Лімфоми гастроинтестинального тракту охоплюють від 14% до 27% всіх екстранодальних поразок і складають від 1% до 15% усіх злоякісних пухлин шлунково-кишкового тракту. Найчастіше уражається шлунок (50-75%), порівняно рідше тонка кишка (20-35%). Лімфоми товстої кишки спостерігаються в 5-10% випадків. Найбільш рідкісними визнані первинні неходжкінських лімфом стравоходу [1].
У 1983 році Brooks і Enterline [2] провели клініко-морфологічне дослідження, де показали, що нодальной і екстранодальна лімфоми відрізняються за біологічними властивостями і що екстранодальна варіанти лімфоми мають більш сприятливий прогноз.
Brooks і Enterline вперше відзначили патогенетичну зв'язок між хронічним запаленням слизової оболонки шлунка і розвитком лімфоми. Було висловлено припущення, що багато типів лімфом шлунка є злоякісну трансформацію доброякісних і тривало поточних лимфоцитарних поразок шлунка. Автори прийшли до того висновку, що тривала стимуляція разом з аутоімунним феноменом в клітинах слизової оболонки шлунка в цілому призводять до появи злоякісного клону. Ця гіпотеза була підтверджена результатами клініко-морфологічних досліджень, проведених при лімфомах слинної і щитовидної залоз. Було показано, що лімфоми цих залоз можуть виникнути на тлі хронічного тиреоїдиту і сіалоаденіта з синдромом Шегрена або без нього.
P. Isaacson і DH Wright [3] звернули увагу на те, що більша частина первинних лімфом шлунка розвивається на тлі хронічних гастритів. Більш того, було показано, що інші варіанти екстранодальних лімфом також пов'язані з хронічними запальними процесами. Доведено, що Нelicobacter pylori - грам спіралеподібна бактерія, вперше виділена з гастробіоптатов австралійськими дослідниками Warren і Marschall в 1983 році, є причиною переважної більшості випадків хронічних гастритів. Вона призводить до виникнення виразкової хвороби шлунка, 12-палої кишки, є одним з факторів ризику аденокарциноми шлунка.
Показано, що при ерадикації цього мікроорганізму симптоми хронічного запалення стають менш інтенсивними і знижується ступінь лимфоцитарной інфільтрації. У 1993 році були представлені докази, що Н. pylori відіграє важливу роль у виникненні підгрупи лімфом шлунка MALT-типу [4]. Поруч авторів [5] була висловлена думка, що Н. pylori викликає порушення фізіологічних і імунологічних процесів, окисне пошкодження ДНК і проліферацію як гемапоетіческіх, так і клітин слизової оболонки шлунка. Надалі було встановлено, що 90% хворих MALT-лімфомою інфіковані Н. pylori [6, 7, 8]. Було показано також, що Н. pylori безпосередньо і за допомогою цітотокіна викликає проліферацію Т-клітин і макрофагів, що пов'язане з вивільненням цитокінів (інтерлейкіну-2 та інтерлейкіну-6). Останні, в свою чергу, викликають проліферацію В-клітин, сприяють розвитку лімфоїдних фолікулів і агрегатів лімфоцитів в товщі слизової оболонки шлунка [9].
Матеріали і методи дослідження
Ендоскопічна картина лімфом шлунка вивчена нами у 250 пацієнтів, при цьому ураження у 160 (64%) хворих розцінено як первинне, а у 90 (36%) - як вторинне, які спостерігаються в РОНЦ з 1995 року, з яких було 99 пацієнтів з MALT- лімфомою шлунка. Розроблено ендоскопічні та ендосонографіческіе критерії діагнозу MALT-лімфоми, її диференційно-діагностичні ознаки, проведена оцінка лікарської терапії.
Результати та їх обговорення
При ретельному аналізі розвитку хвороби нами встановлено, що в групі з первинними лімфомами шлунка практично одна третина (32%) пацієнтів мали гастроентерологічний анамнез: виразкову хворобу шлунка, хронічний атрофічний, гіпертрофічний або змішані гастрити, часто асоційовані з інфекцією H. pylori.
