Комбінована терапія захворювань шийки матки, асоційованих з вірусом папіломи людини

1. Класифікація
2. Епідеміологія
3. діагностика
4. лікування
5. профілактика
6. висновок

Папіломавірусна інфекція привернула особливу увагу останнім часом у зв'язку з роллю цієї групи вірусів в розвитку раку. Доказ того, що деякі типи вірусу папіломи людини (ВПЛ) здатні викликати рак шийки матки, було відзначено Нобелівською премією з медицини 2008 року.

На сьогодні відомо понад 200 типів ВПЛ. Віруси, що вражають аногенітальну область, умовно поділяють на дві групи: високого і низького онкогенного ризику. Клінічну значимість такого поділу типів ВПЛ ілюструє табл. 1. З неї видно, що злоякісні новоутворення геніталій, а також дисплазії середнього та тяжкого ступеня асоційовані саме з ВПЛ високого онкогенного ризику (наприклад, 16-й і 18-й типи). За даними Прилепський В. Н. і співавт. [1], в 58% випадків виявлення ВПЛ у жінок з різною генітальної патологією присутні типи високого онкогенного ризику - 16 і 18.

Класифікація

До ВПЛ-поразок відносять аногенітальні бородавки - гострі кондиломи, вульгарні бородавки, плоскі кондиломи. Необхідно пам'ятати, що різні види бородавок (кондилом) - це лише частина спектра уражень, викликаних ВПЛ. Існують ще субклиническая і латентна форми інфекції, а також ВПЛ-асоційовані захворювання - інтраепітеліальні неоплазии (ІН) різних ступенів. Зокрема, відомо, що більш ніж у 60% жінок з аногенітальними бородавками є супутня цервікальна ІН (CIN) в субклінічній формі [2]. Крім CIN з ВПЛ можуть бути асоційовані ІН вульви (VIN), статевого члена (PIN) і анальної області (AIN) [3].

У світовій практиці використовуються різні класифікації папіломавірусної інфекції та асоційованих з нею захворювань. Орієнтовна класифікація представлена ​​Handley J. et al. [4]:

ВПЛ-інфекція

1. Клінічні форми (видимі неозброєним оком або невидимі, але при наявності відповідної симптоматики):

• бородавки (гострі кондиломи, плоскі кондиломи, вульгарні бородавки);
• симптоматичні ІН на ранніх стадіях - койлоцитоз, дискератоз при відсутності дисплазії (плоскі кондиломи).

2. Субклінічні форми (невидимі неозброєним оком і безсимптомні, які виявляються тільки при кольпоскопії і / або цитологічному або гістологічному дослідженні):

• асимптоматичні ІН на ранніх стадіях - койлоцитоз, дискератоз при відсутності дисплазії.

3. Латентні форми (відсутність морфологічних або гістологічних змін при виявленні ДНК ВПЛ).

Захворювання, асоційовані з ВПЛ

Клінічні і субклінічні форми:

• ІН на ранніх стадіях - слабо виражена дисплазія ± койлоцитоз, дискератоз (CIN I);
• ІН на пізніх стадіях - виражена дисплазія ± койлоцитоз, дискератоз (CIN II);
• ІН на пізніх стадіях - важка дисплазія або карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз (CIN III або CIS);
• Мікроінвазивний плоскоклеточная карцинома.

Крім цього, в літературі при описі поразок шийки матки, асоційованих з ВПЛ, застосовують класифікацію за Папаніколау - в залежності від ступеня змін в мазках виділяють 5 класів. ВООЗ рекомендує використовувати Термінологічну систему Бетесда (TBS) - норма, ASC-US, LSIL, HSIL, карцинома. Однак TBS не виключає використання термінів CIN і «дисплазія». Для зручності розуміння термінології лікарями і одноманітності у визначенні підходів до діагностики та лікування патології шийки матки в табл. 2 наведено співвідношення термінів різних морфологічних класифікацій.

Епідеміологія

За оцінками Центру по контролю захворюваності (CDC) в США ВПЛ інфікуються до 5,5 млн осіб на рік [5]. В Європі щорічно реєструється 554 000 випадків, викликаних цими вірусами: в тому числі цервікальних неоплазій легкого ступеня (CIN I), генітальних бородавок, цервікальних неоплазій середнього та тяжкого ступеня (CIN II і III), раку шийки матки. Таким чином, в добу з цієї причини вмирає до 40 осіб [Gross et al., 2008]. За даними російських вчених папіломавірусна інфекція геніталій зустрічається у 44,3% жінок, що звертаються в гінекологічні клініки [6].

