Пролактиномами: ЕТІОЛОГІЧНІ, ДІАГНОСТИЧНІ І ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ

  1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Ворожцова І.М. 1 Павленко О.А. 1 Лукьянёнок П.І. 2 Коновалова Н.А. 1

1 ГБОУ ВПО Сибірський державний медичний університет Міністерства охорони здоров'я Росії

2 ФГБУ «НДІ кардіології СО РАМН»

Підвищення рівня пролактину в крові, як показують дослідження, може вести до затримки пубертату, дисменореї і аменореї, в зв'язку з чим є одним з ланок патологічної ланцюга, що грає важливу роль при вагітності, в ряді випадків сприяючи появі проблем із зачаттям, який веде до невиношування вагітності , порушення фертильності. Описується важливість своєчасного виявлення гіперпролактинемії, вказується на можливий зв'язок з артеріальною гіпертензією і надлишковою масою тіла, зниженням гонадотропної функції у чоловіків. Огляд літератури присвячений найбільш актуальним клінічним, діагностичним і терапевтичним аспектам пролактиноми гіпофіза. Проведено аналіз сучасних рандомізованих російських і зарубіжних досліджень, в яких показані більш перспективні підходи і методи лікування у хворих з різними видами пролактіном. Виявлено актуальні причини розвитку пролактіном гіпофіза, а також більш точні діагностичні критерії даного захворювання. Показані сучасні раціональні підходи як медикаментозної, так і хірургічної терапії для рецидивуючих і резистентних пролактіном гіпофіза.

резистентні пролактиноми

хірургічне лікування

агоністи дофамінових рецепторів

діагностика

макропролактін

гиперпролактинемия

пролактінома

1. Вагапова Г. Р. Основні клінічні прояви та принципи діагностики синдрому гіперпролактинемії // Практична медицина. - 2010. - № 41. - С. 110-144.

2. Вагапова Г. Р. Сучасні принципи лікування пролактіном // Практична медицина. - 2010. - № 43. - С.100-105.

3. Далантаева Н.С., Бармина І. І., Дідів І. І., Мельниченко Г. А. і ін. Гиперпролактинемия. Сучасні підходи і старі проблеми // Вісник репродуктивного здоров'я. - 2009. - № 2. - С.2-8.

4. Іловайська І.А. Сучасні уявлення про діагностику і лікування синдрому гіперпролактинемії // Бюлетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 3 (85). - С.127-134.

5. Лукьянёнок П.І. Концепція динамічного спостереження за пацієнтами з гіперпролактинемією з позицій магнітно-резонансної томографії та ендокринології // Міжнародний журнал експериментального освіти. - 2015. - № 2-2. - С.177-178.

6. Лукьянёнок П.І. Магнітно-резонансна томографія при аденомах гіпофіза, асоційованих з гіперпролактинемією. Проспективное спостереження // Методичний посібник. - 2015. - С. 88-102.

7. Лукьянёнок П.І. Магнітно-резонансна томографія: контроль консервативного лікування при аденома гіпофіза, асоційованих з гіперпролактинемією // Фундаментальні дослідження. - 2014. - № 7-1. - С.97-104.

8. Микитюк М.Р., Хижняк О.О., Сулима Т.Н. Порівняльна оцінка деяких показників вуглеводного обміну у хворих з гормонально- активними аденомами гіпофіза // Цукровий діабет. - 2014. - № 1. - С.70-74.

9. Насибуллін Ф.А., Вагапова Г.Р., Пашаєв Б. Ю., Бочкарьов Д.В. Вікові та гендерні особливості клінічного перебігу пролактін- секретуючих аденом гіпофіза // Практична медицина. - 2012. - № 9 (65). - С.120-123.

10. Andrea Glezer, Marcello D. Bronstein Prolactinomas // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2015. - V № 44 (1). - Р.71-78.

11. Andrea Glezer, Marcello D. Bronstein Prolactinoma // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia. - Mar. 2014. - р.31.

12. Anna Capozzi, Giovanni Scambia, Alfredo Pontecorvi Hiperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach // J. Gynecological Endocrinology. - 2015. - V № 7. - Р.506-510.

13. Anna Vong, Jean Anderson Eloy, William T. Coulwell, James K. Lui Update on prolactinomas. Part1: Clinical manifestations and diagnostic challenger // Journal of Clinical neuroscience. - 2015. - V. 10. - Р.1562-1567.

14. Anna Vong, Jean Anderson Eloy, William T. Coulwell, James K. Lui Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies // Journal of Clinical neuroscience. - 2015. - V. 10. - Р.1568-1574.

