Профілактика і лікування інфекцій за допомогою бактеріальних лізатів

1. Механізми імуномодулюючої ефекту БВ
2. Ефективність БВ в профілактиці і лікуванні гострих і рецидивуючих інфекцій ДП у дітей
3. Ефективність БВ в профілактиці загострень ХОЗЛ та інших інфекцій дихальних шляхів у дорослих
4. висновок

Респіраторні інфекції традиційно займають лідируючі позиції в загальній картині захворюваності як серед дітей, так і дорослих. Терапевтичні заходи при бактеріальних інфекціях дихальних шляхів (ДП) - це перш за все антибіотики, в зв'язку з невиправдано широким і нераціональним застосуванням яких в останні десятиліття практична медицина вимушено стикається з такими серйозними проблемами, як зростаюча резистентність до збудників і зростання різноманітних проявів лікарської алергії. Традиційні підходи до профілактики інфекцій ДП включають в себе вакцинацію (проти грипу серед вірусних інфекцій і в даний час проти пневмокока - серед бактеріальних інфекцій). У той же час спектр збудників істотно ширше - це адено- і риновіруси, парагрип і респіраторно-синцитіальних вірус серед вірусних інфекцій і Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis і інші - серед бактеріальних інфекцій.

Цілком очевидно, що спектр збудників інфекційних захворювань дихальних шляхів істотно ширше наявних на сьогодні можливостей для специфічної імунопрофілактики, в зв'язку з чим проблема імунокорекції, спрямованої на підвищення резистентності організму до широкого спектру інфекційних агентів, видається безсумнівно актуальною.

Серед досить великого списку препаратів з імуномодулюючими властивостями особливе місце займають імуномодулятори бактеріального походження - так звані бактеріальні лізати. Список зареєстрованих в Росії препаратів цієї групи включає в себе препарати як місцевого (Имудон, ІРС 19, Рибомунил), так і системного (Бронхо-Ваксом, Бронхо-муна і ін.) Дії. Окремі препарати є по суті дженерикові, за складом повторюють швейцарський препарат Бронхо-Вакс. Основна доказова база по ефективності і безпеки отримана при використанні Бронхо-Ваксома. Але більш важливим є те, що, на жаль, для більшості препаратів з цієї групи доказова база по ефективності і безпеки не відповідає сучасним вимогам.

Найбільш вивченим серед бактеріальних лізатів на сьогодні є препарат Бронхо-Вакс (БВ), що пов'язано з тривалим часом використання (на ринку з 1979 р), а також тим, що препарат зареєстрований і застосовується в 69 країнах світу.

До складу БВ входять Klebsiella pneumoniae і Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes і Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae і Moraxella catarrhalis, серед яких Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis відносяться до «частим» збудників і (виявляються в 30- 50% випадків інфекцій ДП), а Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus - до «менш частим» (виявляються в 10-15% випадків).

У цей час досить докладно досліджені механізми імуномодулюючої дії БВ, а в численних багатоцентрових плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях отримані переконливі дані про його ефективність у профілактиці та лікуванні гострих і рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів як у дітей, так і у дорослих.

Механізми імуномодулюючої ефекту БВ

Бактеріальні імуномодулятори для системного застосування (БВ в їх числі), на відміну від вводяться парентерально вакцин, при пероральному прийомі проходять природним шляхом. Всмоктуючись у кишечнику, вони стимулюють асоційовану з шлунково-кишковим трактом лімфоїдну тканину, з подальшою стимуляцією імунної відповіді на рівні слизових, в тому числі дихальних шляхів. Підсумовуючи результати численних досліджень in vivo та in vitro [1-8], імуномодулюючу дію БВ пов'язано з:

• активацією Th1-відповіді, що проявляється в підвищенні продукції інтерферон-гамма;
• придушенням Th2-відповіді (зниження продукції інтерлейкіну (ІЛ) ІЛ-4 і рівня IgE-антитіл);
• підвищенням активності макрофагів і моноцитів (підвищення продукції ІЛ-6, ІЛ-11 та ІЛ-12);
• збільшенням продукції антитіл (підвищення рівнів секреторного IgA, а також IgA, IgM та IgG (IgG4) в сироватці крові);
• активацією фагоцитозу (підвищення продукції NO, супероксид-аніону, експресії рецепторів адгезії);
• підвищенням активності NK клітин.