діагностика

Комплексна діагностика захворювань, асоційованих з ВПЛ, передбачає клініко-візуальний огляд, кольпоскопическое дослідження, тестування на ВПЛ, використання цитологічних і / або гістологічних методів.

лікування

Згідно з існуючими принципам ведення хворих з клінічними проявами, пов'язаними з ВПЛ, лікування аногенітальних ВПЛ-поразок направлено на руйнування тим чи іншим методом папілломатозних вогнищ, що виникають на місці проникнення вірусу. Саме такий підхід наведено у всіх основних рекомендаціях з ведення хворих з ВПЛ-інфекцією (CDC, Європейських рекомендаціях, рекомендаціях ВООЗ). Такий підхід представлений і в рекомендаціях Російського товариства дерматовенерологів і косметологів.

Як для лікування клінічних проявів ВПЛ-інфекції, так і асоційованих з нею захворювань (в першу чергу це стосується CIN II і CIN III) застосовують деструктивні методи - хірургічні, фізичні (кріо-, електро- або лазеротерапія, радіохвильова хірургія) і хімічні. При CIN I тактика може відрізнятися в залежності від величини ураження шийки матки, наявності іншої патології і можливостей самої пацієнтки [7]. При невеликому ураженні частіше рекомендують залишити жінку під наглядом і періодично виконувати обстеження - тести на ВПЛ, кольпоскопію, цитологію. Дуже важливо при цьому діагностувати і лікувати запальні, дисгормональні та інші захворювання урогенітального тракту. Велику роль у визначенні тактики ведення хворих в цих випадках має бажання пацієнтки і її можливість регулярного відвідування лікаря для проведення обстеження.

Більш ефективним методом лікування при патології шийки матки, асоційованої з ВПЛ, є комбінація деструкції з ад'ювантної противірусної та імуномодулюючої терапією. Застосування активаторів противірусного імунітету дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок зниження частоти рецидивів, а також впливу безпосередньо на репродукцію вірусу.

Одним з небагатьох імунотропних препаратів, в інструкції по застосуванню якого вказана терапія захворювань, викликаних ВПЛ, є Изопринозин. Він також входить в Європейську класифікацію методів лікування аногенітальних бородавок [8]. В даний час накопичено величезний досвід застосування ізопринозин, так як використовується він з 70-х років XX століття і зареєстрований в більшості країн Європи.

Изопринозин (інозин пранобекс) - імуномодулятор, що стимулює противірусний захист організму. Препарат нормалізує дефіцит або дисфункцію клітинного імунітету, індукуючи дозрівання і диференціювання Т-лімфоцитів і Т1-хелперів, потенціюючи індукцію лімфопроліферативного відповіді в мітогенних або антиген-активних клітинах. Изопринозин моделює цитотоксичність Т-лімфоцитів і натуральних кілерів, функцію Т8-супресорів і Т4-хелперів, а також підвищує кількість імуноглобуліну G і поверхневих маркерів комплементу. Препарат підвищує синтез інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) і інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), регулює експресію рецепторів ІЛ-2, істотно збільшує секрецію ендогенного гамма-інтерферону і зменшує продукцію інтерлейкіну-4 в організмі, а також підсилює дію нейтрофілів , хемотаксис і фагоцитоз моноцитів і макрофагів [9-14].

Крім иммунотропного, Изопринозин має пряму противірусну дію, пригнічуючи синтез вірусів шляхом вбудовування інозин-оротової кислоти в полірібосоми ураженої вірусом клітини і порушуючи приєднання адениловой кислоти до вірусної РНК.

Таким чином, Изопринозин прямо і побічно, володіючи противірусну дію і впливаючи на противірусний імунітет, здатний пригнічувати реплікацію ВПЛ і освіту вірусних білків. Ці ефекти можуть змінювати механізм взаємодії ВПЛ і макроорганізму, перешкоджаючи переходу вірусу з транзиторною в персистирующую форму, а також впливаючи на клінічну маніфестацію інфекції.

Одним зі свідчень застосування препарату є інфекції, викликані ВПЛ: гострі кондиломи, папіломавірусна інфекція вульви, вагіни та шийки матки (у складі комплексної терапії).