15. Astafeva LI, Kadashev VA, Kutin MA, Kalinin PL Complications of treatment of prolactinoma by dopamine agonists // Journal Questions Neirokhin NN Burdenko. - 2011. - V. 75 (2). - Р.41-50.

16. Behan LA, O'Sullivan EP, Glynn N, Woods C, Crowley RK, Tun TK, Smith D, Thompson CJ, Agha A. Serum prolactin concentration at presentation of non-functioning pituitary macroadenomas // J Endocrinol Invest. - 201. - V. 36. -Р.508-514.

17. Etienne Delgrange, Gerald Raverot, Marie Bex, Pia Burman, Benedicte Decoudier, France Devuyst, Ulla Feldt-Rasmussen, Marianne Andersen and Dominique Maiter Giant prolactinomas in women // Eur J Endocrinol. - 2014. - V. 170. - Р.31-38.

18. Etual Espinoza, Ernesto Sosa, Victoria Mendoza, Claudia Ramires, Virgilio Melgar, Moises Mercardo Giant prolactinomas: are they really different from ordinary macroprolactinomas // J. Endocrine. - 2016. - V. 3. - Р.652-659.

19. Hong JW, Lee MK, Kim SH, Lee EJ. Discrimination of prolactinoma from hyperprolactinemic non-functioning adenoma // J Endocrine. - 2010. - V. 37. - Р.140-147.

20. Iian Shimon, Ernesto Sosa, Victoria Mendoza, Amit Tirosh, Vera Popovic and more Giant prolactinomas larger than 60 mm in size: a cohort of massive and aggressive prolactin-secreting pituitary adenomas // Article Pituitary. - 2016. - Р.1-8.

21. J. Ramm-Pettersen, J. Berg- Johnsen, Hol PK, S. Roy, J. Bollerslev, T. Schreiner, E. Helseth. Intra-operative MRI facilitates tumour resection during trans-sphenoidal surgery for pituitary adenomas // Acta Neurochin (Wien). - 2011. - V. 153 (7). - Р.1367-1373.

22. Jintao Hu, Xin Zheng, Weihua Zhang, Hui Yang Current drug withdrawal strategy in prolactinoma patients treated with cabergoline: a systematic review and meta-analysis // J. Pituitary. - 2015. - V. 18. - Р.745-751.

23. Lucio Vilar, Maria Fleseriu, Marcello D. Bronstein Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia. - 2014. - V. 58 (1). - Р. 9-22.

24. M. Kars, OM Dekkers, AM Pereria, JA Romijn Update in prolactinomas // The Netheriands Journal of Medicine. - 2010. - V. 68 (3). - Р.104-112.

25. Mark E. Molitch Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma // Eur J Endocrinol. - 2015. - V. 172. - Р.205-213.

26. Mark E. Molitch Prolactinoma Management // Endotext. - 2015.

27. Mark E. Molitch Management of medically refractory prolactinoma // Journal of Neuro-Oncology. - 2014. - V. 117 (3). - Р.421-428.

28. Nazir A. Pala, Bashir A. Laway, Raiz A. Misgar, Rayees A. Dar Metabolic abnormalities in patients with prolactinoma: response to treatment with cabergoline // J. Diabetology and Metabolic Syndrome. - 2015.

29. Onder Onguru, Bulent Duz, Hakan Simsek, Engin Gonul Pituitary macroadenomas (3cm), in young adulthood: Pathologic and proliferative characteristics // Journal Neurologia i Neurochirurgia. - 2015. - V. 4. - Р.212-216.

30. P. Iglesias, JJ Diez Macroprolactinoma: a diagnostic and therapeutic update // QJM: An International Journal of Medicine. - 2013. - V. 106 (6). - Р.495-504.

31. Pekic S, Stojanovich M, Popovich V Contemporary issues in the evaluation and management of pituitary adenomas // Journal on Endocrine System Disease. - 2015. - V. 307.

32. S. Alsubaie, MH. Almalki Cabergoline treatment in invasive giant prolactinoma // Clin Med Insights Case Rep. - 2014. - V. 7. - Р.49-51.

33. Sema Ciftci Dogansen, Ozlem Soyluc Selcukbiricik, Seher Tanriculu, Sema Yarman Withdrawal of dopamine agonist therapy in prolactinomas: In which patients and when? // Article Pituitary. - 2016. - V. 19 (3). - Р.303-310.

34. ShlomoMelmed, Felipe F. Casanueva, Andrwey R. Hoffman Діагностика та лікування гіперпролактинемії: клінічні рекомендації міжнародного ендокринологічного суспільства // Ожиріння і метаболізм. - 2011. - № 2. - С.79-91.

35. Takeno A., Yamamoto M., Okazaki K., Yamaquchi T., Toshitsugu S. Successful improvement of metabolic disorders, including osteopenia, by a dopamine agonist in male patient with macroprolactinoma // The American Journal of Case Reports. - 2016. - V. 17. - Р.160-164.

36. Timothy R. Smith, Maher Hulou, Kevin T. Huang and more Current indications for the surgical treatment of prolactinomas // Journal of Clinical neuroscience. - 2015. - V. 11. - Р.1785-1791.

37. Tirosh A. Shimon I. Current approach to treatments for prolactinomas // A Journal on Endocrine System Disease. - 2015.

38. Vasilev V, Daly AF, Vroonen L, Zacharieva S, Beckers A. Resistant prolactinomas // J Endocrinol Invest. - 2011. - V. 34. - Р.312-316.

39. Yona Greenman, Odelia Cooper, Iris Yaish, Iian Shimon, Zvi Ram Treatment of clinically non-functioning pituitary adenomas with dopamine agonists // Eur J Endocrinol. - 2016.

40. Yuan W. Managing the patient with transsphenoidal pituitary tumor resection // J Neurosci Nurs. - 2013. - V. 45. - Р.101-107.

Пролактинома - це найбільш поширена пухлина гіпофіза (~40%) [9,6]. Щорічна захворюваність становить від 6-10 до 50 випадків на 1 млн населення, і її середня поширеність у чоловіків склала 10 випадків на 100 000, у жінок 30 випадків на 100 000 [30]. Найчастіше захворювання у жінок реєструється у віці 20-50 років (пік поширеності 25-34 роки), у чоловіків у віці 40-50 років. Співвідношення між жінками і чоловіками 10: 1 [9,30]. Більше 90% пролактіном є мікропролактіномамі (<1,0 см в діаметрі), в той час як інші це макропролактіноми (≥1,0 см). Макропролактіноми складають, приблизно, половину всіх функціонуючих макроаденом гіпофіза [30]. Мікропролактіноми частіше зустрічаються у жінок (> 70%), співвідношення жінок і чоловіків 20: 1, тоді як макропролактіноми в основному спостерігаються у чоловіків (~ 60%), співвідношення чоловіків і жінок 5: 1 [9,30]. У дітей і підлітків аденоми гіпофіза зустрічаються дуже рідко (~3% всіх пухлин головного мозку) в допубертатном віці, і найчастіше вони є нефункціонуючими аденомами гіпофіза. Пролактинома у дітей це виняток, клінічна картина і характер перебігу захворювання можуть відрізнятися від пролактиноми дорослих [29]. Найчастіше зустрічаються макропролактіноми (~60-80%), крім того, в цій віковій групі пролактиноми агресивніші і відрізняються підвищеною проліферативною здатністю, можуть переходити в рецидивні, інвазивні гігантські пролактиноми [30].

Функції пролактину і його регуляція

Пролактин синтезується лактотрофних клітинами аденогіпофіза і секретується в кров. На відміну від інших гормонів аденогіпофіза, секреція пролактину знаходиться під інгібуючим впливом гіпоталамуса за допомогою пролактин ингибирующего фактора (ПІФ). Дофамін є основним фізіологічним ПІФ, який надходить в ворітну венозну систему гіпофіза і зв'язується з дофаміновими рецепторами 2 типу (Д2- рецепторами), що знаходяться на клітинах лактотрофов [4,23]. Дія естрогенів, тиреотропин-релизинг гормону (ТРГ), епідермального фактора росту і антагоністів рецепторів до дофаміну підсилює синтез і секрецію пролактину [6,34]. Пролактин виробляється не тільки виключно лактотрофамі гіпофіза. Найбільша частина пролактину виробляється за межами гіпофіза, включаючи волосяні фолікули, жирову тканину і імунні клітини. Пролактин може діяти як гормон, цілеспрямовано, за своїми точкам додатки, і як чинник зростання, нейромедіатора або іммунорегуляторов, шляхом аутокрінним або паракрінних механізмів. Основним дією пролактину є стимуляція лактації після пологів [31]. Гиперпролактинемия може бути обумовлена ​​фізіологічними процесами, фармакологічними ефектами і патологічними наслідками [4,24].

причини гіперпролактинемії

Гиперпролактинемия може бути обумовлена ​​фізіологічними процесами, фармакологічними ефектами і патологічними наслідками [4].

