Кропив'янка - широко поширене захворювання, хоча б раз в житті її переносять до 25% населення. Захворювання характеризується етіологічної гетерогенністю, що відображено в класифікації. Основним симптомом кропив'янки є утворення пухирів внаслідок локального набряку сосочкового шару дерми, що розвинувся через підвищення проникності судин, вазодилатації і прискорення струму крові. У 50% випадків кропив'янка супроводжується ангіоотек, який представляє собою набряк глибших шарів шкіри. Діагностика кропив'янки візуальна. Виявлення причин захворювання може зажадати лабораторної діагностики, обсяг якої визначається індивідуально. У якості першої лінії лікування захворювання рекомендовані антигістамінні препарати другого покоління.
Таблиця. Класифікація кропив'янки / ангіоотек
Епідеміологія і класифікація кропив'янки
Кропив'янка являє собою етіологічно гетерогенне захворювання або синдром, основним клінічним проявом якого є пухир.
За даними KD Cooper [1], в даний час кропив'янкою страждають 15-25% популяції; у 25% з них відзначається хронічний перебіг захворювання [2]. Таким чином, хронічна кропив'янка зустрічається у 0,1-3% населення [3, 4]. Що стосується вікового і статевого складу пацієнтів з кропив'янкою, відомо, що дорослі нею хворіють частіше, ніж діти, а жінки - частіше за чоловіків [5]. Дебют захворювання припадає на 3-4-е десятиліття життя. Існують дані, що гостра кропив'янка частіше зустрічається у людей з атопічний захворюваннями.
Класифікації кропив'янки, використовувані в Росії і за кордоном, не мають принципових відмінностей. Опублікована в Російському національному погоджувальній документі «Кропив'янка і ангиоотек: рекомендації для практичних лікарів» (2007) класифікація кропив'янки (табл.) Грунтується на Європейському (2006) і Британському (2007) погоджувальних документах по кропивниці.
У зарубіжній літературі замість терміна «ідіопатична» кропив'янка використовується термін «спонтанна». Окремо розглядаються пігментна кропив'янка (шкірний мастоцитоз), спадковий чи набутий ангиоотек (з переважним залученням системи комплементу), а також ангиоотек, викликаний іншими механізмами розвитку захворювання. Кропивниця може бути симптомом деяких епонімних синдромів: синдрому Макла - Веллса (нейросенсорна глухота, рецидивуюча кропив'янка, лихоманка, артрит, амілоїдоз), синдрому Шніцлера (моноклональних гаммапатія, рецидивуюча гарячка, артрит), синдрому Глейча (епізодичний ангиоотек, IgM-гаммапатія, еозинофілія) , синдрому Веллса (гранулематозний дерматит з еозинофілією).
Кропив'янка підрозділяється також на гостру (тривалість захворювання складає менше 6 тижнів) і хронічну (тривалістю більше 6 тижнів); ізольовану або супроводжується ангіоотек.
У діагнозі, як правило, оцінка ступеня тяжкості кропив'янки не наводиться, але використовується в клінічних дослідженнях. У Російському національному погоджувальній документі «Кропив'янка і ангиоотек: рекомендації для практичних лікарів» (2007) пропонується класифікувати кропив'янку за ступенем тяжкості з урахуванням суми балів, що відображають інтенсивність свербіння і висипань [6].
Прогноз для хворого кропив'янкою
Гостра кропив'янка в більшості випадків залишається єдиним і не вимагає лікарського втручання епізодом в житті людини, тоді як хронічна кропивниця може рецидивувати. Якщо хронічна кропив'янка персистирует більше 6 місяців, в наступні 10 років її симптоми зберігаються у 40% пацієнтів. Кропив'янка не є жизнеугрожающим або інвалідизуючим захворюванням. Випадки ангіоотек з локалізацією в області гортані, що представляють небезпеку для життя пацієнта, і гіповолемія як ускладнення важкого загострення кропив'янки і ангіоотек не визначають тяжкості прогнозу кропив'янки в цілому, так як зустрічаються дуже рідко.
патогенез кропив'янки
Незалежно від етіологічного фактора, лідируючу роль в розвитку головного симптому кропив'янки - висипання пухирів - грають огрядні клітини. Активовані огрядні клітини виділяють вазоактивні медіатори, що призводять до появи клінічних симптомів захворювання [2]. Основним медіатором, що викликає роздратування чутливих нервів, розширення судин, підвищення судинної проникності, є гістамін. Крім того, поява пухирів і ангіоотек пов'язано з участю в патологічному процесі простагландину D₂, лейкотрієнів, брадикініну, фактора активації тромбоцитів, триптази, нейропептидів. Все це призводить до додаткової вазодилатації і дегрануляції огрядних клітин. Залучені в місце запалення лімфоцити, еозинофіли і нейтрофіли викликають додаткове вивільнення гістаміну з опасистих клітин.
У випадках особливої, аутоімунної, форми, яка реєструється у 30-50% пацієнтів з хронічною ідіопатичною кропив'янкою, присутні циркулюючі гістамінвисвобождающім антитіла до імуноглобулінів класу G (IgG) або імуноглобулінів класу М (IgM), а також до високоафінними Fc-Епсілон-рецепторів 1 го типу (Fc-Епсілон-R1) на базофилах і огрядних клітках або, рідше, антитіла до циркулюючих імуноглобулінів класу Е (IgE) [7, 8].
Неалергічна кропивниця може бути пов'язана з підвищенням концентрації гістаміну при зниженні його інактивації. Кропив'янка, викликана нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), пов'язана з порушенням метаболізму арахідонової кислоти [9, 10].
Кропивниця може бути також пов'язана з накопиченням брадикініну, що підвищує судинну проникність (прийом інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)) [11]. Нерідко зустрічається кропив'янка, викликана вірусами (гепатиту B і C, Епштейна - Барр), бактеріями (cтрептококкамі, Helicobacter pylori), грибами, паразитами [12, 13]. Висловлюється припущення, що інфекційні агенти викликають розвиток IgE-опосередкованих та імунокомплексних реакцій, вивільнення медіаторів і активацію системи комплементу, в результаті яких розвивається кропив'янка [14].
Патоморфологическая картина кропив'янки характеризується периваскулярними інфільтратами, що складаються з лімфоцитів, моноцитів, тучних клітин, еозинофілів і нейтрофілів, відсутністю лейкоцітоклазіі, еритроцитарної екстравазації, що відрізняє кропив'янку від уртикарний васкуліт і пояснює оборотність пухиря при кропивниці [15].
клінічна картина
Основним клінічним симптомом кропив'янки є висипання пухирів, що представляють собою локальний набряк сосочкового шару дерми внаслідок підвищення проникності судин, вазодилатації і прискорення струму крові. Розмір і форма пухиря бувають дуже різними. У разі дермографическая кропив'янки форма і розмір цього патологічного елемента повторюють слід травмуючого предмета (слід шпателя, джгута і ін.). Як правило, за час свого «життя» патологічні елементи збільшуються, можуть зливатися між собою, утворюючи химерні фігури, при цьому можлива будь-яка локалізація основного елемента. Важливою ознакою пухиря при кропивниці є його повне вирішення в період до 24 годин, а також виникнення на будь-якій ділянці шкіри. Великі пухирі можуть перетворюватися в кільцеподібні патологічні елементи з просвітом в центрі. Як правило, висипання виникають не одночасно; колір пухиря варіює від блідо-рожевого до червоного.
У 50% хворих кропив'янка супроводжується ангіоотек, що представляє собою набряк глибоких шарів дерми, підшкірної клітковини і підслизового шару (шлунково-кишкового тракту, урогенітального тракту, верхніх дихальних шляхів). Колір шкіри в місці набряку може не змінюватися, при натисканні на уражену зону не залишається слідів, в залежності від локалізації ангиоотек може супроводжуватися хворобливістю, іноді - почуттям розпирання. Ангіоотек повністю дозволяється в період до 72 годин. Найбільш частою локалізацією ангіоотек є повіки, губи, вушні раковини, кисті, стопи, геніталії і інші місця з мізерною сполучною тканиною, схильні до ексудації і акумуляції тканинної рідини. Ангіоотек може бути також ізольованим проявом.
