишилися в дослідженні, початково і через 4-6 тижнів визначався еутіероз (ТТГ ≤ 4 мед / л), а відповідно до пропонованого референсним інтервалом 0, 4-2,5 мед / л у 54,5% осіб (n = 6) початково і у 45,5% осіб (n = 5) через 4-6 тижнів визначався гіпотиреоз (ТТГ ≤ 2,5 мед / л).
Виявлення гіпотиреозу відповідно до референсним діапазоном 0,4-2,5 мед / л початково і через 4-6 тижнів статистично значимо не відрізнялася (c2 = 0,125, р = 0,724; c2 = 0,00, р = 1,00). При порівнянні поширеності гіпотиреозу через 4-6 тижнів відповідно до різних референсними інтервалами були отримані статистично значущі відмінності (c2 з поправкою Єйтса - 4,14, р = 0,042).
Рівні св.Т4 при визначенні з інтервалами 4-6 тижнів статистично значимо не відрізнялися (критерій Вілкоксона, р = 0,8). Концентрації св.Т4 виявилися нижче вихідних у 57,1% осіб (n = 4), вище - у 42,9% осіб (n = 3). Діапазон змін рівня св.Т4 склав -9,6 ... -3,6 пмоль / л (Ме - -0,1 пмоль / л). Концентрації св.Т4 через 4-6 тижнів відрізнялися від вихідних на -42,3 ... -37,5% (Ме - -0,83). Рівні св.Т4, а також діапазони їх змін не корелювали ні з рівнями ТТГ в різний час, ні з діапазонами їх коливань (р> 0,05).
Рівні св.Т3 при визначенні з інтервалами 4-6 тижнів відрізнялися статистично значимо (критерій Вілкоксона, p = 0,038). Концентрації св.Т3 виявилися нижче вихідних у 80% осіб (n = 8), вище - у 10% пацієнтів (n = 1). Діапазон змін рівня св.Т3 склав -1,2 ... -0,3 пмоль / л (Ме - -0,3 пмоль / л). Концентрації св.Т3 через 4-6 тижнів відрізнялися від вихідних на -25 ... -5,89% (Ме - -6,25). Рівні св.Т3, а також діапазони їх змін не корелювали ні з рівнями ТТГ в різний час, ні з діапазонами їх коливань (р> 0,05).
Таким чином, між індивідуальною варіабельністю рівня ТТГ і коливаннями концентрацій тиреоїдних гормонів не було виявлено взаємозв'язку.
У 95% пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом (n = 19) рівні ТТГ при визначенні в денні години виявилися нижче ранкових, у 5% (n = 1) - вище. Медіана концентрацій ТТГ в ранкові години склала 5,83 мед / л, крайнім Квартиль відповідали 4,54 і 7,3 мед / л. Медіана рівнів ТТГ в денні години виявилася нижче - 3,79 мед / л, крайні квартили склали 2,99 і 5,17 мед / л. Відмінності між групами в критерії Вілкоксона виявилися статистично значущими (p <0,001). Діапазон змін склав -7,1 ... -0,5 мед / л (Ме - -1,7 мед / л). У відсотковому відношенні від рівнів ТТГ в ранкові години його концентрації в денний час знизилися на 28,5% [-73; 10]. Крім того, виявлено помірна позитивна кореляція між ранковим рівнем ТТГ і динамікою його продукції протягом дня (r = 0,70, р <0,001; 95% ДІ 0,35-0,88). Кореляцій між діапазонами змін рівня ТТГ і його концентраціями в денні години виявлено не було (р = 0,33). Тобто вищий ранковий рівень ТТГ визначав більш широкий діапазон його ціркадіанних коливань.
Відповідно до чинного референсним інтервалом 0,4-4,0 мед / л гіпотиреоз (ТТГ> 4 мед / л) в ранкові години визначався у 95% включених в дослідження (n = 19), а в денні - лише у 50% ( n = 10). Таким чином, можна говорити про клінічної значущості варіабельності рівня ТТГ в рамках чинного референсного діапазону.
Відповідно до пропонованого референсним інтервалом 0,4-2,5 мед / л в ранкові години гіпотиреоз (ТТГ> 2,5 мед / л) визначався у 95% осіб (n = 19), в денні - у 80% (n = 16).
За поширеністю гіпотиреозу в ранкові і денні години при використанні чинного референсного інтервалу були виявлені статистично значущі відмінності (c2 = 7,11, р = 0,0077; c2 = 5,82, р = 0,016). Відмінності в поширеності гіпотиреозу при використанні референсного діапазону 0,4-2,5 мед / л в ранкові і денні години виявилися статистично значущими (c2 = 1,33, р = 0,25; c2 = 11,5, р = 0, 00069).