При інфекціях, викликаних ВПЛ, Изопринозин призначають по 3 г / добу (2 таблетки 3 рази на добу) як доповнення до місцевої терапії або хірургічного втручання протягом 14-28 днів або 5 днів в тиждень, послідовно 1-2 тижнів в місяць в протягом 3 місяців.

В роботі Забелева А. В. та співавт. [15] показано зникнення атипового епітелію після проведення курсів ізопринозин жінкам з ВПЛ-асоційованими плоскоклітинним ІН низького ступеня. Изопринозин призначали по 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів, 3 курси з інтервалом 1 місяць.

Аналогічні результати - поліпшення морфологічної картини епітелію вульви - показані в дослідженні Sun Kuie Tay [16]. Інозин пранобекс призначали по 1 г 3 рази на добу протягом 6 тижнів. Позитивний ефект був досягнутий у 63,5% хворих, а в групі, що приймала плацебо, - у 16,7% (рис. 1).

В іншому дослідженні при монотерапії ізопринозин по 3 г на добу у 44 жінок з CIN I (тривалість лікування 10 днів) і CIN II (тривалість лікування 21 день) встановлено, що виражений клінічний ефект спостерігався у 88,6% пацієнток - повністю зникало ураження епітелію екзоцервікса, що підтверджувалося кольпоскопически і гістологічних [17] (рис. 1).

Мал. 1. Порівняльна ефективність ізопринозин при лікуванні захворювань, асоційованих з ВПЛ

Для моніторингу та обробки результатів дослідження з позицій доказової медицини в 2008 році була розроблена і впроваджена програма «Астра» - загальноросійська багатоцентрових програма моніторингу, узагальнення та формування статистичної звітності про особливості і результати застосування ізопринозин при лікуванні захворювань, асоційованих з ВПЛ, в умовах звичайної медичної практики. У дослідженні брав участь 6191 пацієнт (5896 жінок та 295 чоловіків) [1]. Пацієнткам, які взяли участь в дослідженні, проводилася терапія відповідно до виявлених захворюваннями. В комплекс лікування був включений препарат Изопринозин. При наявності тільки гострих кондилом вульви і піхви проводилася монотерапія ізопринозин. Лікування CIN I-II, локалізованих на обмеженій ділянці екзоцервікса, повністю доступному для кольпоскопії, без ураження цервікального каналу, у 58 пацієнток також проводилося препаратом Изопринозин у вигляді монотерапії. При відсутності позитивного ефекту виробляли адекватне висічення ураженої тканини. Рекомендовані терапевтичні дози ізопринозин відповідали тяжкості ураження епітелію ВПЛ. При виявленні гострих кондилом в області вульви і піхви Изопринозин призначали по 50 мг / кг / добу протягом 5 днів трьома курсами з перервою на місяць. При цитологічних і гістологічних даних, відповідних CIN I-II, Изопринозин застосовували по 50 мг / кг / сут, 10 днів на місяць 3 курсами з перервою на місяць. При субклінічних формах ВПЛ-поразок епітелію препарат призначали по 50 мг / кг / сут, курс лікування - від 10 до 21 дня.

До лікування койлоцитоз при нормальній кольпоскопической картині був виявлений у 1367 пацієнток, а після лікування - лише у 71. Лікування гострих кондилом виявилося ефективним у 91% пацієнток, комбіноване лікування CIN I - у 90%, комбіноване лікування CIN II - у 82%, лікування субклінічної форми ВПЛ-інфекції - у 91% (рис. 1).

В роботі Клінишковой Т. В. та співавт. [18] показана висока частота регресу CIN I (70%) і елімінації ВПЛ (83,3%) при використанні ізопринозин в режимі монотерапії і комбінованого лікування в поєднанні з деструкцією у пацієнток з ВПЛ-асоційованими ураженнями шийки матки (рис. 1). Изопринозин призначали по 3 г на добу двома 10-денними курсами - за 1 місяць до деструкції і з 1-го дня деструкції.

Нещодавно був проведений метааналіз результатів застосування ізопринозин [19]. Дані літератури, що базуються на 15 джерелах, в яких описано 2369 випадків застосування ізопринозин в якості монотерапії, 3369 - в комбінації з іншими методами, в порівнянні з 71 наглядом плацебо-контролю і 575 спостереженнями за традиційним лікуванням свідчать про ефективність допоміжної імунотерапії ізопринозин на тлі традиційних методів при терапії генітальних уражень, асоційованих з ВПЛ.