Згідно з нашими спостереженнями тривалість існування гастроентерологічної патології до встановлення наявності пухлини в групі з первинною лімфомою шлунка вельми варіабельна: протягом перших трьох місяців діагноз встановлений у 30,6% (49 хворих), протягом 6 місяців у 18,1% (29 хворих) , в термін від 6 до 12 місяців у 15,6% (25 хворих). Окремо слід відзначити, що практично у третини пацієнтів (27,5% - 44 пацієнта) діагноз первинної лімфоми шлунка був встановлений через рік ( табл. 1 ).
Також окремо необхідно відзначити, що діагноз первинної лімфоми шлунка у 8% пацієнтів виявлено при плановому обстеженні з приводу супутньої патології та опинився діагностичної знахідкою, так як захворювання у частини хворих протікає безсимптомно.
У групі пацієнтів із вторинним ураженням шлунка від моменту встановлення діагнозу первинної локалізації процесу до часу виявлення ураження шлунка терміни були різні і представлені в табл. 2 .
Як видно з представлених в таблиці даних, ураження шлунка в більшості випадків розвинулося в перші два роки від початку захворювання, що диктує нам необхідність обов'язкових періодичних ендоскопічних досліджень шлунка з метою своєчасного виявлення метастатичного ураження його при лімфомах.
У нашій роботі найчастіше при лімфомах шлунка мало місце інфільтративно-виразкові і інфільтративне його поразки - 28,4% і 21,6% відповідно, потім в 14,8% зустрічається виразкова форма росту пухлини. Гастрітоподобний варіант пухлини відзначений в 14,4%. Рідше зустрічалися змішана і екзофітна форми росту пухлини - 12,0% і 8,8% відповідно.
Причому, як показує аналіз наших даних, при MALT-лімфомі переважала гастрітоподобная форма зростання, яка склала 34,3%.
Ендоскопічна картина гастрітоподобной форми лімфоми шлунка є найбільш варіабельною і за переважанням макроскопічних ознак може проявлятися у вигляді:
антрального гастриту;
ерозивного гастриту;
локального гиперпластического гастриту;
змішаного гастриту.
Природно, такий розподіл є відносно умовним, і ці форми виділяються нами по переважанню найбільш виражених зазначених ознак, що симулюють ту чи іншу форму гастриту (табл. 3).
Аналізуючи отримані дані, найчастіше, в 33,4%, відзначався поверхневий антральний гастрит, другим по частоті став ерозивнийгастрит - 25,0%, з однаковою частотою в 22,2% зустрічається вогнищевий гіперпластичний гастрит і змішаний гастрит.
При гастрітоподобной формі лімфоми шлунка у вигляді антрального гастриту, як випливає з самого визначення, візуальні прояви пухлини симулюють запальні зміни в антральному відділі шлунка, які відзначені нами в 33,4%. При збереженої еластичності стінок шлунка відзначається пастозність, розрихленість і вогнищева гіперемія слизової антрального відділу шлунка, що чергується з ділянками білястого кольору, її підвищена контактна кровоточивість. Як і при інших варіантах, характерним є поява склоподібного блиску. При проведенні біопсії рухливість і еластичність слизової оболонки знижена, відзначається її фрагментація.
Зміни при лімфомі шлунка у вигляді ерозивного гастриту відзначаються в 25,0% випадків і характеризуються наявністю множинних поверхневий гострих ерозій неправильної або щілинну форму на тлі пастозною, нерівномірно гіперемійованою слизової з посиленим судинним малюнком. Ділянки ерозій можуть локалізуватися в різних відділах шлунка, чергуючись з незміненою слизовою, або займати ізольовану, обмежену зону. Еластичність стінок залишається, як правило, зберігається або знижена незначно.
Лімфома шлунка у вигляді локального гиперпластического гастриту. Цей тип лімфоми відзначається в 22,2% випадків і характеризується помірним нерівномірним потовщенням складок на обмеженій ділянці частіше по великій кривизні і в проксимальному відділі шлунка іноді з переходом на передню або задню стінки. Еластичність стінки збережена, рухливість складок може бути збереженою або зниженою. Поверхня складок покрита в'язкого скловидного слизом, розпушена. При инсуффляции складки слизової ураженої ділянки, як правило, не розправляються повністю.