Відмінностей в поширеності гіпотиреозу в ранкові години при використанні різних референсних інтервалів виявлено не було, відмінності в денні години виявилися статистично достовірними (c2 = 2,81, р = 0,09).
Таким чином, на прикладі нашої вибірки було показано, що звуження референсного діапазону для рівня ТТГ в денні години позбавлене клінічних наслідків при субклінічному гіпотиреозі.
Рівні св.Т4 при ранковому і денному визначенні статистично значимо не відрізнялися (критерій Вілкоксона, р = 0,36). Діапазон змін св.Т4 склав -0,7 ... -1,9 пмоль / л (Ме - 0,05 пмоль / л). У відсотковому відношенні концентрації св.Т4 в денні години відрізнялися від ранкових рівнів на -6 ... -17% (Ме - 0,4). Рівні св.Т4, а також діапазони їх змін не корелювали ні з концентраціями ТТГ в різний час, ні з амплітудами їх коливань (p> 0,05).
У той же час рівні св.Т3 при визначенні в різний час доби відрізнялися статистично значимо (критерій Вілкоксона, р = 0,0006). При визначенні в денні години рівні св.Т3 виявилися нижче ранкових у 84,2% осіб (n = 16), вище - у 10,5% осіб (n = 2), незмінними - у 5,2% пацієнтів (n = 1 ). Динаміка продукції склала -1,0 ... -0,2 пмоль / л (Ме - -0,3 пмоль / л). У відсотковому відношенні від рівнів св.Т3 в ранкові години його концентрації в денний час відрізнялися на -20,0 ... -5,6% (Ме - -7,9). Рівні св.Т3 з рівнями ТТГ НЕ корелювали, проте між відносними величинами змін св.Т3 і ТТГ була виявлена помірна позитивна кореляція (r = 0,48, р = 0,039, 95% ДІ 0-0,78).
Таким чином, можна говорити про збереження при субклінічному гіпотиреозі взаємозв'язку між циркадіанними ритмами продукції ТТГ і св.Т3.
Рівні ТТГ, певні через 4-6 тижнів, при порівнянні з вихідними відрізнялися статистично значимо. Концентрації ТТГ знизилися у 73,3% осіб (n = 11), підвищилися - у 26,7% осіб (n = 4). Діапазон змін склав -5,2 ... -3,6 мед / л (Ме - -0,78 мед / л). У відсотковому відношенні від вихідних рівнів ТТГ його концентрації через 4-6 тижнів відрізнялися на -66 ... -139% (Ме - -9,4%). Кореляцій між діапазонами змін рівня ТТГ, вихідними рівнями і рівнями ТТГ через 4-6 тижнів виявлено не було (p> 0,05).
Відповідно до референсним діапазоном 0,4-4,0 мед / л з 15 залишилися в дослідженні осіб через 4-6 тижнів гіпотиреоз визначався лише у 10 (66,7%), а відповідно до пропонованого референсним інтервалом 0,4-2 , 5 мед / л - у 14 пацієнтів (93,3%). Однак при використанні як чинного, так і пропонованого референсних інтервалів поширеність гіпотиреозу через 4-6 тижнів у порівнянні з вихідною статистично значуще не відрізнялася (p> 0,05).
Достовірних відмінностей за рівнем св.Т4 при визначенні з інтервалами 4-6 тижнів виявлено не було. Концентрації св.Т4 виявилися нижче вихідних у 30,8% осіб (n = 4), вище - у 69,2% осіб (n = 9). Діапазон змін рівня св.Т4 склав -1,9 ... -2,4 пмоль / л (Ме - 0,6 пмоль / л). Концентрації св.Т4 через 4-6 тижнів відрізнялися від вихідних на -14 ... -22% (Ме - 4,8%). Рівні св.Т4, а також діапазони їх змін не корелювали ні з рівнями ТТГ в різний час, ні з діапазонами їх змін (р> 0,05).
Рівні св.Т3 при визначенні з інтервалами 4-6 тижнів також статистично значуще не відрізнялися (p = 0,55). Концентрації св.Т3 виявилися нижче вихідних у 6 осіб (40%), вище - у 8 пацієнтів (53,3%), залишилися незмінними - в одному випадку (6,7%). Діапазон змін рівня св.Т3 склав -1,0 ... -5,5 пмоль / л (Ме - 0,1 пмоль / л). Концентрації св.Т3 через 4-6 тижнів відрізнялися від вихідних на -24 ... -104% (Ме - 2,08%). Рівні св.Т3, а також діапазони їх змін не корелювали ні з рівнями ТТГ в різний час, ні з діапазонами їх коливань (р> 0,05).