Цікавим є факт припинення виявлення ВПЛ з вогнищ ураження в ході проведеної комбінованої терапії із застосуванням ізопринозин. Незважаючи на те, що в багатьох роботах йдеться про повної елімінації вірусу, правильніше говорити саме про припинення виділення ВПЛ з вогнищ ураження або урогенітального тракту, оскільки методологія діагностики полягає в дослідженні соскобного матеріалу, взятого з цих зон. Говорити в цьому разі про повної елімінації ВПЛ з організму або навіть з урогенітального тракту буде занадто сміливо і бездоказово.

Прилепська В. Н. повідомляє про припинення виділення ВПЛ у 65,6% хворих після комбінованої терапії (Изопринозин + деструкція вогнищ) CIN низького ступеня [6]. При використанні тільки деструкції вогнищ цей результат був досягнутий у 46,9% хворих (рис. 2). Изопринозин призначали по 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів за 7-10 днів до проведення деструкції.

Схожі результати - припинення виділення ВПЛ у 77% хворих - показані в дослідженні Шевнін І. В. (2009) при комбінованої терапії жінок з CIN і аногенітальними бородавками. Изопринозин призначали по 1 г 3 рази на добу протягом 10 днів, потім по 0,5 грама 3 рази на добу протягом 20 днів.

В іншому дослідженні Изопринозин призначали жінкам з патологією шийки матки, асоційованої з ВПЛ [20]. Препарат призначали після проведення обстеження і протизапальної терапії по 3 г на добу протягом 10 днів. Елімінація ВПЛ досягнута у 95,3% пацієнток (рис. 2).

Є й інші дослідження, в яких показано припинення виділення ВПЛ з осередків ураження у 69,6-97,8% жінок, що приймали Изопринозин [21-23] (рис. 2).

Представлені дані свідчать про можливу ефективність монотерапії ізопринозин при безсимптомному вірусовиделеніе, коли застосування деструктивних методик не показано.

Мал. 2. Вплив ізопринозин на припинення виділення ВПЛ з осередків ураження

профілактика

З метою профілактики раку шийки матки і важких дисплазій жінкам можна рекомендувати вакцинацію. Сьогодні на російському ринку доступні дві вакцини - Гардасил і Церварикс. Їх ефективність з точки зору профілактики розвитку раку і CIN всіх ступенів практично однакова і близька до 100%. Вакцинація дозволяє запобігати не тільки CIN, але навіть мінімальні зміни морфологічної картини епітелію шийки матки. Будь-які відхилення в мазках по Папаніколау виявлялися у 42% невакцинованих і тільки 14% вакцинованих дівчаток у віці від 11 до 21 року при спостереженні за ними протягом 3 років [24].

За повідомленнями фахівців, вакцина ефективна для профілактики раку незалежно від того, інфікована жінка вірусом чи ні. Однак підкреслюється профілактичний, а не лікувальний характер вакцин - на сьогодні немає поки достовірних даних про їх вплив на елімінацію вже потрапив в організм жінки ВПЛ.

висновок

Таким чином, основними клінічними ефектами ад'ювантної або самостійна терапія ізопринозин є:

1) підвищення ефективності деструктивних методів лікування;
2) зниження частоти рецидивів після проведеного лікування;
3) нормалізація морфологічної картини екзо і ендоцервіксу;
4) припинення виділення ВПЛ з вогнищ ураження.

При використанні ізопринозин частота побічних ефектів становить близько 10%. Повідомляється про нудоту і нездужанні у 5,4-8,8%, шкірних алергічних реакціях у 1,7-9,1%, болях в епігастрії у 4%, головного болю у 2,7%, сухості шкірних покривів у 2%, підвищенні трансаміназ у 1%, підвищенні рівня сечової кислоти у 1-22,2% [1, 16, 20, 21, 25].

Численні дослідження, проведені в багатьох країнах світу, в тому числі і в Росії, показали, що при комбінації деструктивних методів з призначенням ізопринозин, завдяки його подвійному противірусного і імуномодулюючій дії, переважній реплікацію ВПЛ, підвищується ефективність терапії захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією .

література

1. Прілепська В. Н., Костава М. М. возможности терапії папіломавірусної інфекції // РМЗ. 2009 року; 17 (1): 16-19.
2. Handley JM, Maw RD, Lawther H. et al. // Sex Transm Dis. 1992; 19: 225-229.
3. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent femails // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001; vol. 14 (4), p. 171-174.
4. Handley JM, Dinsmore W. // J Eur Acad Dermatol Venerol. 1994; 3 (3): 251-265.
5. Armstrong GL et al. // Am J Epidemiol. 2001; 153: 912-992.
6. Прілепська В. Н., Роговська С. І. Возможности ізопрінозін в лікуванні хронічніх цервицитов и вагінітів // РМЗ. 2007; 16 (3): 14.
7. Роговська С. І. Папилломавирусная інфекція у жінок и патологія Шийки матки. М.: ГЕОТАР-медіа, 2011, 22 с.
8. Кацамбас А. Д., Лотті Т. М. Європейське керівництво Опис з лікування дерматологічніх захворювань. МЕДпресс-інформ 2009 року; 84-88.
9. Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 315-320.
10. Hersey P., Bindon C., Bradley M. et al. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 321-328.
11. Bekesi J., Tsang P., Wallace J. et al. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS // J Clin Lab Immunol. 1987; 24: 155-161.
12. Cillari E., Diell M., Lo Campo P. et al. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB / c mice infected with Leishmania major // Immunology. 1991; 74: 25-30.
13. Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in cronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine // J Chron Fatig Syn. 2003; 11 (2): 1-17.
14. Абелевіч М. М., Іванова Є. Л., Лукушкіна Е. Ф. Етіопатогентіческая терапія інозин пранобекс у дітей з ускладненим перебігом алергічних захворювань // НМЖ. 2008; 1: 60-64.
15. Забела А. В., Долматова О. К., Сівоконева Е. Н. і співавт. Результати кольпоскопічного скринінгу і досвід застосування ізопринозин в лікуванні паілломавірусних поразок шийки матки // Фарматека. 2005; 3: 72-75.
16. Tay SK Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva : a randomized double blinde placebo-controlled study // Int J STD & AIDS. 1996; 7: 276-280.
17. Потапов В. А., Демченко Т. В., Стрельцова Т. Р. та співавт. Клініко-лабораторна оцінка ефективності ізопринозин в лікуванні папіломавірусної інфекції, асоційованої з цервікальної інтраепітеліальної неоплазією // Репродуктивне здоров'я жінки. 2006; 1 (25).
18. Клінишкова Т. В., Каратюк Т. І., Турчанинов Д. В. та співавт. Диференційований підхід до ведення хворих з цервікальної інтраепітеліальної неоплазією з позиції прогнозування // Гінекологія. 2009 року; 13 (4): 40-44.
19. Єлісєєва М. Ю., Минбаєв О. А. Допоміжна імунотерапія ВПЛ-асоційованих уражень слизових оболонок і шкіри урогенітальної і періанальної локалізації // Гінекологія. 2009 року; 11 (5): 22-33.
20. Лінаск Л. І., Григор'єва Е. Е. Досвід застосування ізопринозин при захворюваннях шийки матки на тлі папіломавірусної інфекції у підлітків і молодих жінок // Російський медичний журнал. 2008; 16 (19): 1-4.
21. Кедрова А. Г., Подістов Ю. І., Кузнецов В. В. та співавт. Роль противірусної терапії в комплексному лікуванні хворих епітеліальними дисплазиями і преінвазивний раком шийки матки // Гінекологія. 2005; 7 (3): 170-174.
22. Долгушина В. Ф., Ахматова А. Н., Беренда М. А. Ефективність ізопринозин в лікуванні хронічного цервіциту, асоційованого з папіломавірусною інфекцією // Фарматека. 2009 року; 14: 73-76.
23. Макаров І. О., Шеманаева Т. В., Шешукова Н. А. Досвід застосування ізопринозин в лікуванні патології шийки матки запальної етіології // Consilium Medicum. 2010 року; 13 (6): 16-18.
24. Gross M. et al. Human papillomavirus (HPV) vacctination and Pap smear results in adolescent girls - have we seen a difference? // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010 року; vol. 23 (2): 70-71.
25. Georgala S., Katoulis AC, Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006; 113 (9): 1088-1091.

А. М. Соловйов *, кандидат медичних наук, доцент
І. Н. Аніскова **, кандидат медичних наук

* МДМСУ, Москва
* * ГБУЗ Центр планування сім'ї та репродукції, Краснодар

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf