Вірус Епштейна-Барр (ВЕБ) є одним з найпоширеніших з групи герпесвірусів [1, 4-6]. При наявності гострого періоду визначення етіології збудника при різних видах герпесвірусних інфекцій дає можливість клініцистам підбирати етіотропне лікування, що прискорює період одужання пацієнта, знижує ризик розвитку рецидивів і перехід захворювання в маніфестну хронічну форму. За даними літератури до 90% людської популяції інфіковано ВЕБ, причому більшість інфікується ще в ранньому дитинстві і вже до трьох років до 20-70% стають його носіями [2, 3]. Інфекційний мононуклеоз (ІМ), який розцінюється як гостра форма ВЕБ-інфекції, зустрічається у всіх країнах світу. В останні роки в усьому світі намітилося зростання захворюваності на цю інфекцію [2, 5], що може бути пов'язано як зі справжнім збільшенням захворюваності ІМ, так і з поліпшенням діагностики, навіть з гіпердіагностикою захворювання [3]. Тим часом лікування ІМ, як і інших герпесвірусних інфекцій, представляє як і раніше певну проблему. За даними літератури найбільш виражений терапевтичний ефект при лікуванні ІМ відзначається при ранньому призначенні імуномодулюючих противірусних препаратів: Віферон, Циклоферон, Цітовір-3, Реаферон-Ліпінт, Ганцикловір, Анаферон дитячий [2, 4, 7-10].
Препарат Анаферон дитячий створений на основі реліз-активних антитіл до γ-інтерферону людини. Клінічна ефективність Анаферон дитячого обумовлена підвищенням противірусної резистентності організму, відновленням функціональної активності регулярних ланок імунної відповіді. Одним з механізмів лікувальної дії препарату Анаферон дитячий є корекція показників інтерферонового статусу [36].
Віферон - препарат людського рекомбінантного інтерферону альфа-2b. Позитивний досвід застосування Виферона в комплексній терапії у дітей зустрічається в роботах Л. В. Крамар, О. А. Карпухіна, Т. Л. Катанаховой, К. І. Чуйкова, в яких наголошується, що на тлі застосування препарату настає більш швидкий регрес симптомів захворювань і більш раніше одужання.
Для вивчення найбільш оптимальних схем терапії ІМ доцільно проведення порівняльного аналізу, різних способів лікування ІМ у гострий період і з подальшим спостереженням даних пацієнтів в катамнезе.
Метою роботи стало порівняльне вивчення клініко-лабораторних показників у гострий період ІМ у дітей при лікуванні препаратами Анаферон дитячий і Віферон і тривале спостереження за пацієнтами в катамнезе.
Об'єкти і методи дослідження
Дизайн дослідження включав підбір пацієнтів, формування досліджуваних груп, лікування і динамічне спостереження. Всього було включено 207 хворих на гострий ІМ, госпіталізованих в стаціонар із середнім ступенем тяжкості у віці 1-14 років.
Включення пацієнтів у групи було довільним, порівнювані групи були ідентичні за віком і статтю. Були сформовані три групи: I група (n = 75) отримувала Анаферон дитячий, II (n = 72) - Віферон, III (n = 40) група - тільки антибактеріальну і симптоматичну терапію, а також 20 практично здорових дітей - група для контролю лабораторних показників. Спостереження за пацієнтами з різними схемами лікування здійснювалося як в гострий період, так і протягом 6 років після виписки зі стаціонару. Через 1 і 6 місяців після виписки спостерігалися всі пацієнти в досліджуваних групах. Після першого року спостереження кількість обстежуваних в групах почали скорочувати в зв'язку з наступними причинами: переїзд на нове місце проживання; приєднання ЦМВ, опісторхозной інвазії у пацієнтів в обстежуваних групах; наявність захворювань, які спричинили призначення імуномодулюючої терапії інших груп препаратів. Таким чином, через 1 рік після виписки в I групі спостерігалося 62 дитини, у II - 68, в III - 35; через 3 роки після виписки в I групі залишилося 45 дітей, у II - 40 і в III - 28; через 6 років після виписки в I групі було 32 дитини, у II - 30 і в III - 22.
При розподілі по підлозі захворювання частіше реєструвалося у хлопчиків. Частота захворювань в вікових групах від 1 року до 3 років і від 4 до 6 років була однаковою, і дещо меншу групу склали пацієнти у віці від 7 до 14 років.
Критерії включення в групу дослідження були: діагноз - ІМ середнього ступеня тяжкості; вік хворого - від 1 до 14 років; позитивні результати тесту в полімеразної цепрной реакції (ПЛР) на ДНК до ВЕБ; наявність IgM VCA (+) в сироватці крові; отриманий повноцінний курс терапії препаратами Анаферон дитячий і Віферон; відсутність хронічних захворювань; інформовану згоду пацієнтів.
Критеріями виключення з групи дослідження були: пацієнти з важкою і легкою формою інфекційного мононуклеозу; вік пацієнтів до 1 року і старше 14 років; наявність мікст-інфекції; Віч інфекція; попередній прийом противірусних та імуномодулюючих препаратів, глюкокортикостероїдів протягом останніх 6 місяців; наявність інших вірусних інфекцій або опісторхозной інвазії.
Методи дослідження
У всіх пацієнтів проводили: об'єктивний огляд, загальний аналіз крові (ОАК), біохімічний аналіз крові (БАК), аналіз сечі, мазки із зіву і носоглотки для виключення дифтерії, ІФА до ВЕБ, ІФА до ЦМВ, ВПГ 1-го і ВПГ 2 го типу, ПЛР до ВЕБ, аналіз на ВІЛ, імунологічний аналіз крові, кал на яйця гельмінтів трикратно.
Анаферон дитячий і Віферон призначалися на фоні основної терапії, в перший день надходження при клінічній верифікації діагнозу. Основну терапію становили: десенсибілізуючі препарати, симптоматичні засоби (полоскання порожнини рота антисептичними розчинами, аерозолі - Гексорал, краплі в носові ходи - Називин і ін.). Для лікування ангіни (катаральної або лакунарной) у всіх пацієнтів призначалися антибактеріальні препарати. У I групі пацієнтів Анаферон дитячий призначався сублінгвально додатково до основної терапії за схемою: в першу добу 5 таблеток, кожні 30 хвилин, потім 3 таблетки до кінця дня через рівні проміжки часу. З другого дня - по 1 таблетці 3 рази на день. Курс лікування становив 14 днів.
У II групі пацієнтів Віферон призначався дітям в перший день, до основної терапії. Дітям від 1 року до 7 років призначався Віферон 1, від 7 до 14 років - Віферон 2; два рази в день через 12 годин, протягом 10 днів. У III групі пацієнти отримували обидві терапію. Критерієм клінічної ефективності терапії гострого ІМ з'явилися терміни і темпи зникнення основних симптомів захворювання і тенденція до нормалізації основних лабораторних показників в катамнезе в різні терміни спостереження.
Результати та обговорення
Пацієнти надходили до стаціонару з 1-го по 3-й день від початку захворювання. При аналізі клінічної симптоматики в обстежуваних групах всі пацієнти мали середній ступінь тяжкості гострого ІМ. Серед клінічних проявів ІМ у всіх хворих при надходженні спостерігалися: лихоманка, синдром інтоксикації, полілімфоаденопатія, синдром ангіни з переважанням лакунарной форми, гепатомегалія, закладеність носа, спленомегалія (рис. 2).
З першого дня надходження в стаціонар пацієнти отримували різні види терапії. При вивченні клінічної ефективності різних способів лікування виявилося, що в I групі хворих температура нормалізувалася до нормальних цифр на 6,3 ± 0,29 дня, в II групі пацієнтів, які отримували Віферон, на 7,4 ± 0,1, в III групі пацієнтів , які не отримували імуномодулюючу терапію, - 10,5 ± 0,6 дня відповідно (p ≤ 0,05).
Симптоми інтоксикації у дітей, які отримували Анаферон дитячий і Віферон, проявляли тенденцію до більш швидкого згасання, ніж в III групі, що проявлялося поліпшенням самопочуття, апетиту, зникненням блідості шкірних покривів і зменшенням лимфаденопатии (рис. 3).
Скорочення обсягів шийної групи лімфовузлів проходило на 2 дні раніше в I групі в порівнянні з II (p ≤ 0,05) і на 4 дні раніше в порівнянні з III групою дітей, хворих на гостру форму ІМ. Застосування антибіотикотерапії в поєднанні з Анаферон дитячим призвело до достовірного скорочення тривалості гнійно-запальних процесів в ротоглотці на 2,7 ± 0,12, а закладеності носа на 4,6 ± 0,2 (p ≤ 0,05) дня. При використанні Виферона і антибіотиків клінічні прояви ангіни зникали на 3,1 ± 0,12, а в групі дітей тільки з антибіотикотерапією на 3,3 ± 0,16 (p ≤ 0,05) дня. Закладеність носа проходила на 5,2 ± 0,14 і 5,7 ± 0,28 (p ≤ 0,05) дня відповідно. Зменшення розмірів печінки до нормальних показників відзначалося на 9,5 ± 0,37 в I групі, тоді як в II і III групах було на 10,4 ± 0,1 і 11,53 ± 0,25 (p ≤ 0,05) дня відповідно. Нормалізація розмірів селезінки наступала до 5-7 дня лікування, що не було статистично значущим для порівнюваних груп.
При аналізі біохімічних показників крові на тлі лікування Анаферон дитячим і Віфероном і в групі тільки з патогенетичною терапією виражених відмінностей знайдено не було. Пацієнтів з жовтушною формою і ураженням печінки в обстежуваних групах не було. Що стосується основних показників загального аналізу крові на тлі проведеної терапії, то статистично значущим виявилося більш швидке зникнення числа атипових мононуклеарів на тлі лікування Анаферон дитячим порівняно з групою, які отримували Віферон, і групою патогенетичної терапії (7,2 ± 0,29, 7, 5 ± 0,27 і 8,6 ± 0,32 (p ≤ 0,05) дня відповідно). Нормалізація ШОЕ настала раніше в I і II групах в порівнянні з III групою порівняння (6,2 ± 0,27; 7,7 ± 0,31 і 10,4 ± 0,55 дня (p ≤ 0,05) відповідно).
З метою визначення ефективності проведеної терапії пацієнти з трьох обстежуваних груп перебували під наглядом після проведеного лікування протягом 6 років. Частота виникнення різних захворювань (гострих респіраторних, алергічних процесів, хронічних соматичних захворювань і ін.) Оцінювалася при зверненні пацієнтів за медичною допомогою і з аналізу даних лабораторного обстеження.
Як видно з рис. 4, гепатомегалія зберігалася при виписці у пацієнтів всіх трьох груп, найбільший відсоток хворих з гепатомегалією був в III групі спостереження. Через 1 місяць після виписки зі стаціонару симптоми гепатомегалии зберігалися в I групі у 20%; в II групі у 30% пацієнтів; в III групі обстежуваних у 66%. До трьох років спостереження гепатомегалия реєструвалася тільки у пацієнтів II і III груп. Спленомегалія через 1 місяць після виписки зі стаціонару спостерігалася у пацієнтів I і II груп у 10%, в III групі - у 14% обстежуваних. Через 1 рік спостереження в першій групі пацієнтів симптомів спленомегалії вже не спостерігалося, тоді як у пацієнтів II і III груп спленомегалія реєструвалася до 3 років спостереження. Лімфаденопатія у всіх трьох групах реєструвалася протягом 6 років спостереження.
Як видно з рис. 5, у всіх трьох групах нормалізація числа моноцитів і атипових мононуклеарів крові відбувалася через 1 рік після перенесеного захворювання, до 3 років відзначалася нормалізація ШОЕ. Лейкоцитоз реєструвався до 1 року спостереження у всіх трьох групах. Відносний лімфоцитоз зберігався у пацієнтів I і II груп до 3 років, а в III групі навіть до 6 років спостереження. При надходженні зазначалося тільки збільшення показника АЛТ в 2 рази, тенденція до нормалізації показника відзначалася у всіх трьох порівнюваних групах до моменту виписки. Зміни в біохімічному аналізі крові виявлялися помірним підвищенням АЛТ і АСТ після виписки у всіх трьох групах обстежуваних тільки протягом першого місяця після виписки.
Великий інтерес представляє собою динаміка показників ПЛР і специфічних імуноглобулінів.
Позитивні показники ПЛР і IgМ спостерігалися протягом 3 років після виписки зі стаціонару у всіх трьох групах, а через 3 роки тільки в II і III групах. Через 6 років після перенесеного захворювання у всіх трьох групах дітей відзначалися негативні показники ПЛР і IgМ, за винятком 2 дітей III групи спостереження.
Як показано на рис. 7, у всіх трьох групах у дітей відзначалися часті простудні захворювання, хронічний тонзиліт і алергія. У II і III групах у дітей була зареєстрована анемія через 1 рік після перенесеного захворювання. У III групі обстежуваних у дітей були зареєстровані пієлонефрит і бронхіальна астма, які перейшли в хронічний перебіг і реєструвалися протягом усіх 6 років спостереження.
висновки
- При проведенні терапії Анаферон дитячим і Віфероном відзначається більш швидке зникнення ряду клінічних симптомів і нормалізація лабораторних показників у дітей, хворих на гострий інфекційний мононуклеоз, в порівнянні з хворими, які отримували тільки патогенетичну терапію, при цьому найбільш ефективним в цей період виявилося лікування Анаферон дитячим.
- При спостереженні протягом 6 років після виписки трьох груп дітей, які отримували в гострий період три різних види терапії, виявилося, що більш раннє зникнення клінічних проявів (лімфаденопатія, спленомегалія, гепатомегалія), нормалізація лабораторних показників (ОАК, БАК, ІФА, ПЛР) виявляються у дітей, які отримували Анаферон дитячий.
- При спостереженні в катамнезе в групі дітей, які отримували терапію Анаферон дитячим, в порівнянні з лікуванням Віфероном і патогенетичної терапією дещо рідше реєструвалися гострі вірусні інфекції із затяжним перебігом, а також і інші захворювання неінфекційної етіології.
література
- Сімованьян Е. Н., Денисенко В. Б., Бовтало Л. Ф., Григорян А. В. Епштейна-Барр-вірусна інфекція у дітей: сучасні підходи до діагностики та лікування // Лікуючий Лікар. 2007. № 7. С. 36-41.
- Чуйкова К. І., Журавльова Л. А. Ефективність лікування інфекційного мононуклеозу Анаферон дитячим // Дитячі інфекції. 2006. № 3. С. 66-69.
- Крамарєв С. А. Герпесвірусні інфекції у дітей // Medicus Amicus. 2003. № 4. С. 8-9.
- Блохіна Е. Б. Роль латентної інфекції, викликаної вірусом Епштейна - Барр, у розвитку лімфопроліферативних захворювань // Питання гематології, онкології і іммунопатологіі в педіатрії. 2003. Т. 2. № 3. С. 65-70.
- Karrera U., Nadalb D. Epstein-Barr-Virus und infektiose Mononukleose // Schweiz Med Foru. 2014. Vol. 11 Р.226-232.
- Luzuriaga K., Sullivan JL Infectious mononucleosis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. Р. 1993-2000.
- Шестакова І. В., Ющук Н. Д. Сучасні підходи до лікування Епштейна-Барр вірусних інфекцій у дорослих // Лікуючий Лікар. 2011. № 2. С. 64-68.
- Железникова Г. Ф., Васькина Л. І., Монахова Н. Є. і ін. Апоптоз і імунну відповідь у дітей з гострим інфекційним мононуклеозом // Імунологія, алергологія, Інфектологія. 2000. № 4. С. 84-94.
- Сімованьян Е. Н., Сізякіна Л. П., Саричев A. М. Хронічна Епштейна-Барр вірусна інфекція у дітей // Доктор.Ру. 2006. № 2. С. 34-42.
О. А. Попова
К. І. Чуйкова1, доктор медичних наук, професор
В. Л. Якимов, кандидат медичних наук
Ю. В. Мінакова, кандидат медичних наук
Е. І. Петрова, кандидат медичних наук
ГБОУ ВПО СібГМУ МОЗ РФ, Томськ
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
