молекула ванкомицина
Ben Mills / Wikimedia Commons
Вчені з Дослідницького інституту Скріппса (Каліфорнія, США) синтезували нову модифікацію відомого антибіотика ванкоміцину, яка виявилася суперефективного проти ванкоміцин-стійких бактерій. Нова молекула не тільки обходить існуючий механізм стійкості, але володіє двома додатковими антибактеріальними властивостями. Стаття, що описує дослідження, опублікована в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Бактерії, стійкі до антибіотиків, являють собою серйозну загрозу для охорони здоров'я. В даний час в світі поширюються штами, стійкі до всіх відомих видів антибіотиків, тому фармкомпанії зайнялися розробкою і введенням в клінічну практику нових речовин володіють антибактеріальною активністю. Антибіотик ванкоміцин, допомагає проти однієї з найнебезпечніших лікарняних інфекцій метицилін-стійкого Staphylococcus aureus (MRSA), до сих пір вважався «антибіотиком останньої надії». Завдяки унікальному механізму дії і обмеженому застосуванню в клініці стійкість до ванкоміцину розвивалася вкрай повільно, проте ванкоміцин-стійкі патогенні бактерії все ж з'явилися.
Каліфорнійські хіміки кілька років працювали над різними модифікаціями ванкомицина, що дозволяють обійти стійкість, і в своїй новій статті представили речовина, яке має високу ефективність проти ванкоміцин-стійких бактерій, дозволяючи знизити дозу антибіотика в десять тисяч разів.
Ванкоміцин пригнічує ріст тільки грам-позитивних бактерій, і механізм його дії пов'язаний з особливостями будови їх клітинної стінки. Величезна, складно влаштована молекула ванкомицина формує спеціальний кишеню, який пов'язує неканонічний дипептид D-Ala-D-Ala в процесі синтезу клітинної стінки бактеріями, перешкоджаючи формуванню «захисної оболонки» клітин. Обійти цей механізм виявилося досить складно, і за шістдесят років застосування ванкоміцину стійкі до нього бактерії виробили лише один спосіб, мабуть, запозичений у природного продуцента цього антибіотика. Він полягає в заміщенні другий молекули D-аланіну в складі мішені ванкомицина на молекулу лактози з утворенням сполуки D-Ala-D-Lac, яку ванкоміцин вже не дізнається.
Раніше хіміки показали, що модифікація одного з атомів всередині зв'язує кишені дозволяє відновити впізнавання ванкомицином своєї нової мішені і частково подолати бактеріальну стійкість. Тепер до молекули з модифікованим кишенею вчені додали два бічних радикала - (4-хлоробіфеніл) метил (CBP) і амінометілен. Здатність такої молекули пригнічувати ріст мікроорганізмів була перевірена на ванкоміцин-стійких бактерій Enterococcus faecium і Enterococcus faecalis. Виявилося, що мінімальна інгібуюча концентрація речовини в порівнянні з немодифікованим ванкомицином знизилася в 10-50 тисяч разів, що означає суперефективного нової молекули в боротьбі з патогенними бактеріями.
Вивчення механізму дії CBP-C1-амінометілен-ванкомицина показало, що він не тільки пов'язує свою традиційну мішень, пригнічуючи синтез клітинної стінки, а й безпосередньо інгібує активність одного з ферментів, які беруть участь в цьому процесі. Також модифікований ванкоміцин по невідомому поки механізму підвищив проникність клітинної стінки бактерій, що дозволить посилити дію інших антибіотиків, що застосовуються разом з ним.
Молекула ванкомицина з додатковими бічними радикалами CBP (зверху) і амінометіленом (зліва).
Okano et al / PNAS 2017
На даний момент хіміки працюють над тим, щоб здешевити синтез нової ефективної похідною ванкомицина - ймовірно, її очікують клінічні випробування. З огляду на, яка низька доза потрібна для пригнічення росту бактерій, навіть висока собівартість не повинна зробити лікування занадто дорогим. Крім того, використання низьких доз означає, що стійкість до нової модифікації буде розвиватися вкрай повільно. Однак, повернення «прекрасної епохи», про занепад якої ми писали раніше, очікувати поки не варто - клінічне застосування ванкоміцину та його похідних обмежена кількома захворюваннями, і пошук нових класів антибіотиків і раніше залишається надактуальної завданням.
Дарина Спаська