Ефективність БВ в профілактиці і лікуванні гострих і рецидивуючих інфекцій ДП у дітей

JP Collet і співавт. [9] вивчали ефективність БВ як засобу первинної профілактики інфекцій верхніх дихальних у 423 організованих дітей у віці старше 6 місяців 3-місячний курс терапії знизив ризик розвитку верхніх дихальних на 48%. J. Paupe [10] оцінювали ефективність БВ у 116 дітей та підлітків у віці від 6 місяців до 19 років з рецидивуючими (не менше трьох за попередні терапії 6 місяців) інфекціями верхніх дихальних. Через 3 місяці від початку терапії частота інфекцій дихальних шляхів в групі БВ була на 30,5% нижче, ніж в групі плацебо, а вже через 6 місяців (3 місяці терапії і 3 місяці подальшого спостереження) частота інфекцій ДП в групі отримували терапію БВ знизилася на 49% в порівнянні з групою плацебо. Також варто відзначити, що в групі БВ% пацієнтів жодного разу не перенесли респіраторної інфекції за період спостереження склав 39,5% (див. Рис.). Автори відзначили кращі результати терапії у дітей молодше 6 років.

В даний час дослідження були продовжені вже на більш високому доказательном рівні. Подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження в Мексиці продемонстрували зниження частоти інфекцій верхніх дихальних на 52% і 38% в порівнянні з приймали плацебо [11, 12]. У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Німеччині і Швейцарії, оцінювали ефективність БВ у 220 дітей у віці від 3 до 8 років, які страждають рецидивними інфекціями верхніх дихальних [13]. Пацієнти отримували препарат за такою схемою: по 1 капсулі 1 раз на день протягом 1 місяця, потім 3 десятиденних курсу БВ протягом 3-го, 4-го і 5-го місяців дослідження. Діагноз інфекцій ДП ставили при наявності як мінімум двох з перерахованих нижче проявів: риніт, фарингіт, кашель, болі в горлі, лихоманка ≥ 38,5 ° C, або призначених з приводу інфекцій верхніх дихальних антибіотиків. Терапія БВ на 16% знижувала (p <0,05) кількість рецидивів інфекцій верхніх дихальних порівняно з плацебо. Більш виражений терапевтичний ефект відзначений серед хворих з трьома і більше рецидивами. Відзначено високу порівнянна з плацебо безпека і добра переносимість препарату.

Аналіз результатів досліджень по ефективності імуностимуляторів в профілактиці інфекцій ДП у дітей, проведений Кохрейновскім інститутом, включив в себе 34 плацебо-контрольованих дослідження, 6 з яких були віднесені до категорії А (4 з 6 - вивчення БВ), і підтвердив профілактичну роль бактеріальних лізатів в попередженні інфекцій ДП і показали, що БВ достовірно знижує частоту РІ у дітей групи ЧБД на 36% в порівнянні з плацебо [14].

Ефективність БВ в профілактиці загострень ХОЗЛ та інших інфекцій дихальних шляхів у дорослих

Ефективність бактеріальних лізатів у дорослих детально досліджена в терапії хронічного бронхіту і хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ), захворюваннях носа і пазух, а також в пілотних проектах серед груп ризику.

Хронічний бронхіт

Рандомізоване клінічне дослідження (РСІ), в якому брало участь 354 літніх пацієнта, які проживають в пансіонатах для престарілих, показало, що застосування БВ призвело до зниження інфекцій нижніх ДП на 28%, в тому числі на 40% знизилася кількість випадків гострого бронхіту. Протягом 6 місяців дослідження у більшості хворих в групі отримували терапію не реєструвалося захворювань на гострий бронхіт, а також зменшилася кількість призначених антибіотиків [15]. Скорочення термінів клінічних проявів і тривалості лихоманки (p <0,001) у хворих на гострий бронхіт, які отримували БВ, а також зниження потреби в антибіотиках (p <0,05) відзначено і в РСІ Cvoriscec з співавт. [16]. Аналіз іммунограмм показав збереження підвищених показників рівня сироваткового IgA і кількості Т-лімфоцитів навіть через 3 місяці після дозволу загострення, що було розцінено авторами як прояв иммуномодулирующего ефекту БВ.

Позитивний ефект БВ у хворих на хронічний бронхіт був підтверджений в дослідженні M. Solèr з співавт. [17]: у отримували БВ пацієнтів достовірно рідше розвивалися загострення захворювання (p = 0,014), причому ефект був більш виражений серед пацієнтів, що палять з двома і більше загостреннями хронічного бронхіту в анамнезі (p <0,001).

Хронічна обструктивна хвороба легень

Застосування БВ надавало значуще позитивний вплив і на важкі загострення ХОЗЛ, істотно знижуючи як ризик госпіталізації (16,2% серед брали БВ в порівнянні з 23,2%), так і тривалість: загальна кількість днів госпіталізації склало протягом 6 місяців дослідження 287 днів в групі отримували БВ в порівнянні з 642 в групі отримували плацебо (кількість учасників ісcледованія - 381 пацієнт з ХОЗЛ) [19].

Результати дослідження ефективності БВ, докладені на Конгресі Європейського респіраторного товариства (European Respiratory Society, ERS) в 2011 році, показали, що кількість хворих, які перенесли 2 і більше загострення, знизилося на 37% [20], а антибактеріальна терапія була потрібна значно рідше, ніж в групі плацебо (37,0% і 63% відповідно, p <0,05).

В останній редакції Міжнародного погоджувальної документа по хронічної обструктивної хвороби легень (GOLD) одним з основних напрямків терапії є профілактика загострень, а сучасна класифікація ХОЗЛ включає в себе як компонент кількість загострень за попередній рік. Включення в терапевтичні схеми хворих на ХОЗЛ деяких сучасних препаратів (зокрема, рофлуміласту) показано тільки групам хворих з частими загостреннями. Виходячи з цього, представлені вище дані про ефективність БВ в профілактиці загострень ХОЗЛ представляють, на наш погляд, особливий інтерес.

хронічний синусит

Призначення БВ хворим з хронічним гнійним синуситом (284 пацієнта старше 16 років) призвело до достовірного зниження симптомів захворювання (p <0,001) через 6 місяців терапії, відзначено також достовірне зменшення кількості рецидивів захворювання серед отримували препарат в порівнянні з плацебо (p <0,01 ) [21].

Результати цього та інших досліджень з використання БВ при інфекціях верхніх дихальних дозволили включити препарат в Європейські рекомендації з лікування риносинуситу та поліпозу носа, European position paper on rhinosinusitis (EPOS) 2012 года: «Бронхо-Ваксом - єдиний імуномодулятор, який рекомендований як доповнення до стандартної терапії хронічного риносинуситу, не супроводжується поліпами »(рівень доказовості А) [22].

Клінічні дослідження в групах ризику

Серед груп пацієнтів, для яких імуномодулююча терапія є життєво необхідною, - хворі з імунодефіцитними станами. Приєднання респіраторних інфекцій на тлі серйозного основного захворювання представляє істотний ризик для цих пацієнтів. У зв'язку з цим можливість профілактики інфекцій ДП за допомогою бактеріальних лізатів є досить перспективною. Результати перших пілотних проектів в цьому напрямку представлені нижче.

Однією з серйозних проблем сучасної медичної науки є ВІЛ-інфекція. Поряд з традиційними для цієї патології проявами (туберкульоз, пневмоцистна пневмонія і ін.) Відзначена більш висока частота народження ХОЗЛ [23], а також підвищена частота сезонних інфекцій ДП. Пілотне дослідження з включало 130 ВІЛ-позитивних пацієнтів у віці 35-77 років з високим ризиком інфекцій ДП, включаючи ХОЗЛ, синусит, синусит + отит і їх комбінації, які перебували на антиретровірусній терапії. Порівнювалися показники захворюваності у тих же пацієнтів до і після терапії, тривалість дослідження залишила 6 років.

Виявлено істотне пониження частоти респіраторних інфекцій, а також витрат на антибіотики (кількість курсів яких знизилося з 297 до 55), а також кількості госпіталізацій, пов'язаних із загостреннями інфекцій ДП (з 23 до 6) на тлі збільшення числа CD4 + Т-лімфоцитів [24] .

Ефективність БВ в профілактиці респіраторних інфекцій була підтверджена і в пілотних дослідженнях серед інших груп ризику: пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі [25], і у хворих з аутоімунним нефротичним синдромом, які отримують імуносупресивну терапію [26].

висновок

Інфекції верхніх дихальних шляхів є актуальною проблемою як у дітей, так і серед дорослих пацієнтів, у тому числі серед хворих з ХОЗЛ та інших груп ризику. Перспективним підходом до профілактики і терапії інфекцій ДП є застосування бактеріальних лізатів. БВ як представник цієї групи препаратів має найбільш великої доказовою базою, що дозволяє рекомендувати його в якості імуномодулюючої препарату як у дорослому, так і дитячій практиці.

