2-6 червня 2006 року, Атланта, США
ASCO 2006: пухлини сечостатевої системи
Трякіної А.А.
ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії, Москва
Не дивлячись на те, що, як завжди, переважна кількість доповідей в даному розділі було присвячено раку передміхурової залози, найбільш цікаві публікації, на мій погляд, стосувалися раку нирки і герміногенних пухлин.
рак нирки
Протягом останніх 30 років стандартної і, практично, єдиною терапією метастатичного раку нирки була імунотерапія (інтерферони і інтерлейкін-2). Успіхи її були більш ніж скромні: частота об'єктивних відповідей не перевищувала 20%, а медіана загальної виживаності - одного року.
У 2003р бевацизумаб - моноклональних антитіл до фактору росту ендотелію судин (VEGF) продемонстрував достовірне збільшення часу до прогресування в порівнянні з плацебо у хворих з метастатичним раком нирки [1].
Іншим шляхом впливу на пухлинний неоангіогенез є блокування тирозинкіназ рецепторів VEGF, які передають стимулюючі сигнали з рецептора в ядро клітини. Одним з перших в клінічну практику увійшов препарат сунітініб (Сутент®), блокуючий тирозинкінази рецепторів VEGF, PDGF (тромбоцитарного фактора росту) і ряду інших. Раніше сунітініб продемонстрував надзвичайно високу для раку нирки частоту об'єктивних відповідей - 40% у другій лінії терапії. На ASCO 2006 були представлені результати дослідження III фази, в якому 750 хворих метастатичним раком нирки отримували сунітініб (50 мг на добу протягом 4 тижнів з подальшим 2-тижневою перервою) або інтерферон-α (по 9 млн. МО 3 рази на тиждень) [ 2]. Основним завданням було збільшення часу до прогресування захворювання (progression free survival - PFS). Сунітініб підтвердив свою значну активність: в порівнянні з імунотерапії частота об'єктивної відповіді достовірно зросла з 5% до 25%, а медіана PFS - c 5,8 міс. до 11 міс., що відповідає зниженню ризику прогресування захворювання на 61%. Хочеться сподіватися, що поліпшення загального виживання буде настільки ж вражаючим. З січня 2006р сунітініб схвалений Food and Drug Administration (FDA) в США для лікування метастатичного раку нирки і гастроінтестинальних стромальних пухлин (GIST) після прогресування на Іматиніб (Глівек®).
На сьогоднішній день єдиним препаратом, який демонстрував невідому перевага перед интерферонами в першій лінії терапії, є темзіролімус (CCI-779). В основі механізму його дії лежить блокада білка m-TOR, який бере участь у багатьох клітинних процесах, в тому числі і ангіогенез. У великому дослідженні, що включало понад 600 хворих поганий прогностичної групи (прогностична модель Motzer`a), було 3 «рукава»: монотерапія інтерфероном-α, темзіролімус (по 25 мг в / в щотижня) і комбінація обох препаратів [3]. Медіана тривалості життя склала 7,3 міс., 10,9 міс. (HR 0.73, 95% CI 0.57-0.92, p = 0,007) і 8,4 міс. відповідно. Ефективність комбінованого режиму не відрізнялася від монотерапії інтерфероном.
Нові «цільові» препарати активно завойовують свої позиції не тільки в першій лінії терапії метастатичного раку нирки, але і після прогресування на інтерферони. У 2005р на конференції ЕССО були повідомлені результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, в якому сорафеніб (інгібітор багатьох тирозинкіназ, включаючи рецепторів VEGF) порівнювався з підтримуючою терапією у хворих на метастатичний рак нирки, прогресуючих після першої лінії системної терапії [4]. Застосування сорафеніба дозволило подвоїти медіану тривалості часу до прогресування з 2,8 міс. до 5,6 міс. Після отримання цих даних було прийнято рішення про переведення пацієнтів, які отримували плацебо, на сорафеніб (crossover). На ASCO 2006 були представлені результати, що стосуються загальної виживаності, яку вдалося поліпшити з 14,3 (підтримуюча терапія) до 19,3 міс. (Група сорафеніба) (HR = 0.74, 95% CI 0.58-0.93; p = 0.01) [5].
Таблиця 1.
ASCO 2006: дослідження III фази, присвячені метастатичному раку нирки.
Іншою цікавою мішенню для цільових препаратів є рецептори епідермального фактора росту (EGFR). Інгібітори тирозинкіназ EGFR1 увійшли в клінічну практику при лікуванні недрібноклітинного раку легені, антитіла до EGFR2 (HER-2 / neu) - трастузумаб - молочної залози. Лапатініб є подвійним інгібітор тирозинкіназ (EGFR1 і 2) і був тестований в другій лінії терапії раку нирки. У рандомізованому дослідженні III фази, який включав 417 пацієнтів, лапатініб не поліпшила результати терапії прогестинами - медіана часу до прогресування склала 3,6 міс. в обох групах [6]. Проте, препарат виявився більш ефективним у хворих з гіперекспресією EGFR1 (загальна виживаність 10,7 міс. І 8,8 міс., Р = 0,02, відповідно). Дане дослідження ще раз продемонструвало важливість правильного відбору хворих для лікування цільовими препаратами, який повинен грунтуватися на молекулярно-біологічні властивості пухлини.
герміногенние пухлини
Будучи рідкісної і високо курабельной пухлиною, герміногенні пухлини не приваблюють інтересу фармацевтичних компаній, що ускладнює проведення великих досліджень в цій області. Не дивлячись на це, на ASCO 2006 прозвучало кілька важливих і цікавих повідомлень. Одним з них, що викликало велику дискусію, стало рандомізоване дослідження з Німеччини, присвячене ад'ювантноїтерапії при I стадії (пухлина обмежена тільки яйцем) несеміномних герміногенних пухлин.
Як відомо, існує три можливих опції для цих пацієнтів: 2 курсу ад'ювантної хіміотерапії за програмою ВЕР, профілактична нерви-сберегающая заочеревинна лімфаденектомія (НЗ-ЗЛАЕ) і динамічне спостереження. Недоліком хіміотерапії є те, що, навіть в групі високого ризику рецидиву (інвазія пухлини в судини), близько половини хворих отримують її марно. А це призводить, в свою чергу, до пізньої токсичності (ураження нирок, порушення фертильності, підвищення ризику виникнення злоякісних пухлин). У німецькому дослідженні була зроблена спроба зменшити обсяг ад'ювантної хіміотерапії до одного курсу ВЕР [7]. В якості контролю виконувалася НЗ-ЗЛАЕ. У разі виявлення метастазів в заочеревинних лімфовузлах (pII стадія), хворим профілактично проводилося 2 курсу хіміотерапії за схемою ВЕР. 366 пацієнтів взяло участь в дослідженні, медіана спостереження за ними склала 50 міс. Частота рецидивів захворювання була значно нижче в групі хіміотерапії (1,1%), ніж в групі ЗЛАЕ (7,5%). Всі ці рецидиви були в подальшому успішно вилікувані. Формально можна зробити висновок, що один курс ВЕР краще профілактичної НЗ-ЗЛАЕ. Однак дане дослідження було піддано серйозній критиці. По-перше, не проаналізовано ефективність одного курсу ВЕР в групі хворих з високим ризиком. Не дивлячись на те, що останніх було 44%, у дослідження немає достатньої статистичної сили, щоб робити висновки по подгрупповие аналізу. По-друге, в групі НЗ-ЗЛАЕ виявився незвично високий відсоток рецидивів в заочеревинному просторі (36% від всіх рецидивів). Це пояснюється тим, що більша частина хворих оперувалася в урологічних стаціонарах загального профілю. І, по-третє, відсутні дані по токсичності лікування і якості життя хворих.
Тому стандартною опцією для хворих з несеміноми I стадії залишається динамічне спостереження. Лише в разі неможливості організації належного нагляду за такими пацієнтами (віддалене місце проживання, характерологічні особливості), показано проведення 1 курсу хіміотерапії за програмою ВЕР. Для хворих ж з наявністю пухлинної інвазії в судини стандартом залишаються 2 курсу ВЕР.
Метастатичні герміногенні пухлини
У відповідність з класифікацією IGCCCG виділяють три прогностичні групи хворих з метастатичними герміногеннимі пухлинами. Тривала виживання варіює від 95% в групі хорошого прогнозу до 48% в групі поганого. Стандартною терапією хворих з поганим прогнозом залишається комбінація ВІР (4 курсу). Одним з можливих шляхів поліпшення результатів лікування є високодозової хіміотерапія (ВДХТ) з реінфузія клітин, попередників кровотворення. У дослідженнях II фази були отримані обнадійливі результати використання ВДХТ як при лікуванні рецидивів захворювання, так і в першій лінії.
У цьому році на ASCO були представлені результати довгоочікуваного рандомізованого дослідження III фази, безпосередньо порівняв ВДХТ зі стандартною терапією ВЕР [8]. В експериментальній групі хворі отримували 2 курсу ВЕР з подальшими двома курсами ВДХТ комбінацією карбоплатин, етопозид і циклофосфамід. До жалкую-нію, ВДХТ не привела до поліпшення результатів лікування: час до прогресування і загальна виживаність виявилися однакові в обох групах. Іншим завданням дослідження була оцінка прогностичного значення швидкості зниження пухлинних маркерів (АФП і ХГ) протягом перших двох курсів хіміотерапії. Повільне зниження асоціювалося з погіршенням загальної 2-річної виживаності в порівнянні з нормальною швидкістю - 68% і 83% (р = 0,03) відповідно. Аналіз показав, що від проведення ВДХТ вигравали лише пацієнти з повільною швидкістю зниження маркерів. Цей факт, звичайно ж, вимагає подальшого вивчення. На сьогоднішній день проведення в першій лінії ВДХТ не може бути рекомендовано в повсякденній практиці. Чотири курсу ВЕР залишаються стандартним індукційним режимом для хворих з проміжним і поганим прогнозом.
Рак передміхурової залози
Протягом декількох десятиліть променева терапія залишається високоефективним методом лікування локальних форм раку передміхурової залози. Не дивлячись на проведене велике число досліджень, все ще не визначена роль ад'ювантної гормонотерапії після променевої терапії. Італійські вчені виконали спільний аналіз 6 рандомізованих досліджень, присвячених цьому питанню [9]. Комбіноване лікування призводило до достовірного абсолютного зниження частоти рецидивів захворювання на 10,7% (р <0,00001). Також спостерігалася тенденція до поліпшення загального виживання (відносний ризик 0.90, 95% ДІ 0.75-1.10, p = 0.263), що не досягла, проте, статистичної достовірності.
Якщо питання про застосування гормонотерапії в лікуванні локальних форм ще залишається відкритим, то у її провідна роль у лікуванні місцево-поширеного і метастатичного раку не викликає сумнівів. Застосування антиандрогенів, агоністів LHRH і їх комбінації (максимальна андрогенна блокада - МАБ) дозволяє досягти ефекту у близько 80% хворих. Класично гормонотерапія проводиться безперервно до ознак прогресування захворювання. Альтернативою безперервної терапії є переривчаста гормонотерапія, відновлювальна при зростанні ПСА. Даний підхід дозволяє істотно знизити частоту побічних ефектів лікування, в тому числі і імпотенцію. Південно-європейська онкоурологічна група представила в цьому році на ASCO результати великого рандомізованого дослідження, що порівняв безперервну МАБ з переривчастою [10]. 766 хворих з метастатичним або місцево-поширеним раком передміхурової залози отримували протягом 3 місяців МАБ. Ті, у яких був зареєстрований ефект (зниження рівня ПСА на> 80% від вихідного або
Іншим побічним ефектом агоністів LHRH є остеопороз. У рандомізованому дослідженні хворим неметастатичного раком передміхурової залози, які отримували агоністи LHRH, призначалася золедронова кислота (Зомета®) 4 мг одноразово або плацебо [11]. Через рік у хворих, які отримали Золедроновукислоту, було відмічено підвищення щільності кісткової тканини на 4.0 ± 0.9% в порівнянні з початком терапії. У той же час спостерігалося зниження її щільності на 3.1 ± 0.9% у пацієнтів з групи плацебо (p <0,001 при межгрупповом порівнянні). Таким чином, щорічне введення Зомети є зручним і недорогим методом профілактики остеопорозу у хворих, які отримують агоністи LHRH.
Інший підхід до профілактики остеопорозу у даної категорії хворих представили M. Smith c співавт. [12] Для боротьби остеопорозом вони призначали антиестроген тореміфен. Проміжний аналіз показав достовірне збільшення щільності кісткової тканини в групі тореміфену, в порівнянні з плацебо. Дослідження триває.
Гормонорефрактерного рак передміхурової залози
Не дивлячись на первинний відповідь дисемінованого раку передміхурової залози на гормонотерапію, у більшості хворих з часом розвивається резистентність до проведеного лікування. У лабораторних і клінічних роботах було показано інгібуючу вплив аналогів соматостатину на зростання раку простати. У невеликому рандомізованому дослідженні II фази 72 пацієнтам з гормонорефрактерного метастатичним процесом призначався декаптіл + преднізолон ± Соматулін (аналог соматостатину, 120 мг кожні 4 тижні) [13]. Токсичність обох режимів була мінімальною. Додавання Соматулін призвело до істотного збільшення часу до прогресування по ПСА (5,8 міс.) В порівнянні зі стандартною терапією (1,8 міс.). Для аналізу загального виживання необхідний більший термін спостереження.
література
1. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349 (5): 427-34.
2. RJ Motzer, TE Hutson, P. Tomczak, et al. Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): LBA3.
3. G. Hudes, M. Carducci, P. Tomczak, et al. A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) . J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): LBA4.
4. B. Escudier, C. Szczylik, T. Eisen et al. Randomized phase III trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib (BAY-43-9006) in patients with advanced renal carcinoma (RCC). Europ J Cancer 2005, 3 (2); p226.
5. Eisen, RM Bukowski, M. Staehler, et al. Randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma (RCC): Impact of crossover on survival. J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4524.
6. A. Ravaud, J. Gardner, R. Hawkins, et al. Efficacy of lapatinib in patients with high tumor EGFR expression: Results of a phase III trial in advanced renal cell carcinoma (RCC). J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4502.
7. P. Albers, R. Siener, S. Krege, et al. One course of adjuvant PEB chemotherapy versus retroperitoneal lymph node dissection in patients with stage I non-seminomatous germ-cell tumors (NSGCT): Results of the German Prospective Multicenter Trial (Association of Urological Oncology [AUO] / German testicular cancer study group [GTCSG ] Trial 01-94). J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4512.
8. DF Bajorin, CR Nichols, KA Margolin, et al. Phase III trial of conventional-dose chemotherapy alone or with high-dose chemotherapy for metastatic germ cell tumors (GCT) patients (PTS): A cooperative group trial by Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, ECOG, SWOG, and CALGB. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4510.
9. P. Carlini, E. Bria, M. Ciccarese, et al. Hormonal adjuvant treatment plus radiotherapy versus exclusive radiotherapy in locally advanced prostate cancer: Pooled analsys of 6 randomized trials. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4642.
10. FM Calais Da Silva, F. Calais Da Silva, A. Bono, et al. Phase III intermittent MAB vs continuous MAB. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4513.
11. D. Michaelson, H. Lee, DS Kaufman, et al. Annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer: A randomized placebo-controlled trial. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4515.
12. MR Smith, F. Chu, J. Forrest, et al. Toremifene citrate increases bone mineral density in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4553.
13. F. Silva, FM Calais Da Silva, F. Goncalves, T. Oliver. Phase II screening study to assess the combination of a LHRH analogue, dexamethasone and a somatostatin analogue versus a LHRH analogue with dexamethasone in hormone refractory prostate cancer patients. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24 (18S): 4565.
Copyright © Російське товариство клінічної онкології (RUSSCO)
При повному або частковому використанні матеріалів можливо тільки з дозволу адміністрації порталу.