Таким чином, було встановлено відсутність чіткого взаємозв'язку між індивідуальною варіабельністю рівня ТТГ і коливаннями концентрацій тиреоїдних гормонів при субклінічному гіпотиреозі.
У всіх 22 пацієнтів з гіпотиреозом, включених до цієї групи, рівні ТТГ при визначенні в денні години виявилися нижче ранкових. Медіана концентрацій ТТГ в ранкові години склала 3,27 мед / л, крайнім Квартиль відповідали 1,42 і 5,15 мед / л. Медіана рівнів ТТГ в денні години виявилася нижче - 2,18 мед / л, крайні квартили склали 1,03 і 3,37 мед / л. Відмінності між групами в критерії Вілкоксона виявилися статистично значущими (p = 0,00004).
Діапазон змін склав -9,87 ... -0,02 мед / л (Ме - -0,82 мед / л). У відсотковому відношенні від рівнів ТТГ в ранкові години його концентрації в денний час знизилися на 31,2% [-64,7; 1,8]. Крім того, між діапазонами змін рівнів ТТГ і їх ранковими концентраціями була виявлена сильна позитивна кореляція (r = 0,86, р = 0; 95% ДІ 0,66-0,94), а їх денними рівнями - помірна кореляція (r = 0,6, р = 0,0034; 95% ДІ 0,20-0,82).
У зв'язку з актуальністю питання про доцільність зниження верхньої нормативу рівня ТТГ нами був додатково розглянутий діапазон його концентрацій 0,4-2,5 мед / л.
Відповідно до чинного референсним інтервалом 0,4-4,0 мед / л недостатня компенсація гіпотиреозу (ТТГ> 4 мед / л) в ранкові години визначалася у 10 включених у дослідження пацієнтів (45,5%), а в денні - у 2 (9%). Відповідно до пропонованого цільовим інтервалом 0,4-2,5 мед / л недостатня компенсація гіпотиреозу (ТТГ> 2,5 мед / л) в ранкові години визначалася у 12 осіб (54,5%), а в денні - у 9 ( 40%). Передозування LТ4 (ТТГ <0,4 мед / л) була виявлена у одного пацієнта (4,5%) в ранкові години і у двох пацієнтів (9%) в денний час.
Поширеність недостатньою компенсації гіпотиреозу відповідно до чинного референсним інтервалом в ранкові і денні години відрізнялася статистично значимо (c2 = 5,8, р = 0,016; c2 = 6,2, р = 0,013). Відмінності в її виявлення недостатньої компенсації гіпотиреозу відповідно до пропонованого цільовим діапазоном в різні години виявилися статистично значущими (c2 = 1,33, р = 0,25; c2 = 0, р = 1,00). Статистично достовірні відмінності в поширеності недостатньою компенсації гіпотиреозу в ранкові години були отримані при використанні різних цільових інтервалів (c2 з поправкою Єйтса - 12,1, р = 0,0005). Однак в денні години відмінності виявилися статистично достовірними (c2 з поправкою Єйтса - 1,06, р = 0,3).
Крім того, не було отримано статистично значущих відмінностей в поширеності недостатньою компенсації гіпотиреозу в ранкові години згідно референсному діапазону 0,4-4,0 мед / л і в денні години відповідно до інтервалом 0,4-2,5 мед / л (c2 = 0,21, р = 0,65; c2 = 0, р = 1,00).
Таким чином, ізольоване звуження цільового діапазону рівнів ТТГ в денні години було позбавлене яких-небудь клінічних наслідків при оцінці адекватності компенсації гіпотиреозу.
При порівнянні результатів визначення ТТГ через 4-6 тижнів з вихідними не було отримано статистично значущих відмінностей (p = 0,36). Рівні ТТГ через 4-6 тижнів виявилися нижче вихідних у 50% осіб (n = 7), вище - також у 50% осіб (n = 7). Діапазон змін склав -14,6 ... -1,6 мед / л (Ме - -0,01 мед / л). У відсотковому відношенні від вихідних рівнів ТТГ його концентрації через 4-6 тижнів відрізнялися на -96 ... -95% (Ме - -0,96). Діапазонів змін рівнів ТТГ і їх вихідними концентраціями була виявлена помірна позитивна кореляція (r = 0,68, р = 0,008; 95% ДІ 0,17-0,90).