діагностика кропив'янки
Анамнез і фізикальне обстеження пацієнта
При зборі анамнезу необхідно звернути увагу на наявність основного симптому - висипання пухирів, а також на головну скаргу пацієнта - свербіж шкіри. Тривалість «життя» одного пухиря становить від декількох хвилин до декількох годин, але не більше 24 годин. Важливо відзначити, що при кропивниці пухир зникає безслідно. Відсутність повного дозволу пухирів, наявність гемосідерінового фарбування шкіри дає підстави припустити наявність уртикарний васкуліт або іншого захворювання. Наявність резидуальної гіперпігментації шкіри, особливо на гомілках, вказує на уртикарний васкуліт; червонувато-коричневі плями, що перетворюються в пухирі після розчісування, вказують на пігментну кропив'янку; пальпована пурпура на нижніх кінцівках часто супроводжує васкуліт.
У бесіді з пацієнтом необхідно з'ясувати ефективність антигістамінних засобів, зв'язок загострення з прийомом аспірину і / або нестероїдними протизапальними засобами, інгібіторів АПФ, інших ліків. Періодична гостра кропив'янка часто пов'язана з атопією (харчова, лікарська і ін.). У кожного хворого потрібно виявити наявність фізичних стимулів загострення кропив'янки. Наявність сімейної історії захворюваності кропив'янкою або уртикарний дермографізм може вказати на спадкові форми кропив'янки. Супутні хронічні або гострі захворювання, перенесені хірургічні втручання, переливання крові та її компонентів, виїзд в регіони з високим ризиком зараження інфекційними або паразитарними захворюваннями, відвідування ресторану, стрес можуть вказати на можливий етіологічний фактор кропив'янки. Причинами кропив'янки можуть бути також захворювання і стану, асоційовані з хронічною кропив'янкою: аутоімунний тиреоїдит, вірусні інфекції (гепатит А і В), бактеріальні інфекції (наприклад, захворювання шлунково-кишкового тракту, викликані Helicobacter pylori), паразитарні інвазії, грибкові ураження (кандидоз) , неінфекційні хронічні запальні процеси (гастрит, рефлюкс-езофагіт, холецистит), аутоімунні або онкологічні захворювання.
Діагностику кропив'янки роблять за результатами візуального огляду пацієнта, застосування лабораторних досліджень необхідно тільки для виявлення причини захворювання (епізод гострої кропив'янки не вимагає лабораторної діагностики).
Діагностика різних видів кропив'янки
При діагностиці кропив'янки необхідно враховувати можливість прояву атопії. У рідкісних випадках атопия може бути причиною хронічної ідіопатичної персистуючої кропив'янки, однак її необхідно виключити у пацієнтів з интермиттирующую симптомами. При фізичної кропивниці обстеження направлено на визначення підтипу захворювання за допомогою провокаційних проб з аналізом порогових рівнів фізичних тригерів. Такими тестами можуть бути штрихове роздратування шкіри шпателем, фізичні вправи, проба з теплою водою, ходьба протягом 20 хвилин з вантажем 6-7 кг, підвішеним на плече, опромінення шкіри світлом різної довжини хвилі. Необхідний попередній скасування антигістамінних засобів до проведення тестів.
Основні лабораторні дослідження при хронічний ідіопатичній кропив'янці
У зв'язку з гетерогенністю захворювання при хронічній кропив'янці може знадобитися великий обсяг обстеження, що, однак, не є загальним правилом, а диктується конкретної клінічної ситуацією. Всім хворим показано дослідження клінічного аналізу крові, загального аналізу сечі, біохімічного аналізу крові (рівні С-реактивного білка (СРБ), загального білка, білірубіну загального і прямого, рівні аланиновой трансамінази (АЛТ), аспарагінової трансамінази (АСТ), глюкози). За свідченнями проводяться такі види обстеження: ревмопроби на антинуклеарні антитіла (АНА), СРБ, кріопреціпітіни; біохімічний аналіз крові на гормони щитовидної залози (антитіла до тиреоглобуліну і тиреоїдної пероксидази); виявлення Helicobacter pylori; езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС); бактеріологічні посіви на флору зі слизових оболонок ротоглотки та інших можливих вогнищ хронічної інфекції; бактеріологічне дослідження фекалій; паразитологічні обстеження (копроовоцістоскопія, диференціальне виявлення антитіл до антигенів токсокар, ехінокока, опісторхіса, трихінели); ультразвукове дослідження органів черевної порожнини; шкірний тест з аутологічної сироваткою при підозрі на аутоімунних кропивницю.
