Якщо розбудити Т-лімфоцити, які сидять усередині пухлини, вони не тільки знищать її саму, а й знайдуть інші осередки хвороби, розсіяні по організму.
Три Т-лімфоцити, які оточили ракову клітину. (Фото: NICHD / Flickr.com ) Т-лімфоцит (зліва) і ракова клітина. (Фото: CC MG / Flickr.com )
<
>
Одне із завдань імунітету - знаходити і знищувати ракові клітини, але у нього це з різних причин не завжди виходить: з одного боку, імунна система сама по собі може бути не дуже активною, з іншого - у ракових клітин є безліч вивертів, які дозволяють їм залишатися невидимими для імунітету. Тому медики і біологи активно шукають способи, щоб «розбудити» імунну систему і нацькувати її на злоякісні клітини.
Один з таких способів - загальна стимуляція імунітету. Інший підхід, більш тонкий, полягає в тому, щоб подіяти саме на протиракову активність імунної системи, тобто активувати ті молекулярно-клітинні сигнали, які налаштовують імунні клітини на знищення пухлини.
Є ще більш складні методи, наприклад, коли у хворого беруть імунні клітини, «виховують» їх в пробірці так, щоб вони дізнавалися злоякісні клітини конкретної різновиди (ті, які є у самого хворого), а потім вводять назад в організм; таким чином підвищується точність і ефективність імунної зброї.
Всі ці підходи цілком успішно застосовуються, але у них є і негативні сторони: по-перше, часом трапляються неприємні побічні ефекти (дуже сильна реакція «розігрітого» імунітету може пошкодити здоровим тканинам), по-друге, настройка імунної системи на ворога займає досить багато часу, та й коштують подібні методи дуже недешево.
У цьому сенсі робота дослідників з Стенфорда здається без перебільшення революційної. Ми говорили, що імунні клітини, а саме Т-лімфоцити, можуть розпізнавати злоякісні клітини і проникати вглиб пухлини, однак пухлина їх просто «присипляє».
Рональд Леві (Ronald Levy) і його колеги придумали, як «розбудити», тобто реактивировать Т-клітини, щоб вони згадали про боротьбу з раком. Для цього виявилося достатньо ввести прямо в пухлину суміш двох речовин. Перше - короткі фрагменти ДНК особливої структури, в яких чергуються нуклеотиди цитозин і гуанін (генетичні букви Ц і Г). Справа в тому, що такі ДНК з цитозину / гуаніну, потрапивши до імунних клітин, стимулюють синтез у Т-лімфоцитів поверхневих рецепторів під назвою OX40. Вони пов'язують цілу групу білків, які називаються факторами некрозу пухлини: коли Т-лімфоцит отримує через рецептор OX40 такий сигнал, він виділяє порцію інших сигнальних білків, примушуючи пухлинні клітини до смерті.
Але OX40-рецептори можна активувати не тільки факторами некрозу пухлини, а й спеціально сконструйованими антитілами. Саме такі антитіла стали другим речовиною, яке вводили в пухлину. Виходила така послуга: шматки ДНК змушували Т-лімфоцити синтезувати якомога більше рецепторів OX40, а антитіла зв'язувалися з цими рецепторами, підтримуючи Т-клітини в бадьорому протипухлинному стані.
Чому антитіла і ДНК вводили прямо в пухлину? Тому що в пухлини сиділи ті Т-лімфоцити, які вже знали, як виглядають пухлинні клітини, запам'ятали їх молекулярний портрет - інакше б вони не забралися в пухлину. Тобто їх не потрібно було вчити проти кого боротися, їх потрібно було тільки «розбудити». Тому, строго кажучи, нові ліки не можна назвати вакциною - справжні вакцини допомагають імунітету вивчити, як буде виглядати майбутня небезпека; тут же імунітет вже знає, з ким боротися, просто ніяк не може почати боротьбу.
Експерименти ставили з мишами, яким імплантували зрізу дві пухлини лімфоми в різні місця, імітуючи вторинне вогнище хвороби, що виник як би в результаті метастазування. При цьому лікувальну суміш вводили тільки в одну з них. У статті в Science Translational Medicine йдеться, що зникала не тільки та пухлина, куди ввели ДНК і антитіла, а й друга. Тобто деякі з прокинулися Т-клітин покинули одну пухлину і дісталися до другої. Іншими словами, препарат, введений локально, діяв глобально, в масштабі всього організму. Діяв до того ж дуже ефективно: з 90 мишей з пухлинами у 87 пухлина зникла після одноразового застосування нового засобу. У решти трьох тварин рак повернувся, але потім остаточно зник після повторної ін'єкції.
Дослідники перевірили свій спосіб і з іншими видами пухлин: з меланомою, раком молочної залози і рак товстої кишки - і результати виявилися ті ж: активовані Т-клітини винищували всі види раку. Нарешті, в ще одному експерименті мишам крім двох лімфомних пухлин пересаджували пухлина товстої кишки, після чого ліки вводили в одну з лімфом. В результаті у мишей зникали тільки лімфомних пухлини, а ось кишкова залишалася на місці.
Чому так відбувалося, цілком зрозуміло: активовані Т-клітини, які сиділи в лімфомі, знали, як виглядає «їх» пухлина, але не знали, як виглядає кишкова. Тобто ефект виявився дуже специфічним, і можна було не боятися, що Т-клітини перевищать свої повноваження - якщо вже вони навіть інший рак не чіпають. На самому початку ми згадували про метод, в якому імунні клітини спеціально в лабораторії вчать розпізнавати рак. Але тут, як бачимо, можна домогтися прицільної імунної атаки без з'ясування того, які молекулярні особливості є у того чи іншого виду пухлини і як ці особливості пояснити імунним клітинам - імунітет все вже для себе з'ясував.
Варто додати, що зараз вже йдуть клінічні випробування нового засобу за участю п'ятнадцяти пацієнтів з лімфомних пухлинами; якщо результати будуть обнадійливими, черга дійде і до інших видів раку. У разі сильно розвинулися пухлин імунітет їх сам навряд чи зможе «з'їсти», і їх все одно буде потрібно видаляти хірургічним шляхом.
Однак і в таких випадках засіб для пробудження імунітету все одно стане в нагоді: активовані ще до операції імунні клітини, по-перше, знищать метастази, які напевно встигли розбрестися по організму, а по-друге, вони знищать ті ракові клітини, які могли залишитися після операції .
Чому антитіла і ДНК вводили прямо в пухлину?