Відповідно до референсним діапазоном 0,4-4,0 мед / л з 14 залишилися в дослідженні осіб через 4-6 тижнів недостатня компенсація гіпотиреозу визначалася лише у 3 осіб (21,4%), а відповідно до пропонованого цільовим інтервалом 0, 4-2,5 мед / л - у 5 пацієнтів (35,7%).
Однак при використанні як чинного, так і пропонованого цільових інтервалів поширеність недостатньою компенсації гіпотиреозу через 4-6 тижнів статистично значимо не відрізнялася від вихідної (p> 0,05).
У 58,8% пацієнтів (n = 10) рівні ТТГ при визначенні в денні години виявилися нижче ранкових значень, у 29,4% пацієнтів (n = 5) - вище, у 11,8% (n = 2) залишилися незмінними. Медіана концентрацій ТТГ в ранкові години склала 0,016 мед / л, крайнім Квартиль відповідали 0,005 і 0,062 мед / л. Медіана рівнів ТТГ в денні години виявилася трохи нижче - 0,015 мед / л, крайні квартили склали 0,004 і 0,05 мед / л. Відмінності між групами виявилися статистично значущими.
Діапазон змін склав -0,06 ... -0,02 мед / л (Ме - -0,001 мед / л). У відсотковому відношенні від рівнів ТТГ в ранкові години його концентрації в денний час відрізнялися на -50 ... -200% (Ме - -19%). Кореляцій між діапазонами змін рівнів ТТГ і їх ранковими і денними концентраціями виявлено не було (р> 0,05).
В одному випадку рівень ТТГ в ранкові години перевищував порогове значення 0,1 мед / л, а в денні години виявився нижче 0,1 мМО / л. В іншому випадку рівень ТТГ, що задовольняє вимогам супресивної терапії в ранкові години, в денні години перевищував 0,1 мед / л. Статистично значущих відмінностей в поширеності незадовільною ТТГсупрессіі в різні години виявлено не було (c2 = 9,6, р = 0,002; c2 = 0,5, р = 0,48). Однак можна говорити про можливу нестабільність супрессии рівня ТТГ протягом доби при його прикордонних значеннях.
Висновки
1. У нормі продукція ТТГ характеризується ціркадіанним ритмом, при цьому зниження рівня ТТГ протягом дня досягає 58% (Ме - 21,5%). Величина індивідуальної варіабельності рівня ТТГ протягом 4-6 тижнів у осіб без порушень функції ЩЗ не перевищує 43% (Ме - 15%). У нормі статистично значуща добова і індивідуальна варіабельність рівня вільного Т4 відсутня. Ціркадіанние коливання рівня вільного Т3 протягом дня досягають 15,4% (Ме - 2,2%), індивідуальна варіабельність - 25% (Ме - 6,3%), при цьому ціркадіанние коливання рівня вільного Т3 позитивно корелюють з динамікою продукції ТТГ.
2. При субклінічному гіпотиреозі діапазон змін рівня ТТГ протягом дня досягає 73% (Ме - 28,5%), а діапазон індивідуальної варіабельності - 139%, при цьому рівень ТТГ може як повертатися в межі референсних значень (в норму), так і зростати, відповідаючи прогресуванню гіпотиреозу.
3. Діапазон ціркадіанних коливань рівня ТТГ у пацієнтів з гіпотиреозом, які отримували замісну терапію Lтіроксіном, досягає 64% (Ме - 31,2%), а величина індивідуальної варіабельності наближається до 100%, при цьому в межах даних коливань рівень ТТГ може виходити за межі референсного діапазону. Ціркадіанние коливання продукції ТТГ на тлі супресивної терапії Lтіроксіном зберігаються, досягають 200% і можуть призводити до перевищення рівнем ТТГ необхідного порога супрессии.
4. При нормальній функції ЩЗ діючий референсний діапазон для рівня ТТГ (0,4-4,0 мОД / л) повністю перекриває як ціркадіанние, так і індивідуальні його коливання. Клінічну значимість варіабельність рівня ТТГ в рамках діючих референсних значень набуває при субклінічному гіпотиреозі і на тлі замісної терапії Lтіроксіном.
5. У разі звуження референсного інтервалу для рівня ТТГ до 0,4-2,5 мед / л можна очікувати збільшення поширеності гіпотиреозу в 2,5 рази і багаторазового підвищення витрат на моніторинг рівня ТТГ. Використання чинного референсного (цільового) діапазону рівня ТТГ в ранкові години і звуженого - в денні години дозволяє знизити клінічне значення варіабельності рівня ТТГ при субклінічному гіпотиреозі і на тлі замісної терапії Lтіроксіном.