Вірусологічне обстеження (визначення маркерів вірусних гепатитів В і С) проводиться як при наявності відповідного анамнезу, так і в рамках рутинного обстеження хворого навіть без спеціальних показань, так само як і виявлення антитіл до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), реакція Вассермана з кардіоліпіновим антигеном.
Консультації фахівців можуть бути показані для виявлення захворювань, асоційованих з хронічною кропив'янкою, для інтерпретації отриманих (специфічних) аналізів, корекції лікування, що проводиться. Біопсія шкіри показана при підозрі на уртикарний васкуліт. Клінічно значущі знахідки можуть служити підставою для скорочення обсягу обстеження в разі позитивної відповіді на терапію.
Диференціальний діагноз
Кропив'янку диференціюють в першу чергу з уртикарний васкуліт, для якого характерне підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), СРБ, тривалий (понад 36 годин) збереження патологічних елементів, біль у місці виникнення цих елементів, артралгії, симптоми ураження інших органів.
Уртикарний васкуліт може супроводжуватися набряком. Гіпокомплементемія, що поєднується з уртикарний васкуліт, погіршує прогноз і підтверджує діагноз системного захворювання. При анафілактичних реакціях, що супроводжуються кропив'янкою, у хворих спостерігаються інші ознаки атопії (бронхоспазм, риніт, кон'юнктивіт та ін.), Вдається простежити атопічний анамнез, характерний короткий період після експозиції алергенів.
Контактна кропив'янка характеризується появою пухиря в місці впливу провокуючого фактора.
Сверблячі плями і уртикарний папули у вагітних зустрічаються в III триместрі вагітності, зникають після пологів.
При шкірному мастоцитоз у хворих виявляються фіксовані плями світло-коричневого кольору, при розчісуванні яких або після потрапляння в організм гистаминолибераторов, а також після укусу бджолами і осами розвиваються почервоніння, набряк, свербіж - прояви, що нагадують волдирная реакцію.
терапія кропив'янки
Виділяють два основних напрямки в веденні хворих кропив'янкою. Перше полягає у виявленні та усуненні причин захворювання і / або тригерних факторів, друге - лікарське лікування, спрямоване на купірування симптомів.
Усунення причин і тригерів
Хворому кропив'янкою показано дотримання гіпоалергенної дієти з виключенням передбачуваних і / або облігатних алергенів, харчових добавок, натуральних саліцилатів. У разі виявленого харчового алергену усунення його з харчового раціону призводить до поліпшення через 24-48 годин. У разі псевдоаллергической реакції поліпшення на тлі гіпоалергенної дієти настає через 2-3 тижні. Неефективність суворої елімінаційної дієти протягом 1 місяця є показанням до її скасування.
У разі індукованої кропив'янки показано усунення або зменшення впливу фізичних факторів загострення захворювання. Наприклад, хворі на холодову кропив'янку повинні адекватно одягатися, не вживати холодні напої і продукти харчування. У разі сповільненою кропив'янки від тиску слід використовувати амортизатори для зменшення сили тиску, не носити тісне взуття, що давить одяг. При сонячної кропивниці показано застосування фотозахисних коштів, одягу, головних уборів. Підозрювані лікарські препарати повинні бути виключені і / або замінені на медикаменти інших груп. Хворим з набряком, які отримують інгібітори АПФ, пропонуються гіпотензивні засоби інших груп. НПЗП часто погіршують перебіг захворювання, тому хворим із загостренням кропив'янки рекомендується не застосовувати ці препарати без суворих показань або замінити їх на лікарські засоби інших груп.
У разі виявленої інфекційної патології рекомендується провести ерадикаційної терапію, наприклад Helicobacter pylori -ассоціірованного гастриту [16], паразитарних інфекцій, запальних захворювань ЛОР-органів, порожнини рота.
У хворих аутоиммунной кропивницею патогенетичним лікуванням є видалення функціональних анти-Fc-Епсілон-R1-альфа- і анти-IgE-антитіл.
Досвід! Застосування плазмаферезу у невелікої групи Хворов з аутоімунної кропив'янка, торпідній до других методів лікування, невеликий, отрімані результати можна оцініті як скромні. В якості альтернативи можуть використовуватися циклоспорин, пригнічує утворення аутоантитіл, і імуноглобулін у високих дозах, що вводиться внутрішньовенно.
Медикаментозне лікування кропив'янки
Головною метою симптоматичної терапії кропивниці є зменшення впливу медіаторів опасистих клітин на органи-мішені. Багато симптоми кропивниці пов'язані з взаємодією гістаміну з Н₁-рецепторами ендотеліальних клітин і чутливих нервових закінчень і проявляються розвитком пухирів, свербежу та еритеми. На сьогоднішній день основним засобом лікарської терапії кропивниці є Н₁-антагоністи. Більш того, Н₁-антигістамінні засоби є єдиними препаратами, офіційно рекомендованими для лікування кропив'янки. На тлі терапії цими препаратами хороший або відмінний ефект відзначається у 44-91% пацієнтів з усіма типами кропив'янки і у 55% пацієнтів з хронічною ідіопатичною кропив'янкою [17]. Всі відомі на сьогоднішній день Н₁-антигістамінні препарати діють як зворотні агоністи, стабілізуючи неактивну конформацію Н₁-рецептора. Н₁-антагоністи знижують свербіж, кількість пухирів і їх розміри, а також час від появи до зникнення пухиря.
Антигістамінні препарати застосовуються для лікування кропив'янки з 1950-х рр. Препаратів першого покоління властиві виражені антихолінергічний ефект і седативну дію на центральну нервову систему. Ці ефекти тривають більше 12 годин, в той час як протисвербіжну дію триває не більше 4-6 годин. Продовжити та посилити антихолінергічні ефекти цих препаратів можуть інгібітори моноамінооксидази. Слід враховувати, що седативні антигістамінні засоби взаємодіють з алкоголем і препаратами центральної дії, такими як анальгетики, снодійні та седативні засоби та препарати, що покращують настрій. Крім того, антигістамінні препарати першого покоління впливають на здатність до навчання і функціональну активність. Рандомізованих клінічних досліджень ефективності і безпеки антигістамінних лікарських засобів першого покоління не існує, і в даний час застосовувати ці седативні антигістамінні засоби в якості препаратів першої лінії лікування кропив'янки не рекомендується [18].
До переваг Н₁-антигістамінних засобів другого покоління можна віднести високу спорідненість до Н₁-рецепторів, швидкий початок і тривалість дії, незначний седативний ефект або його відсутність, можливість тривалого прийому без ефекту звикання, можливість одноразового добового прийому, відсутність зв'язку абсорбції препарату з прийомом їжі.
При лікуванні кропив'янки антигістамінні препарати призначаються в режимі постійного прийому, а не на вимогу. На початку лікування їх слід приймати в дозах, зазначених в інструкції для медичного застосування препарату. В Європейському погоджувальній документі по веденню кропив'янки / ангіоотек міститься рекомендація щодо збільшення дози неседативних антигістамінних препаратів до 4-кратної в разі недостатнього ефекту рекомендованої дози [18]. Таке призначення в кожній клінічній ситуації має бути строго обгрунтовано з залученням консиліуму фахівців і взяттям інформованої згоди у хворого [18].
У разі важкого загострення кропив'янки, важкого перебігу гострої кропив'янки або неефективності проведеної терапії використовуються глюкокортикоїди [19]. Існує нагальна рекомендація по можливості не призначати їх на тривалий термін.
Циклоспорин можна розглядати в якості третьої лінії терапії важких випадків хронічної ідіопатичної кропив'янки. Ефективність циклоспорину виявлена у більшості пацієнтів з позитивною шкірною пробою з аутологічної сироваткою. Препарат слід призначати тільки пацієнтам з важкою кропив'янкою, рефрактерної до антигістамінних засобів в будь-яких дозах.
У деяких пацієнтів з хронічною кропив'янкою, холінергічної кропив'янкою, холодової кропив'янкою і сонячної кропив'янкою встановлена висока ефективність омалізумабу [18]. Антагоністи фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа) і внутрішньовенний імуноглобулін, ефективні в окремих випадках, рекомендується застосовувати тільки в спеціалізованих центрах при неефективності всіх інших методів лікування (наприклад, антагоністи ФНО-альфа - при сповільненій кропивниці від тиску, а внутрішньовенний імуноглобулін - при хронічної спонтанної кропивниці) [18].
Ефективність багатьох альтернативних методів лікування, що відносяться в основному до другої лінії терапії кропивниці, має дуже слабку доказову базу. Це стосується монотерапії кетотифеном, монтелукастом, варфарином та гідроксихлорохіном. Докази ефективності оксатоміда, доксепина і ніфедипіну отримані зі старих досліджень дуже низького рівня доказовості. Ефективність дапсона, сульфасалазина, метотрексату, інтерферону, плазмаферезу і внутрішньовенного імуноглобуліну продемонстрована тільки в неконтрольованих дослідженнях або серіях випадків [18], то ж стосується застосування Н₂-антигістамінних препаратів. Теоретично їх застосування раціонально, оскільки гістамін викликає ті ж симптоми (крім сверблячки) через Н₂-рецептори на посткапілярних венулах, хоча його спорідненість до Н₂-рецепторів судин значно менше, ніж до Н₁-рецепторам. Докази ефективності спільного прийому Н₁- і Н₂-антагоністів слабкі. Широко поширене в Росії лікування кропив'янки Гистаглобулин не підкріплені доказовою базою. Якщо уважно прочитати інструкції для медичного застосування всіх вищезгаданих лікарських засобів, то кропив'янка і ангіоотек як показання для застосування вказані тільки для антигістамінних і стероїдних препаратів. З цієї причини підбір медикаментозної терапії у випадках торпідній до проведеної терапії кропивниці повинен здійснюватися фахівцем.
Особливі групи пацієнтів
У дітей антигістамінні препарати першого покоління можуть викликати парадоксальну реакцію центральної нервової системи у вигляді дратівливості, нервозності, збудження і судом [20]. Крім того, застосування антигістамінних препаратів першого покоління у дітей асоціюється зі зниженням когнітивної функції [21]. Антигістамінні препарати першого покоління бувають причиною пригнічення дихання і зупинки дихання уві сні у здорових дітей і наркотичної залежності у підлітків. Неседативні Н₁-антигістамінні засоби не можна застосовувати у дітей віком менше 6 місяців, в той час як рекомендації щодо застосування антигістамінних препаратів першого покоління не настільки однозначні, так як вони були зареєстровані, коли стандарти GCP (Good Clinical Practice) для фармацевтичних компаній були менш суворими .
Враховуючи вище викладене, у дітей слід застосовувати антигістамінні препарати другого покоління (лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, левоцетиризин), які пропонуються у вигляді сиропів і в таблетках меншої дози (фексофенадин), що дозволяють змінювати дозування в залежності від віку дитини [18].
Відповідно до класифікації Федерального агентства з нагляду за ліками і харчовими продуктами (Food and Drug Administration, FDA) США, цетиризину, левоцетиризину і лоратадину присвоєна категорія ризику для вагітних - В (даних про шкоду плоду в випробуваннях на тваринах немає, але немає доказів безпеки для людини), а фексофенадину і дезлоратадину - категорія С (маються докази шкоди, що завдається плоду, чи ні доступних досліджень на тваринах і немає доказів безпеки для людини) [22]. Фексофенадин і лоратадин можна застосовувати під час годування груддю, тоді як застосування цетиризину не рекомендується через екскреції препарату в материнське молоко [23].