У нашому дослідженні інфікування H. pylori було виявлено практично у всіх хворих при дрібноклітинному варіанті і склало 96,7%, при проміжному варіанті MALT-лімфоми шлунка - 90%, на відміну від змішано-клітинних MALT-лімфом, при яких частота інфікування склала тільки 53,8%.
При виявленні інфікування H. pylori ми також визначали ступінь обсіменіння. Виявилося, що при дрібноклітинних MALT-лімфоми висока частота інфікування поєднується з вираженим ступенем обсіменіння частіше (75,9%), ніж при інших підваріант. Так, у хворих з проміжним варіантом наявність H. pylori-інфекції супроводжується вираженою ступенем обсіменіння достовірно рідше і виявлено в 38,9%, при змішаних MALT-ліфмомах виражений ступінь обсіменіння встановлена у 57,1% пацієнтів.
Помірна ступінь обсіменіння при дрібноклітинних пухлинах виявлена у 20,7%, при проміжному варіанті частіше - у 61,1%, а при змішаній MALT-лімфомі - у 14,3%.
Слабка ступінь обсіменіння H. pylori зустрічається у хворих MALT-лімфомою шлунка вкрай рідко, вона була визначена лише у трьох пацієнтів.
Терапія хворих на первинну MALT-лімфомою представляє ряд особливостей. Це обумовлено тим, що в світовій практиці накопичений відносно невеликий досвід використання всіх видів лікувального впливу - антигелікобактерної терапії, хіміотерапії, променевої терапії, хірургічного лікування та їх поєднань.
Антигелікобактерної терапії використовувалася нами тільки при I стадії (класифікація Lugano, 1993) MALT-лімфоми шлунка мелкоклеточного будови. Лікування проводилося відповідно до рекомендацій Міжнародного протоколу LY03 по вивченню MALT-лімфом шлунка низького ступеня злоякісності [10]. Нами застосовувалася трехкомпонентная схема першої лінії ерадикаційної терапії, що включає одночасне застосування протягом 10-14 днів наступних препаратів:
омепразол по 20 мг у день;
кларитроміцин по 500 мг 2 рази на день;
амоксицилін по 1000 мг 2 рази на день.
В результаті проведеного лікування у 14 пацієнтів (87,5%) з 16 хворих була досягнута повна ремісія, у 2 хворих (12,5%) констатована стабілізація захворювання.
Терапевтичний ефект антибіотикотерапії реалізувався поступово. Нами встановлено послідовність зникнення проявів хвороби. Першими ліквідовувалися клінічні симптоми: біль, печія, нудота, шлунковий дискомфорт.
Слідом за ерадикацією H. pylori поступово зменшувалися візуальні ендоскопічні прояви пухлинного ураження: скорочувалися розміри пухлинного ураження, підслизової інфільтрації, зменшувався калібр складок слизової, відбувалося рубцювання специфічних виразкових дефектів, потім відновлювалася нормальна архітектоніка слизової, зникала деформація стінок шлунка.
Необхідно акцентувати увагу на тому, що терміни настання повного терапевтичного ефекту досить варіабельні. Повна ремісія, підтверджена гістологічним і імунологічних дослідженням гастробіоптатов, була діагностована у хворих, які отримували антихелікобактерної лікування, в терміни від 2 до 10 місяців (медіана 5,5 місяців).
Це означає, що лікування дрібноклітинних MALT-лімфом із застосуванням антихелікобактерних препаратів - це терапія, здійснена за все за 10-14 днів, але вимагає в подальшому зваженого динамічного спостереження і коректної оцінки змін, що відбуваються. Темп настання повного клінічного благополуччя є непрямою ознакою прогнозування терапевтичного ефекту.
З 14 хворих з підтвердженою повною ремісією внаслідок антихелікобактерної терапії тільки у однієї хворої віком 51 рік був констатований рецидив захворювання при контрольному обстеженні через 7 місяців після закінчення лікування без будь-яких клінічних проявів. Трактування ендоскопічної картини була складною: здійснювалася диференціальна діагностика між ерозивні гастритом і мінімальними проявами лімфоми. Рецидив був підтверджений імуноморфологічними дослідженнями. В подальшому хвора отримувала послідовне лікування Лейкераном (хлорамбуцил), COP з ефектом, який розцінений нами як стабілізація захворювання. З огляду на клінічне благополуччя, а також наявність важкої супутньої патології, було вирішено хірургічне лікування не застосовувати, а хвору залишити під динамічним наглядом. Протягом наступних 36 місяців хворий проводиться регулярне обстеження (кожні 4-5 місяців). За цей період спостереження прогресування захворювання не настало по теперішній час.
Це спостереження демонструє особливу властивість дрібноклітинною MALT-лімфоми. Поєднання клінічного благополуччя з об'єктивними даними стабілізації дозволяє тривалий час спостерігати за хворими на тлі проведення регулярного повноцінного обстеження.
Таким чином, антигелікобактерної терапії правомочна і ефективна при первинних MALT-лімфоми шлунка, але при обов'язковому строгому дотриманні показань до її використання - I стадія процесу з невеликим локалізованим ураженням слизового і підслизового шарів при H. pylori-позитивних пухлинах. Обов'язковою є динамічне дослідження пухлинного субстрату на наявність H. pylori, ерадикація якого необхідна для реалізації протипухлинного ефекту. Відсутність ерадикації H. pylori вимагає використання хіміотерапії з повторними курсами антибіотикотерапії.
література
Давидов М. І., Аксель Е.М. Статистика злоякісних новоутворень в Росії і країнах СНД в 2005 р // Вісник РОНЦ ім. Н. Н. Блохіна. 2007. Т. 18. № 2 (дод. 1). 156 с.
Brooks JJ, Enterline HT Primary gastric lymphomas // Cancer. 1983. V. 51. P. 701-711
Isaacson P., Wright DH Malignant lymphoma of the mucosa associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma // Cancer. 1983. V. 52. P. 1410-1416.
Wotherspoon AC, Doglioni C., Diss TC et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of helicobacter pylori // Lancet. 1993. V. 342. P. 575-577.
Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., Gelb AB et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma // The New England Journal of Medicine. 1994. V. 330. № 18. P. 1267-1271.
Crabtree JE, Spencer J. Immunologic aspects of Helicobacter pylori infection and malignant transformation of B cells // Seminars in Gastrointesn. Dis. 1996. V. 7. P. 30-40.
Stolte NM Helicobacter pylori gastritis and gastric MALT-lymphoma // Lancet. 1992. V. 338. P. 745-746.
Wotherspoon A. C, Ortiz-Hidalgo C., Falzon MR, Isaacson PG Helicobacter pylori associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma // Lancet. 1991. V. 338. P. 1175-1176.
Xiang Z., Bugndi M., Rappuoli R. et al. Helicobacter pylori host responses in peptic ulceration // Lancet. 1993. V. 342. P. 900-901.
Eidt S., Stolte M., Fischer R. Factors influencing lymph node infiltration in primary gastric malignant lymphoma of the mucosa associated lymphoid tissue. Pathol Res Pract. 1994; 190: 1077-1081.
О. А. Маліхова *, кандидат медичних наук
Б. К. Піддубний **, доктор медичних наук, професор
І. В. Піддубна *, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент РАМН
О. А. Москаленко **, кандидат медичних наук, доцент
Н. В. Кокосадзе *, кандидат медичних наук
А. Ю. Кінцева *, кандидат медичних наук
* Установа Російської академії наук Російський онкологічний науковий центр ім. Н. Н. Блохіна РАМН,
** РМАПО, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Терміни встановлення діагнозу первинної лімфоми шлунка
Терміни встановлення діагнозу вторинної лімфоми шлунка
Купити номер з цією статтею в pdf