література

1. Emmerich B., Emslander HP, Milatovic D., Hallek M., Pachmann K. Effects of a bacterial extract on local immunity of the lung in patients with chronic bronchitis // Lung. 1990; 168: 726-731.
2. Puigdollers JM, Serna GR, Hernandez del Rey I., Barruffet MT, Torroella JJ Immunoglobulin production in man stimulated by an orally administered bacterial lysate // Respiration. 1980; 40: 142-149.
3. Bessler WG The bacterial extract Broncho-Vaxom protects against respiratory infections - in vivo and in vitro studies. In: Microbial pathogens and strategies for combating them: science, technology and education (A. Méndez-Vilas, Ed.), 2013.
4. Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages // Int. J. Immunopharmacol. 1989; 11: 637-645.
5. Bowman LM, Holt PG Selective enhancement of systemic Th1 immunity in immunologically immature rats with an orally administered bacterial extract // Infect. Immun. 2001; 69: 3719-3727.
6. Zelle-Rieser C., Ramoner R., Bartsch G., Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83 + immunostimulatory dendritic cells // Immunol. Lett. 2001; 76: 63-67.
7. Duchow J., Marchant A., Delville JP, Schandene L., Goldman M. Upregulation of adhesion molecules induced by Broncho -Vaxom® on phagocytic cells // Int J Immunopharmacol. 1992 року, 14: 761-766.
8. Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine Macrophages // Int J Immunopharmacol. 1989, 11: 637-645.
9. Collet JP, Ducruet T., Kramer MS et al. Stimulation of non-specific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers // Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 648-652.
10. Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infections // Respiration. 1991; 58: 150-154.
11. Jara-Pérez J., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant : a double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin Ther. 2000; 22: 748-759.
12. Gutiérrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM -85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001; 119: 1742-1748.
13. Schaad UB, Mütterlein R., Goffin H. On behalf of the BV-child study group. Immunostimulation with OM-85 in children with acute recurrent infections of the upper respiratory tract // Chest. 2002; 122: 2042-2049.
14. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V., Sienra-Monge JJL Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review) // The Cochrane Library. 2011, Issue 6.
15. Orcel B., Delclaux B., Baud M. et al. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis // Eur Respir J. 1994 7 (3): 446-452.
16. Cvoriscec B., Ustar M., Pardon R., Palecek I., Stipic-Markovic A., Zimic B. Oral immunotherapy of chronic bronchitis: a double-blind placebo-controlled multicentre study // Respiration. 1989, 55 (3): 129-135.
17. Solèr M., Mütterlein R., Cozma G. Swiss-German OM-85 Study Group: Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2007, 74: 26-32.
18. Debbas N, Derenne JP Preventive effects of an immunostimulating product on recurrent infections of chronic bronchitis in the elderly // Lung. 1990. 168 (Suppl): 737-740.
19. Collett JP, Shapiro P., Ernst P. et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respira- tory Infection by an Immunostimulant // Am J Respir Crit Care Med. Тисячі дев'ятсот дев'яносто сім, 156 (6): 1719-1724.
20. Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study Group (Shanghai, China): Efficacy and safety of bacterial lysates in patients with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation , ERS Annual Congress. 2011. Abstract 3358.
21. Heintz B. et al. Clinical efficacy of OM-85 in adult patients with chronic purulent sinusitis: a multi-centric, placebo-controlled, double-blind study // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1989; 27: 530-534.
22. Fokkens WJ et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. a summary for otorhinolaryngologists // Rhinology 2012; 50: 1-12.
23. Crothers K. Chronic obstructive pulmonary disease in patients who have HIV infection // Clin Chest Med. 2007; 28: 575-587.
24. Amedeo Capetti et al. Four years of immunization with OM-85 BV to prevent respiratory infections in HIV + patients Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2013, 9: 9, 1849-1851.
25. Tielemans C. et al. Efficacy of oral immunotherapy on respiratory infections in hemodialysis patients: a double-blind, placebo-controlled study // Clin Nephrol. 1999; 51: 153-160.
26. Zhang M. et al. Prevention of infection in immunosuppressive patients with autoimmune nephrosis by using an immunostimulating baterial lysate Broncho-vaxom // Hum Vacc Immunother. 2012; 8: 1802-1807.

Р. С. Фассахов, доктор медичних наук, професор

ФБУН КНІІЕМ Росспоживнагляду, Казань

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf