Сьогодні в світі спостерігається справжня епідемія - 30% населення Землі страждають ожирінням, не включаючи тих, хто має просто надлишок маси тіла. Ожиріння це не тільки надлишковий обсяг жирової тканини, що володіє тенденцією до прогресування під час відсутності специфічної терапії, але і складний комплекс метаболічних порушень.
Більшість забезпечених людей, особливо в великих містах цивілізованих країн, прагнуть відповідати сучасним стереотипам людської краси і використовують всі доступні методи збереження і підтримання «вічної молодості». Особливо це актуально серед населення репродуктивного віку, коли немає ще серйозних хронічних захворювань і питання здоров'я, як такого, їх мало турбують, але є бажання гідно виглядати, щоб знайти престижну роботу, придбати супутника життя, обзавестися сім'єю, словом, бути в соціумі. Коли до 50-60 років життя, а часом і раніше, виникають серйозні проблеми зі здоров'ям (артеріальна гіпертонія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), цукровий діабет (ЦД), захворювання суглобів, гормональні порушення та ін.), То супутнє ожиріння, якщо воно має місце, йде на другорядний план. Тоді вся увага в лікуванні направлено на усунення виниклих недуг, випускаючи з виду, що їх причиною, можливо, є саме надлишкове відкладення жирової тканини.
Ожиріння часто поєднується з такими захворюваннями, як ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, інфаркти, інсульти, дисліпідемія, ЦД 2 типу, подагра, безпліддя, полікістоз яєчників, «венозний тромбоемболізм», «нічний апное» і ін. [7, 8, 15]. Подання про зв'язок надлишку жирової тканини з серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) було сформовано ще понад 50 років тому. Відомий клініцист Е.М.Тареев в 1948 р писав: «Уявлення про гіпертоніків найбільш часто асоціюється з ожирел гіперстенік, з можливим порушенням білкового обміну, із засміченням крові продуктами неповного метаморфоза - холестерином, сечовий кислотою ...» [4, 7].
Жирова тканина - не просто пасивний накопичувач жиру - «акумулятор енергії», але одночасно вона є активним ендокринним органом, здатним синтезувати і секретувати в кровотік різні біологічно активні сполуки пептидної і непептідние природи, які відіграють важливу роль в гомеокінеза різних систем, в тому числі і серцево судинної системи. Адипоцити - функціональні одиниці жирової тканини є джерелом фактора некрозу пухлин-альфа (ФНП-α), інгібітора активатора плазміногену-1 (ІАП-1), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), лептину, ангіотензиногена, інсуліноподібний фактор росту-1 (ІФР -1) [3, 7, 12].
У чоловіків і жінок підвищення маси тіла часто супроводжується підвищенням артеріального тиску, пов'язаного з активацією симпатичного тонусу, викликаного розвитком інсулінорезистентності (ІР), порушенням рівнів ліпідів плазми в бік атерогенной дисліпідемії. Ці зміни мають тенденцію до прогресування при дефіциті естрогенів, гормонів щитовидної залози. Таким чином, ожиріння - один з чинників в сузір'ї метаболічних порушень, які призводять до розвитку артеріальної гіпертонії [4, 9, 11].
Збільшення маси тіла (МТ) за рахунок високої пропорції вісцеральної жирової тканини в значній мірі пов'язано з розвитком АГ і цілого ряду інших метаболічних факторів ризику ССЗ. Залежність між ожирінням і АГ була документально підтверджена в Фрамінгемского дослідженні (Framingham Heart Study), яке показало, що в міру збільшення МТ щодо зростання значно збільшується поширеність АГ в різних вікових групах населення у осіб обох статей. Відзначено, що одним з важливих чинників розвитку АГ є недавня прибавка маси тіла; за даними Фрамінгемского дослідження, близько 70% випадків вперше виявлена АГ асоціювалася з недавньої збільшенням ваги або ожиріння [4, 7, 9].
Частота і тяжкість пов'язаних з ожирінням порушень і захворювань залежать не тільки від ступеня ожиріння, але і від особливостей локалізації відкладення жирової тканини в організмі. Ще в 1947 році J. Vague описав два типи відкладення жиру - андроїдний (чоловічий - «яблоковідний») і гіноідний (жіночий, глютеофеморальним - «грушоподібний»), звернувши увагу на те, що андроидное ожиріння частіше поєднується з СД, ІХС, подагру. Ще одним значущим чинником розвитку АГ, крім підвищення маси тіла, є абдомінальне розподіл жирової тканини. Непрямими маркерами розподілу жирової тканини по андроидное (чоловічому, яблоковідному) типу є збільшення окружності живота, а також збільшення відносини окружності талії (ОТ) до окружності стегон (ОС) - ОТ / ОС> 0,9. Жирова тканина у чоловіків (вісцеральні ожиріння) - «пастка андрогенів», і чим більше виражено абдомінальне ожиріння, тим більше гормонів поглинається жировою тканиною. Крім того, ці ознаки є значимий незалежний фактор підвищення артеріального тиску, а також незалежно поєднуються з іншими факторами ризику ССЗ.
Зв'язок між ожирінням і артеріальним тиском не може бути адекватно пояснена тільки гемодинамічними змінами в організмі, оскільки в такому випадку у хворих з ожирінням був би підвищений об'єм циркулюючої крові (ОЦК) і індекс серцевого викиду (ІСВ), в той час як вони залишаються в межах норми після поправки на масу тіла. Недостатнім є і таке пояснення, як підвищене споживання натрію хворими з надмірною масою тіла, оскільки зниження маси тіла в осіб з ожирінням супроводжується незалежною зменшенням артеріального тиску навіть у тих випадках, коли рівні споживання натрію залишаються колишніми. Таким чином, переміщення по кривій тиск-натрій у осіб з надлишковою масою тіла, ймовірно, є вторинним і обумовлений симпатичної гіперактивністю і активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), ІР і гиперинсулинемией - т. Е. Чинниками, які взаємопов'язані між собою.
Експерти ВООЗ, на основі величини Індекс Маси Тіла (ІМТ - індекс Кетле), який визначається як відношення маси (W [кг]) до поверхні тіла (S [м2]) - ІМТ = W / S [кг / м2], запропонували класифікацію критеріїв ожиріння, як факторів ризику ССЗ (табл. 1) [4, 7, 9].
![1) [4, 7, 9]](/wp-content/uploads/2019/12/uk-ozirinna-i-arterialna-gipertonia-1.gif)
Раніше ожиріння діагностувалося при значенні ІМТ, що перевищує 30 кг / м2. В даний час встановлено, що показник серцево-судинного ризику починає зростати при більш низьких значеннях ІМТ (25 кг / м2). Відповідно до цього значення ІМТ в діапазоні 25,0-29,9 кг / м2 було запропоновано розглядати як «надмірну масу тіла».
В даний час вивчення нейробіології ожиріння показало - у осіб, які страждають на ожиріння, активність симпатичної нервової системи в кровоносних судинах нирок і скелетної мускулатури збільшена, що підтверджує нейрогенний характер АГ при ожирінні. Активація симпатоадреналової системи при надмірній масі тіла в основному є наслідком ІР, в результаті зменшення щільності інсулінових рецепторів на збільшених в розмірах і кількісно адипоцитах. Підвищення тонусу симпатоадреналової системи супроводжується активацією РААС, що сумарно веде до підвищення артеріального тиску (АТ) (рис. 1). ІР характеризується відсутністю нічного зниження АТ (Non-Dipper), що також клінічно підтверджує патологічне підвищення симпатичного тонусу при вісцеральному ожирінні.
У 1989 р J. Kaplan приділив особливу увагу абдоминальному (вісцеральному) ожиріння з гіпертригліцеридемією, з порушенням толерантності до глюкози (НТГ), АГ, і описав цей симптомокомплекс як «смертельний квартет». Абдомінальне ожиріння часто поєднується з ІР, НТГ, гиперинсулинемией, дисліпідемією, раннім атеросклерозом (рис. 1), недостатнім зниженням рівня артеріального тиску в нічний час, АГ, ІХС, мікроальбумінурією, порушеннями гемостазу, порушеннями пуринового обміну, синдромом нічного апное, стеатоз печінки і поликистозом яєчників, які сумарно визначають поняття «метаболічного синдрому» (МС) - термін, запропонований GM Reaven в 1996 р [4, 9].
На жаль, на практиці діагностика поєднань цих метаболічних порушень часто відбувається випадково.
Проблема ожиріння, як складова компонента МС, у всьому світі за останні роки набула масштабів епідемії, досягаючи 25-35% серед дорослого населення, незважаючи на те, що в умовах сучасного світу велика увага приділяється естетичному моменту даної проблеми, а ознаки МС в даний час в економічно розвинених країнах зустрічаються у 10-25% населення. Наявність МС в 2-4 рази збільшує частоту раптової смерті і розвиток ССЗ, а ризик формування ЦД 2 типу підвищується в 5-9 разів [1, 3, 5, 9, 11, 14].
В останні два десятиліття підхід до цієї проблеми став медичним, вказуючи на те, що надлишок маси тіла є не особливим типом статури, обумовленим фактором, успадкованим від батьків, а повинен розглядатися як самостійне захворювання, яке потребує негайного втручання грамотного фахівця. У клінічній практиці лікарі різних спеціальностей досить часто зустрічаються з МС, який являє собою кластер гормональних і метаболічних порушень, об'єднаних загальним патофизиологическим механізмом - ІР. Певний час вважалося, що МС - це доля осіб переважно середнього та похилого віку. Однак ряд проведених досліджень вказують, що за минулі два десятиліття МС демонструє стійке зростання серед підлітків і молоді: частота зустрічальності МС серед підлітків за період з 1994 по 2000 рр. зросла з 4,2 до 6,4%, а надлишок маси тіла серед дитячого населення в економічно розвинених країнах був зареєстрований в 12-14% випадків [10, 11].
Знання патофізіологічних механізмів і лабораторне підтвердження ІР дають ширші можливості для впровадження ефективних заходів, що підвищують чутливість тканин до інсуліну, в тому числі медикаментозне вплив на метаболічні порушення, пов'язані з ІР. Це могло б поліпшити прогноз і знизити ризик серцево-судинних ускладнень вже на ранніх етапах, коли ще не сформувалося захворювання. Зміни в судинній стінці, а саме її ригідність, ендотеліальна дисфункція, а потім микроангиопатии і ремоделирование судинного русла розвиваються задовго до формування АГ, ІХС та ЦД 2 типу з усіма їх клінічними проявами. Так, для хворого з високими цифрами АТ лікар тут же вживає заходів по наданню допомоги, а з прикордонним рівнем АТ рекомендується спостереження, хоча зміни в судинній стінці ідентичні у обох пацієнтів. Таким чином, обґрунтування МС як самостійного захворювання, зумовленого ІР, могло б оптимізувати лікування його проявів і розробити відповідні стандарти з ведення МС як нозологічної одиниці [2, 3, 6, 9, 12, 15].
Беручи до уваги комплексний характер метаболічного синдрому, стає зрозумілим, чому до цього часу немає єдиних діагностичних критеріїв обговорюваної патології. Існують дві основні групи діагностичних критеріїв МС, запропонованих Всесвітньою організацією охорони здоров'я в 1999 р і Національної освітньої програми США по холестерину в 2001 р
У США було проведено дослідження щодо виявлення частоти народження МС за даними двох груп критеріїв NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program) і ВООЗ. Так, відповідно до критеріїв NCEP ATP III метаболічний синдром зустрічався у 23,9% обстежуваних, згідно ж критеріями ВООЗ він був виявлений у 25,1% осіб, включених в дослідження, що є порівнянним. Отже, суттєвої різниці в запропонованих двох групах діагностичних критеріїв немає [4].
Міжнародна федерація діабетологів (Internntional Diabetes Federation - IDF) запропонувала в 2005 р комплекс діагностичних критеріїв з метою вироблення єдиного підходу до виявлення частоти народження і порівнянності результатів по дослідженню МС:
Абдомінальне ожиріння.
Атерогенная дислипидемия - підвищення рівня тригліцеридів і зниження концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності, зі збільшенням рівня аполіпопротеїну В, появою дрібних частинок ліпопротеїдів низької щільності.
Артеріальна гіпертонія, яка часто розвивається при ожирінні та інсулінорезистентності, хоча має багатофакторне походження.
Інсулінорезистентність, наявна у більшості хворих з метаболічним синдромом, тісно асоціюється з іншими метаболічними факторами ризику і є фактором ризику для серцево-судинних захворювань (стійка інсулінорезистентність проявляється порушенням толерантності до глюкози і в кінцевому підсумку призводить до формування цукрового діабету типу 2).
Запальний стан, що виявляється в підвищенні рівня С-реактивного білка (СРБ); однією з можливих причин збільшення його рівня вважають ожиріння, яке супроводжується вивільненням запальних цитокінів з жирової тканини.
Протромботичні стан, що характеризується збільшенням рівнів інгібітору-1 активатора плазміногену (PAI-1) і фібриногену; схильність до тромбозу і запальний стан можуть бути метаболічно взаємопов'язані.
Навесні 2005 року IDF внесла деякі більш жорсткі критерії в визначення МС, що було представлено в квітні 2005 р на I Міжнародному конгресі з предіабетом і метаболічного синдрому в Берліні і на 75-му Конгресі Європейського товариства з атеросклерозу в Празі: окружність талії для європеоїдів ≥ 94 см умужчін, ≥ 88 см у жінок; глюкоза плазми натще 5,6 ммоль / л або раніше діагностований ЦД, абдомінальне ожиріння - основний критерій діагностики МС.
Необхідність лікування ожиріння на сьогоднішній день є аксіомою! Підхід до терапії має бути комплексним, в залежності від ступеня ожиріння: при ІМТ до 30 кг / м2 потрібні фізичні вправи і дієтичні заходи, при ІМТ -> 30 кг / м2 - фармакотерапія, а при ІМТ 40 кг / м2 - слід задуматися про хірургічне втручанні.
Стійкий ефект при немедикаментному лікуванні ожиріння в клінічних умовах спостерігається приблизно в 10% випадків. Основні напрямки немедикаментозного лікування ожиріння - зміна стереотипу харчування з обмеженням калорійності їжі, збільшення фізичної активності (лікувальна фізкультура). Регулярні фізичні навантаження підвищують чутливість тканин до інсуліну, покращують ліпідний спектр крові.
Суть низькокалорійної дієти - енергетична цінність споживаної їжі не повинна перевищувати 1500 ккал на добу, при цьому фізична активність повинна споживати більше 200 ккал в день - ходьба на свіжому повітрі не менше 30 хвилин.
У фармакотерапії ожиріння, що сполучається з АГ, корекція ІР є важливим компонентом у загальній схемі лікування МС (рис. 2).
Метформін - препарат групи бігуанідів, що стимулюють чутливість клітинних рецепторів печінки і периферичних тканин (скелетні м'язи) до ендогенного інсуліну, не впливає на активність b-клітин підшлункової залози.
Первинний, сумарний антигіперглікемічний ефект метформіну викликаний зниженням продукції глюкози печінкою (глюконеогенез) і вільних жирних кислот (СЖК), через придушення окислення жиру, з посиленням периферичного захоплення глюкози.
Гипогликемическая реакція печінки на метформін зумовлена в першу чергу придушенням процесів глюконеогенезу і в меншій мірі - глікогенолізу, що в кінцевому підсумку манифестируется глікемії натщесерце. Подібний ефект метформіну на рівні печінки полягає в інгібуванні надходження в гепатоцити попередників глюкози (лактат, піруват, амінокислота) і ключових ферментів глюконеогенезу (глюкоза-6-фосфат, фруктоза-1,6-біофосфатаза, піруваткарбоксілази).
Відновлення чутливості до інсуліну периферичної тканини під дією метформіну реалізується через ряд клітинних механізмів: збільшується кількість афінних до інсуліну рецепторів, через стимуляцію тирозинкінази підвищується активність інсулінових рецепторів, активізуються експресія і переміщення з внутрішньоклітинного пулу на клітинну мембрану транспортерів глюкози (ГЛЮТ 1-5).
Іншими механізмами дії метформіну є зниження гастроинтестинальной абсорбції глюкози з підвищенням анаеробного гліколізу, що супроводжується зниженням рівня глюкози в крові, що відтікає від кишечника, з одночасним зниженням вмісту інсуліну ( «тощаковой» інсулінемія) в сироватці крові, що сумарно призводить до зниження постпрандіальної глікемії. З урахуванням зазначених механізмів дії метформіну правильніше говорити не про його гипогликемическом, а про антігіперглікеміческого вплив [5, 13, 14].
Агоністі I1-імідазоліновіх рецепторів (Физиотенз) займають особливе місце в терапії МС при корекції АГ через придушенням центральної гіперсімпатікотонії. Ці препарати, за рахунок активації імідазолінових рецепторів 1-го типу в середньому мозку і в меншій мірі пресинаптических α2-адренорецепторів, зменшують центральну симпатичну імпульсацію, сприяють зниженню гідролізу жирів, зменшення СЖК, посилення метаболізму глюкози і підвищення чутливості до інсуліну, зниження рівня тригліцеридів ( ТГ), підвищенню ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і зниження рівня ІАП-1. У дослідженнях H. Lithell (1999) отримані дані про вплив Физиотенз (моксонидина) на зменшення ІР. У пілотному дослідженні В. А. Алмазова (2000) також підтверджено вплив Физиотенз на ІР. Дані дослідження визначили здатність Физиотенз впливати на ІР у пацієнтів з надмірною вагою і з НТГ.
Було проведено порівняльне дослідження ALMAZ серед 202 пацієнтів з АГ і надмірною масою тіла (рандомізовані групи по 101 пацієнтові): лікування - Физиотенз (моксонидин - 0,4 мг на добу) і Метформін (1000 мг на добу) протягом 4-х місяців. Критерії включення пацієнтів у дослідження - вік> 40 років, ІМТ> 27 кг / м2, глюкоза натще> 6,1 ммоль / л.
Дослідження ALMAZ показало, що Физиотенз (моксонидин) знижував рівень глюкози натще, ІР, вага пацієнтів, підвищував швидкість утилізації глюкози. Була також проведена оцінка впливу моксонідину та метформіну на глікемічний контроль у пацієнтів з надмірною вагою, м'якою АГ, ІР і НТГ.На тлі моксонидина рівень глюкози натще знижувався менш виражено, ніж на тлі метформіну, але достовірно знижувався рівень інсуліну, в той час як метформін на нього не впливав, а ІМТ знижувався рівнозначно на тлі обох препаратів [4, 9, 15].
Обидва препарати статистично достовірно підвищують чутливість до інсуліну після навантаження глюкозою: моксонидин впливає на рівень інсуліну в крові, метформін регулює рівень глюкози, що супроводжувалося зниженням глікозильованого гемоглобіну (Нв). Обидва препарати статистично достовірно знижували масу тіла, залишаючись метаболічно нейтральними до ліпідів.
З метою корекції порушень ліпідного обміну, крім немедикаментозної терапії, ряду пацієнтів при індексі маси тіла більше 27 кг / м2 потрібно призначення липидснижающих лікарських засобів. З урахуванням конкретної ситуації і типу дисліпідемії в даний час рекомендовано п'ять категорій гиполипидемических лікарських препаратів (відмінності в їх ефектах на ліпідний спектр добре відомі):
фібрати;
секвестранти жовчних кислот;
нікотинова кислота і її похідні (ніацин);
орлістат (інгібітори абсорбції холестерину (ХС) - шлунково-кишкової ліпази);
інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).
Статини - інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил - коферменту А (ГМГ-КоА) гальмують синтез холестерину в печінці і кишечнику, шляхом компенсаторної експресії гепатоцитами підвищеного числа рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та збільшення кліренсу ХС ЛПНГ з плазми. Переконливо доведена прогностична користь тривалого прийому інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази при атеросклерозі і цукровому діабеті впевнено вивела цю групу препаратів на провідне місце в рекомендаціях по сучасній медикаментозної терапії та профілактики серцево-судинних захворювань при МС [2, 3, 5].
За даними експериментальних робіт і клінічних досліджень, з урахуванням плейотропний статинів (симвастатин, аторвастатин, правастатин та ін.), Встановлені кілька ефектів, що впливають на патогенез і протягом МС: «протизапальні», іммуномоделірующіе (через зниження в плазмі інтерлейкіну-6 та ФНП -α), збільшення мозкового натрійуретичного гормону, посилення секреції NO ендотелієм судин.
Статини, зареєстровані в європейських країнах, представлені в табл. 2:
В останні роки привертає нова група препаратів, що впливають на ендоканнабіноідную систему, - блокаторів СВ1 ендоканнабіноідних рецепторів. Ендоканнабіноідная система у здорової людини зазвичай знаходиться в «німому» стані, активуючи «на вимогу» під впливом стресу. Основні наслідки активації цієї системи полягають у порушенні терморегуляції, регулюванні тонусу гладких м'язів і АТ, ингибировании моторного поведінки - посилення болю і тривоги, стимулювання апетиту і нікотинової залежності (отримання задоволення від прийому їжі і куріння).
Рецептори до канабіноїдів були відкриті під час пошуків точок прикладання дії основного похідного конопель (CANNABIS) - дельтатетрагідроканнабінола. До теперішнього часу описані два типи рецепторів СВ1 і СВ2. Рецептори СВ1 виявлені в головному мозку (гіпокампі, базальних гангліях, корі, мозочку, гіпоталамусі, лимбических структурах, стовбурі головного мозку). Рецептори СВ2 локалізуються на мембранах клітин імунної системи.
Ендоканнабіноіди утворюються з фосфоліпідів-попередників, локалізованих в мембранах клітин «на вимогу». Вони діють локально і негайно метаболізуються після того, як реалізували свій ефект. Будучи системою «негайного реагування», у здорових людей ендоканнабіноідная система дуже швидко активується і також швидко «засинає», діючи на рівні мозку, вона індукує надмірне споживання їжі і потреба в нікотині; діючи на рівні адипоцитів - стимулює накопичення жиру.
Блокатори СВ1-рецепторів усувають несприятливі ефекти гіперактивності ендоканнабіноідной системи. Рімонабант (препарат в Росії не зареєстрований) - вже застосовувався в декількох багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на ожиріння та продемонстрував обнадійливі результати щодо зниження маси тіла, поліпшення ліпідного профілю і контролю глікемії у пацієнтів з СД. Важливим фактором є те, що застосування СВ1-блокаторів сприяє відмові від куріння. Однак потрібні відповіді ще на багато питань, в тому числі що стосуються безпеки, перш ніж цей клас препаратів увійде в широку клінічну практику [6].
Таким чином, лікування МС, компонентами якого є ожиріння і АГ, носить комплексний характер: зниження маси тіла, відновлення чутливості клітин органів-мішеней до інсуліну, корекція артеріального тиску, нормалізація глікемічного та ліпідного профілів крові. Корекцію атерогенной дисліпідемії при МС можна проводити як статинами, так і фібратами, в залежності від конкретної ситуації, до досягнення оптимального ліпідного спектра крові. Важливою вимогою до гіпотензивних препаратів при МС є їх метаболічна нейтральність.
З питань літератури звертайтеся до редакції.
А. М. Шилов, доктор медичних наук, професор
А. С. Авшалумов
А. С. Галанова
В. Б. Марковський
Е. Н. Синицина
ММА ім. І. М. Сеченова, Клініка кібернетичної медицини, Москва
Купити номер з цією статтей в pdf