До фізіологічних причин відносять: вагітність, лактацію, сон, стрес, фізичне навантаження, статевий акт.

До патологічних причин відносять:

А) пошкодження гіпоталамо-гіпофізарної ніжки: гранульоми, інфільтрації, опромінення, кіста кишені Ратко, травми, пухлини;

Б) патологія гіпофіза: пролактинома, ідіопатична гіперпролактинемія, акромегалія, лімфоцитарний гіпофізит або параселлярной пухлини, макроаденома (з компресією хіазми), макропролактінемія, плюрігормональние аденоми, операції, травми на гіпофізі, кісти гіпофіза, синдром селлярной гіпертензії, ріносінусіти;

В) системні розлади: хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, травми, полікістоз яєчників, помилкова вагітність, опромінення голови.

До фармакологічних причин відносять прийом антидепресантів і нейролептиків (в монотерапії або в комбінації), за даними вчених з Бразилії, які провели багатоцентрове дослідження (BMSH в 2012 р), прийом даних препаратів в 82% випадках став причиною появи гіперпролактинемії [23]. Прийом анестетиків, антигістамінних, антигіпертензивних, холинергических антагоністів, інгібіторів синтезу дофаміну, естрогенів (оральні контрацептиви), нейропептидів, опіатів і антагоністи опіатів також призводить до підвищення рівня пролактину.

Виділяють також рідкісні причини розвитку гіперпролактинемії, такі як:

Нейрогенная гиперпролактинемия - при сексуальної стимуляції грудей і грудному вигодовуванні відбувається рефлекторний викид пролактину, зокрема на аферентні нервові шляхи, що проходять через спинний мозок. За допомогою цього механізму можна пояснити підвищення рівня пролактину після травматичного ураження грудної клітини (мастектомія, торакотомия, оперізуючий лишай даної області, опіки) і при ураженні спинного мозку (епендимома шийного відділу хребта, сирингомиелии, спинна сухотка) [23].

Ще одна рідкісна причина гіперпролактинемії - ектопічна секреція пролактину. Симптоматична гиперпролактинемия відзначається при таких захворюваннях, як нирково-клітинний рак, гонадобластома, рак шийки матки, неходжкінських лімфом, колоректальна аденокарцинома і ектопія тканини гіпофіза при тератомах яєчника. З огляду на рідкість даної причини, пошук позаматкового джерела пролактину вважається невиправданим [23].

Клінічні прояви і діагностика пролактіном

Для більш точного визначення причини гіперпролактинемії необхідно враховувати такі критерії, як: анамнез, огляд, клінічні ознаки, результати лабораторних досліджень (особливо рівень пролактину в плазмі крові), а також дослідження, візуалізують гіпофіз і турецьке сідло. Крім того, скринінг для макропролактінеміі (використання поліетіленгліколіевой сироватки). На додаток, повинні бути отримані дані по рівню пролактину, ТТГ, вільний Т4, і рівню креатиніну, щоб виключити вторинні причини гіперпролактинемії. Крім того, для виключення акромегалії повинен бути визначений ІФР-1 у всіх хворих з макроаденомах, навіть якщо немає ніяких проявів цього захворювання. Нарешті, визначення хоріонічного гонадотропіну людини (в-ХГЛ) є обов'язковим критерієм для жінок дітородного віку з аменореєю [26]. Гиперпролактинемия обумовлена ​​гіпогонадотропним гипогонадизмом, головним чином шляхом пригнічення секреції гонадотропного гормону, а також внаслідок прямого придушення гонад. Клінічний перебіг і симптоматика пролактіном у чоловіків і жінок протікає по-різному. Основними скаргами на момент постановки діагнозу у чоловіків з макропролактиномами є порушення зору і головні болі, нейро-офтальмологічні симптоми, тоді як у чоловіків з мікропролактіномой (~80%) скарги пов'язані з гіпогонадизмом (еректильна дисфункція та зниження лібідо) [30]. При діагностиці виявляється частковий або повний гіпопітуїтаризм у 78% чоловіків з макропролактиномами; відбувається ураження осей: гонадотропной (74%) і соматотропной (31%) тиреотропний (25%) і кортикотропного (23%) [2,4,6,30]. У жінок перші клінічні ознаки макропролактіноми частіше (~70%) пов'язані з гормональної дисфункцією (олігоменорея, аменорея, безпліддя і галакторея) [2,4,6,12,30]. Якщо типові симптоми гіперпролактинемії відсутні, слід запідозрити макропролактінемію. Однак наявність галактореї, порушення менструального циклу і / або безпліддя не виключає цей діагноз. За даними світових досліджень, в 30% випадків у хворих з макропролактінеміей є клініка гіперпролактинемії [13]. У дітей і підлітків макропролактиномами протікає з такими клінічними симптомами, як головний біль і порушення зору (мас-ефект пухлини). Крім того, у дівчаток підліткового віку ці симптоми проявляються разом із первинною або вторинною аменореєю [1,25,30]. У пацієнтів з гіперпролактинемією часто спостерігається зниження мінеральної щільності кісткової тканини, яке пов'язане з переломами хребта у обох статей. Переломи хребців є найбільш поширеним симптомом, пов'язаним з низьким індексом T в денсітометрірованіі, і характеризуються тривалістю захворювання і відсутністю лікування. Відносно ожиріння і метаболічного синдрому роль пролактину як і раніше є спірною. Деякі автори виявили поліпшення таких параметрів, як індекс HOMA-IR, рівень цукру в крові, холестерину і рівень тригліцеридів) після шести місяців лікування агоністами дофаміну [6,8,11,35].

рівні пролактину

Діагноз гиперпролактинемия виставляється при рівні пролактину в сироватці крові вище стандартного верхньої межі нормального діапазону (зазвичай від 20 до 25 нг / мл або 400 до 500 мМО / л). Циркулюючі рівні ПРЛ зазвичай паралельні розмірами пухлини, таким чином, при мікропролактіномах (діаметр <10 мм) зазвичай рівень пролактину 100-200 нг / мл, але нерідко вони можуть бути <100 нг / мл, а іноді до 500 нг / мл або більше. Макропролактиномами (діаметр ≥ 10 мм) зазвичай пов'язана з рівнем ПРЛ> 250 нг / мл, які нерідко становить 1000 нг / мл [6,13,16]. Однак, якщо макропролактиномами дуже велика (більше 4 см), а рівень пролактину нормальний або злегка підвищений, то необхідно виключати "hook-ефект, ефект-пастки" [2,4,6,19]. «Ефект пастки» - лабораторний артефакт, викликаних надзвичайно високим рівнем пролактину, який зв'язується з антитілами і призводить до появи помилково низьких значень. Рекомендується повторити аналіз з сироваткою, розведеною 1: 100, для виключення «ефекту пастки», після цього якщо у пацієнта є макропролактиномами, то відбудеться різке підвищення рівня пролактину в сироватці крові, або залишиться низьким у випадках нормопролактінеміі [4, 6,16].

інструментальне дослідження

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) є Основним и вірішальнім методом Вибори дослідження аденом гіпофіза, зокрема пролактіном, и діференціальному діагнозі їх з іншімі новоутвореннямі [4,23]. За данімі Лук'яненка П.І. (2015), Було проведено діагностічне дослідження МРТ гіпофіза з гіперпролактінемією в 1200 пацієнтів (м-84, ж-1116) [5,6,7]. Метою даного дослідження булу розробка оптимальних термінів МРТ контролю за хворими з гіперпролактінемією, розробка походів в оцінці структур гіпоталамо-гіпофізарної системи. З позіції променевої діагностики Сейчас материал БУВ розділеній на Чотири групи: 1 - група - аденопатия гіпофіза (n = 869, рівень пролактину 25-75нг \ мл), розмір гіпоінтенсівніх включень в гіпофізі стає 1-3 мм. Такі аденопатии характерні для Деяк фізіологічних станів організму (пубертатний период, вагітність, лактація). Прийом КОК, гіпотензівніх, седативних, гормональних ЗАСОБІВ такоже может спровокуваті картину аденопатии. Друга група - мікропролактінома гіпофіза (n = 202, пролактин 75-125нг \ мл), розмір становив від 4-6 мм, добре видна як при контрастировании, так і без нього. Однак, так як перші симптоми у таких хворих виявляються при залученні оточуючих структур (вплив на хиазму, кавернозний синус, порушення ліквородинаміки), то дані мікроаденоми є частіше випадковою знахідкою. За даними цього дослідження, для того щоб запідозрити і не пропустити мікропролактіному гіпофіза, слід враховувати не тільки прямі ознаки пухлини, а й непрямі. Такі як асиметричність опущення дна, зміщення воронки гіпофіза, збільшення часу релаксації і появи на Т1 томограмах зон зі зниженим сигналом, а також уповільнення накопичення контрасту, в порівнянні з тканиною аденогипофиза. При наявності МРТ-картини мікроаденоми слід завжди враховувати дані анамнезу, клініки та лабораторної діагностики, для диференціального діагнозу мікропролактіноми та інших новоутворень гіпофізу. 3-тя група - аденоми гіпофіза (n = 59, пролактин> 125 нг \ мл) розмір> 6мм, але <10 мм. Даний тип аденом візуалізується на МРТ-томограмах в трьох взаємно перпендикулярних перетинах, частіше без застосування контрастування. 4-я група (n = 72) макропролактиномами, розміром понад 10 мм, рівень пролактину вище норми в 6-10 разів (4000-28000 мМО \ л), у 8 пацієнтів при наявності великої аденоми рівень пролактину залишався в нормі (гормонально неактивна аденома ). Більшість макроаденом мають з- або гіпоінтенсівний сигнал на Т1 зважених зображеннях і слабо гіперінтенсівний на Т2, структура гетерогенна. Для даного типу макроаденом важливо оцінити поширеність процесу і його зв'язок з утвореннями околоселлярной області - хіазми, внутрішньої сонної артерії, кавернозним синусом, що має безпосереднє значення у виборі оптимального методу лікування (медикаментозного, хірургічного, комбінованого) [6,7]. За даними цього дослідження, можна зробити висновок, що МРТ діагностика пролактіном гіпофіза є провідним методом і дозволяє проводити точну прижиттєву оцінку, локалізацію, стан структур, що оточують гіпофіз. Також МРТ активно використовується в подальших спостереженнях за пацієнтами з пролактиномами, які отримують медикаментозну терапію, або після проведеного хірургічного або променевого лікування, з метою оцінки динаміки і поширеності процесу [5].

Терапевтичні підходи в лікуванні пролактіном

медикаментозне лікування

Початковою терапією вибору в лікуванні як мікро-, так і макропролактін є агоністи дофаміну [3,4,6]. З їх допомогою досягається зниження рівня пролактину, відбувається відновлення функції статевих залоз і зменшення розміру пухлини у переважної більшості пацієнтів [3,6,11]. Бромокриптин був введений в клінічну практику в якості першого препарату для лікування пролактіном [3]. Він має відносно короткий період напіввиведення і дозування в діапазоні від 2,5 до 15 мг, з прийомом три рази в день. Для мікропролактіном бромокриптин нормалізує рівень пролактину, відновлює функції статевих залоз і індукує розміри пухлини від 60 до 80% пацієнтів, для макропролактін бромокриптин є ефективним тільки у 50-70% хворих. Недоліками бромокриптина в процесі лікування є часто виникають побічні ефекти, що ведуть до переривання терапії у 12% хворих [24]. Каберголін є потужним агоністом Д2 рецепторів дофаміна, і в цілому середня початкова доза становить 0,25 до 0,5 мг двічі на тиждень [3,30]. При мікропролактіномах середня доза становить 0.5 мг / тиждень, і при макропролактиномами - 1 мг / тиждень. Зарубіжні проспективні дослідження продемонстрували ефективність препарату каберголина. Так, в одній контрольній групі з 26 пацієнтів (15 жінок і 11 чоловіків) з макропролактиномами, раніше не отримували лікування, каберголін протягом 6 місяців (0.25-2.0 мг / тиждень) нормалізував рівень пролактину у 21 пацієнта (81%) і значно зменшив розмір пухлини у 92% пацієнтів [23,34]. В іншій контрольній групі 27 пацієнтів (17 жінок і 10 чоловіків) брали бромокриптин, нормопролактінеміі досягнута у 14 пацієнтів (52%), а 9 пацієнтів (30, 3%) показали значне зменшення розмірів пухлини. У ретроспективному дослідженні за участю 455 пацієнтів каберголин нормалізував рівень пролактину у 92% пацієнтів з мікропролактіномой, а також у 77% з 181 пацієнтів з макропролактиномами. Можна зробити введення, що з даної фармакологічної групи каберголин є кращим препаратом через більшу терапевтичної ефективності, кращу переносимість і, отже, більш високої прихильності до лікування, а також більш зручного прийому. Крім того, каберголін викликає набагато менше і менш серйозні побічні ефекти, ніж інші агоністи дофаміну [6]. Однак, за інформацією зарубіжних досліджень, у певної частини пацієнтів каберголин можна поступово скасовувати тільки через 2 роки регулярного прийому, за умови, що є стійка нормопролактінеміі і зменшення значного обсягу пухлини. Так як є висока ймовірність рецидиву даного захворювання. За даними досліджень, пацієнти, які отримували повну дозу каберголіну, а потім поступово знижували її до мінімального рівня, і тільки потім повністю скасували, досягли значного успіху в лікуванні, зокрема, в зменшенні обсягу пролактиноми, а значить, і скорочення частоти рецидивів (12 % - рецидивів), в той час як пацієнти, які отримують повну дозу каберголіну, потім різко скасували препарат, який не досягли таких результатів, частота рецидивів склала ~ 40% [22]. Можна зробити висновок, що оптимальний прийом каберголина становить 2 роки, з подальшою титрацією дози за умови нормалізації рівня пролактину і зменшення обсягу пухлини [4,22]. А в подальшому динамічний контроль рівня пролактину 1 раз в 3 місяці перший рік, а також МРТ при підвищенні рівня пролактину вище норми.

Більшість пацієнтів з пролактиномами відповідають на стандартні дози агоністів дофаміну, тоді як інша частина пацієнтів залишається стійкою до терапії [33]. У цьому випадку використовується термін - резистентність до агонистам дофаміну, неможливість досягти нормалізації рівня пролактину і зменшення пухлини на 50%, при прийомі максимально стерпних дозувань препарату [3,22,39]. За даними літератури, мікроаденоми менш резистентні до агонистам дофаміну, ніж макроаденоми. 10% випадків мікроаденом і 18% випадків макроаденом не відповідають нормалізацією рівня пролактину у відповідь на прийом каберголина [14]. Резистентність у чоловіків вище, ніж у жінок. Для подолання резистентності доводиться підвищувати дозу каберголіну до 11 мг \ тижнів, в зв'язку з цим підвищується ризик розвитку побічних ефектів, таких як: ризик розвитку регургітації клапанів серця, ликвореи, головних болів, гострих психозів [3,4,15,24,32] .

хірургічне лікування

Хірургічне лікування пролактіном, зокрема макропролактіноми, в даний час розглядається в якості другої лінії терапії після медикаментозного лікування [6,37]. Основні показання для хірургічного лікування - це непереносимість або недостатня прихильність до медикаментозного лікування, компресія зорової Хіазм, внутрішньопухлинні крововиливу або апоплексія ніжок гіпофіза [3,4,36]. У дослідженні Kreutzler 148 пацієнтів з макропролактиномами були прооперовані, початкова ремісія (нормалізація рівня пролактину на 7 добу після операції) відзначена у 42,6% пацієнтів з макропролактиномами з супраселлярним зростанням і у 24,3% пацієнтів з макропролактиномами, розташованими поблизу турецького сідла. Частота рецидивів склала 30% [23]. За даними Gillam, який об'єднав дані 45 досліджень (П = 2137) випадків з мікропролактіномамі і 39 досліджень (П = 2226) випадків з макропролактиномами, ремісія після операції склала 75% і 34% відповідно. Однак довгострокових рецидивів з цієї ж серії було зареєстровано всього 18% для мікропролактіном і 23% для макропролактін [24,40]. Можна зробити висновок, що хірургічне лікування не дає бажаних результатів, і доцільно його застосування в комплексі з медикаментозною терапією до і після проведення хірургічного втручання. У зарубіжній літературі також зустрічається інформація про використання інтраопераційного МРТ при трансфеноїдальна хірургії аденом гіпофіза. У дослідження увійшли 20 пацієнтів з макропролактиномами (розміри склали 11-41мм). До початку операції було виконано МРТ, потім хірурги відповідно до отриманих даних резецированной аденоми, після чого знову було проведено МРТ сканування, з метою виключення залишкової тканини аденоми, якщо виявлявся залишковий ділянку, то проводилася повторна розширена резекція і потім знову МРТ сканування. Після операції всі пацієнти спостерігалися протягом 3 міс. на базі ендокринологічного відділення. Оцінювалися післяопераційні функції гіпофіза, проводилося офтальмологічне обстеження і МРТ. Для оцінки ефективності використовувалися результати МРТ через 3 місяці після резекції. У 12 з 20 пацієнтів була повна ремісії (60%). У 18 з 20 пацієнтів ступінь резекції була та ж, що і через 3 місяці. У двох хворих була підозра на залишкову тканину пухлини відразу після операції, тоді як через 3 місяці залишків пухлини не було видно [21]. За результатами даного дослідження можна зробити висновок, що використання інтраопераційної МРТ діагностики спільно з трансфенаідальной резекцією є перспективним методом лікування аденом гіпофіза.

Променева терапія

Променева терапія є резервним методом лікування резистентних або злоякісних пролактіном [4,3,6]. Хоча комбінація променевої терапії та медикаментозного лікування або хірургічної операції допомагає контролювати розмір пухлини, часто рівень пролактину залишається високим. Максимальний терапевтичний ефект променевої терапії вимагає тривалого часу, іноді 10-20 років [30]. Променева терапія супроводжується рядом побічних ефектів, таких як гіпопітуїтаризм, рідше пошкодження черепних нервів і утворення вторинних пухлин [3].

Ведення агресивних пролактіном

Всі агресивні пролактиноми характеризуються наявністю розширення / проростання в сусідні структури, швидким ростом пухлини і / або наявністю пухлини більше 4 см в діаметрі, частіше зустрічаються у чоловіків [17,18,38]. Симптоми гігантських пролактіном залежать не тільки від рівня пролактину, але і від пухлинного мас-ефекту і пов'язаними з ним нейроофтальмологічної ускладненнями [6,34]. Ці пацієнти мають підвищений ризик апоплексії гіпофіза, внутрішньопухлинне крововиливів, лікворних свищів з ріноррея [18,38]. Рівень пролактину в сироватці крові при гігантських пролактинома, як правило, дуже високий, зазвичай> 1000 нг / мл, а іноді перевищує 40 000 нг / мл. Для гігантської пролактиноми немає ніякої кореляції між розміром пухлини і рівнем пролактину [30]. Для пацієнтів з такою патологією часто виявляється стійкість до агонистам дофаміну, тому медикаментозне лікування проводиться зі збільшенням дози препарату [27,32,34]. За даними дослідження Ohho і cols. у 96,2% пацієнтів рівень пролактину при гігантської пролактинома нормалізувався при прийомі каберголина в дозі 12 мг на тиждень [28]. Також в зарубіжній літературі є інформація про використання Темозоламід, при прийомі якого хороший відповідь на терапію отримано в 15 з 20 випадків гігантських пролактіном [10,11]. Хірургічне втручання показане при непереносимості або стійкості до агонистам дофаміну, або при наполегливому збільшенні розмірів пухлини з розвитком нейро-офтальмологічеcкой симптоматики або якщо відбувається швидка втрата зору, параліч черепних нервів через внутрішньопухлинно крововиливу або апоплексія ніжок гіпофіза [20,38]. Однак повне хірургічне видалення гігантської пухлини проводиться рідко, з огляду на технічну складність і більшого ризику побічних проявів [27]. Променева терапія має обмежену роль в лікуванні гігантських пролактіном; з одного боку, через її сумнівної ефективності і, з іншого боку, через ускладнення, що з'являються при опроміненні пухлини.

Висновки

Таким чином, наведені літературні дані показують, що визначення етіології гіперпролактинемії часто представляє велику проблему для клініцистів, і постановка точного діагнозу має першорядне значення перед початком лікування. З метою виключення вторинних причин гіперпролактинемії необхідний ретельний збір клінічного анамнезу, що включає оцінку прийому поточних лікарських засобів, фізикальний огляд, тест на вагітність, рутинний біохімічний аналіз, гормональний профіль. Прогрес в уточненні патогенезу пролактіном привів до великих досягнень в області методів діагностики, в тому числі більш чутливою діагностики гормонального фону і нейровізуалізації (МРТ). Після постановки правильного діагнозу вирішальне значення займає вибір тактики лікування. Агоністи дофамінових рецепторів є терапією першої лінії для пролактіном, так як вони ефективні в нормалізації сироваткового рівня пролактину і зменшенні розмірів пухлини. Однак слід пам'ятати, що зменшення розмірів аденоми гіпофіза йде повільніше, ніж відновлення гормонального профілю, в зв'язку з цим необхідний динамічний МРТ-контроль 1 раз в рік, з метою оцінки ефективності медикаментозної терапії, а також зміни тактики лікування. Хірургічний метод лікування зазвичай показаний хворим, які резистентні до медикаментозної терапії або не переносять її, а також мають негативні побічні ефекти, або для тих, хто відчуває виражені неврологічні розлади. Проте лікувальна хірургічна резекція пухлини в якості основного способу лікування для невеликих пролактіном недавно привернула до себе увагу як альтернатива довічного прийому агоністів дофаміну.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Ворожцова І.М., Павленко О.А., Лукьянёнок П.І., Коновалова Н.А. Пролактиномами: ЕТІОЛОГІЧНІ, ДІАГНОСТИЧНІ І ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 4.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24886 (дата звернення: 01.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)

Ru/ru/article/view?