1 Чеботарьов В.В. 1 Асхаков М.С. 1 Чеботарьова Н.В. 2 Броннікова Є.В. 1 Джамбек М.С. 1
1 ФГБОУ ВО «Ставропольський державний медичний університет» МОЗ Росії
2 ФГАОУ ВО «Російський університет дружби народів»
Лікування сифілісу завжди було актуальною проблемою практичної охорони здоров'я Росії. Був період, коли азитроміцин в країні призначали не тільки в якості резервного антибіотика, що призвело до невдач в терапії. Наш аналіз порівняльної ефективності лікування бензатин-бензилпенициллином хворих вторинним свіжим і рецидивний сифіліс показав, що навіть для цих форм необхідний диференційований підхід в схемах терапії. Нашої доказовою базою було вивчення нами фармакокінетики всіх препаратів пеніцилінового ряду. Проведені нами дослідження дозволили домогтися виключення дюрантних препаратів з схем лікування вагітних, хворих на сифіліс, а препаратів середньої дюрантную - з усіх схем терапії захворювання. Нами були розроблені схеми превентивного лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і схеми превентивного лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразні форми сифілісу. Розроблено схему та профілактичного лікування дітей, що мали показання до нього. Ці дослідження привели до висновків: 1) суспензію азитроміцину можна призначати дітям з 6 місяців при проведенні превентивного лікування; 2) профілактичне лікування дітей можна проводити тільки в разі непереносимості антибіотиків пеніцилінового ряду і з 6 місяців; 3) азитроміцин доцільно призначати дорослим для превентивного лікування або в лікуванні первинного періоду сифілісу (при непереносимості препаратів пеніцилінового ряду). В інших випадках лікування азитроміцином сифілісу невиправдано.
сифіліс
превентивне лікування
профілактика
азитроміцин
1. Амірджахан Н.А. Превентивне і профілактичне лікування дітей, спрямоване на попередження розвитку сифілісу / Н.А. Амірджахан, В.В. Чеботарьов // Медичний вест. Північного Кавказу. - 2013. - Т.8, № 1. - С. 88.
2. Асхаков М.С. Сучасний погляд на походження, етіологію і перебіг сифілітичної інфекції / М.С. Асхаков, С.В. Ткачова // Вісник молодого вченого. - 2016. - Т. 12. - № 1. - С. 28-33.
3. Асхаков М.С. Приховані форми сифілісу. Основні принципи діагностики та терапії сифілісу / М.С. Асхаков, Н.В. Чеботарьова // Вісник молодого вченого. - 2016. - Т. 14. - № 3. - С. 11-16.
4. Бєднова В.Н. Фармакокінетика пеніциліну в експерименті при вивченні солей бензилпеніциліну і Біцилін, що вводяться ізольовано і в поєднанні з химотрипсином і лазиксом / В.Н. Бєднова, Т.І. Наволоцкая, Т.І. Милонова // Укр. дерматол. і Венероль. -1991. - № 6. - С. 26-31.
5. Бутов Ю.С. Азитроміцин в терапії гострозаразних форм сифілісу / Ю.С. Бутов, Е.Н. Волкова, М.М. Школярів, Н.М. Даплін // Росс. журнал шкір. вен. хвороб. - 1998. - № 7. - С. 51-54.
6. Василенко Т.І. Віддалені результати лікування хворих на сифіліс екстенціллін / Т.І. Василенко, Ю.Н. Перламутров, Т.Ф. Бистрицька, В.І. Пивоварова // Росс. журнал шкір. вен. хвороб. - 1999. - № 4. - С. 57-59.
7. Веселов А.В. Азитроміцин: сучасні аспекти клінічного застосування / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клин. микробиол. хіміотер. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 1-15.
8. Євсюкова І.І. Актуальні проблеми клініки, діагностики та лікування хламідійної інфекції у новонароджених / І.І. Євсюкова, Е.Н. Патрушева, А.М. Савічева // Акушерство і гінеколо. - 1995. - № 1. - С.18-21.
9. Методичні рекомендації: лікування та профілактика сифілісу. - Москва, 1993. - 31 с.
10. Наказ від 25 липня 2003 р №327 «Про затвердження протоколу ведення хворих на сифіліс». - Москва, 2003. - 160 с.
11. Федеральні клінічні рекомендації. Дерматовенерологія 2015: Хвороби шкіри. Інфекції, що передаються статевим шляхом. - 5-е изд., Перераб. і доп. - М .: Діловий експрес, 2016. - 768 с.
12. Чеботарьов В.В., Батурин В.А. Сифіліс: сучасний алгоритм лікування хворих і диспансеризації, засновані на фармакокінетику пеніцилінів: монографія В.В.. Чеботарьов, В.А. Батурин. - Ставрополь: СтГМА, 2010. - 180 с.
13. Чеботарьов В.В. Превентивне лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і виділеннями з уретри або цервікального каналу / В.В. Чеботарьов, Н.А. Амірджахан // Совр. проблеми дерматовенерології, імунології та лікарської косметології. - 2011. - № 06 (19). - С.29-34.
14. Чеботарьов В.В., Халайчева Е. Е., Клімкіна Е. М. Спосіб лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразну форму сифілісу // Патент на винахід №2487715. 2011. Бюл. № 20.
15. Чеботарьов В.В., Амірджахан Н.А. Спосіб превентивного диференційованого лікування осіб, контактних з хворими на заразну форму сифілісу // Патент на винахід №2488400. 2012. Бюл. № 21.
16. Чеботарьов В.В. Сифіліс: монографія В.В.. Чеботарьов. - Ставрополь: Вид-во ТОВ «Сьоме небо», 2013. - 444 с.
17. Centres for Diesiease Control and Prevention. 1998 Quidelines for treatment of sexually transmitted diseases. - MMWR, 1998. - 47 (No. RR-I).
18. Contropounlos-Ioannidis DG Meta-analisis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections / DG Contropounlos-Ioannidis, JPA Ioannidis, P. Chew, J. Lau // Antimicrob Chemother. - 2001. - Vol. 48. - P. 677-89.
19. Gruber GF Treatment of early syphilis with azithromycin / GF Gruber, M. Kastelan, L. Cabrijan // J. Chemothe. - 2000. - Vol. 12. - P. 240-243.
20. Hook E. A randomized, comparative pilot study of azithromycin versus benzathine penicillin G for treatment of early syphilis / E. Hook, D. Martin, J. Stephens // Sex. Transm. Dis. - 2002. - Vol. 29. - P. 486-490.
21. Hook Е. Azithromycin compared with penicillin G benzatin for treatment of incubating syphilis / E. Hook, J. Stephenes, D. Ennis // Dept of Med, Univ of Alabama at Birmingham School of Med, 35294 - 0006, USA. Ann Intern Med 1999 Sep 21. - 1999. - Vol. 131 (60). - P. 434-437.
У Росії лікування хворих на сифіліс завжди було в центрі уваги дерматовенерологів [2, 3]. Розуміючи його наслідки, зокрема, ураження вісцеральних органів, серцево-судинної системи, нервової системи, що призводять нерідко до інвалідизації і навіть летального результату, впровадження нових схем завжди передували багатоцентрові дослідження. Ефективність лікування контролювалася не тільки динамікою регресу висипки, серологічних реакцій, а й дослідженням спинномозкової рідини (СМР). Вивчалася концентрація антибіотиків пеніцилінового ряду в спинномозковій рідині і її співвідношення з мінімальною переважної концентрацією (МПК) по відношенню до збудника інфекції - Tr. pallidum. Надалі видавалися Методичні рекомендації, затверджені Міністерством охорони здоров'я (МОЗ).
У 90-і роки XX століття демократизація, що відбулася в країні, яка збіглася з епідемією сифілісу (що досягла апогею в 1997 році), зажадали нових методик амбулаторного лікування хворих на сифіліс [2]. У цей період з'явилися імпортні дюрантную препарати (бензатин-пеніциліну - екстенціллін, ретарпен), середньої дюрантную (прокаїн-пеніцилін), що дозволяють це здійснити [16].
У ці роки на Російському фармацевтичному ринку зареєстрований новий макролід (азаліди) - азитроміцин фірми «Пліва» (Хорватія), в інструкції до якого вказували, що він діє на бліду трепонем.
У 1993 році вийшли Методичні рекомендації, затверджені МОЗ Росії «Лікування і профілактика сифілісу», азитроміцин був включений в резервні препарати [9]. При непереносимості пеніциліну та антибіотиків широкого спектру дії (доксициклін, цефалоспорин) азитроміцин рекомендували в лікуванні маніфестних форм сифілісу всередину по 0,5 г один раз на день протягом 10 днів.
Через 10 років (у 2003 році) МОЗ Росії видає наказ «Про затвердження протоколу ведення хворих" Сифіліс "» [10]. У ньому підкреслено, що «при вказівці в анамнезі на алергічні реакції на введення антибіотика пеніцилінового ряду можна використовувати інші, що володіють подібною клінічною ефективністю: цефтриаксон (А), доксициклін (В), тетрациклін (В), еритроміцин (С) і азитроміцин (А ) ». Слід звернути увагу на клас рекомендацій препаратів: лише у цефтриаксону і азитроміцину він А.
Тільки зазначені вище 2 документа затверджені Міністерством охорони здоров'я, тобто були обов'язковими для дерматовенерологів. Видаються в подальшому клінічні рекомендації, аж до Федеральних клінічних рекомендацій (ФКР, 2016), носили і носять рекомендаційний характер, так як не мають зазначеного вище грифа [11]. У чому ж причина, що азитроміцин з класом рекомендацій А зник з вітчизняних клінічних рекомендацій? В принципі ми не згодні із зазначеним класом рекомендацій А для цефтриаксону і азитроміцину, так як були лише поодинокі дослідження за їх призначенням. Зокрема в ФКР підкреслювалося, «що схеми лікування сифілісу цефтріаксоном розроблялися на підставі вивчення фармакокінетики оригінального цефтриаксона Роцефіна® (Швейцарія)». Немає даних по еквівалентності (фармацевтичної, фармакокінетичною, терапевтичної) генеричних препаратів цефтриаксона і Роцефіна®, без досліджень якої є неприйнятним замінювати один лікарський препарат іншим [11].
На жаль, азитроміцин стали призначати не тільки в якості резервного антибіотика і не тільки хворим маніфестних формами сифілісу, але і прихованим раннім сифілісом. Ефективність лікування, незалежно від стадії і зазначених термінів, представлена в таблиці 1.
Таблиця 1
Ефективність лікування азитроміцином хворих ранніми формами сифілісу
Автор, рік
число хворих
Динаміка серологічних реакцій (КСР)
зниження
позитивності
повна
негативация
серорезістент-ність
серорецідів
клініко
серологічний
рецидив
А.Л. Машкиллейсон і співавт. (1995)
41
-
35
-
-
1
Л.А. Петренко і співавт. (1996)
22
-
22
-
-
-
К.К. Борисенко та співавт. (1997)
26
6
14
2
-
4
В.В. Чеботарьов,
В.Г. Семенова, (1998)
20
-
12
8
-
-
Відсутність єдиного протоколу спостережень ускладнювало оцінку ефективності терапії. Так Л.А. Машкиллейсон і співавт. спостерігали пацієнтів протягом 10 міс., Л.А. Петренко і співавт. - 12 міс., К.К .. Борисенко і співавт. - 18 міс., В.В. Чеботарьов, В. Г. Семенова - 24 міс. [16]. Яка ж була ефективність терапії за даними серореакций? Як випливає з таблиці, лише Л.А. Петренко і співавт. спостерігав повну негативізації серологічних реакцій. Л.А. Машкиллейсон і співавт. відзначили повну негативізації у 85,4%. За даними В.В. Чеботарьова, В.Г. Семенової повна негатівізація була у 60%, серорезистентність - у 40%, що, з огляду на дворічне спостереження, є занадто високою. К.К .. Борисенко і співавт. повідомили про найневдаліших результатах: повна негативация серологічних реакцій настала у 53% хворих, серорезистентність - у 7,7%, стався клініко-серологічний рецидив - у 15,4%, в тому числі у одного з 4-х пацієнтів з ураженням органу зору . Зрозуміло, що і наведені автори, і інші лікарі припинили лікування даної категорії хворих азитроміцином.
Невдачі лікування можуть бути пояснені тим, що азитроміцин не проникає в спинномозкову рідину, не може її санувати, в зв'язку з чим лікувати хворих вторинним періодом сифілісу і прихованим раннім, при яких нерідко спостерігається асимптомним менінгіт, природно не можна.
Крім цього, було запропоновано нераціональна схема лікування азитроміцином, незалежна від форм раннього манифестного сифілісу: 5,0 г азитроміцину щодня тривалістю 10 днів. Існує диференційований підхід навіть при призначенні «золотого» стандарту лікування хворих на сифіліс - бензилпеніциліну натрієвої солі кристалічної, що залежить від форми сифілісу. Цього не було зроблено, що дискредитувало препарат, зокрема, і як резервний [16].
У ці роки з'явилися публікації зарубіжних вчених за призначенням азитроміцину хворим ранніми формами сифілісу. Так E. Hook et al. провели пілотне дослідження ефективності одноразового або дворазового з інтервалом в 1 тиждень перорального прийому 2,0 г азитроміцину [20]. До контрольної групи увійшли пацієнти, які отримували парентерально 2 млн 400 тис. ОД бензил-пеніциліну. З кількості 42 хворих первинний сифіліс був у 17 (40%), вторинний - у 15 (36%), ранній прихований - у 10 (24%). Контрольне спостереження тривало 3 і більше місяців. За даними серологічних досліджень застосування одноразового і дворазового прийому азитроміцину виявилося ефективним у 9 (82,0%) з 11 хворих і у 14 (74,0%) з 19 відповідно. У осіб, які отримували одноразово ін'єкцію бензил-пеніциліну, негативация серологічних реакцій сталася у 10 (83,0%) з 12 пацієнтів. Автори зробили висновок, що пероральний прийом азитроміцину може стати альтернативою парентерального введення бензил-пеніциліну при лікуванні ранніх форм сифілісу. Дійсно, подібна негативация серологічних реакцій оптимістична, але остаточно висновок можна зробити з урахуванням зазначених коротких термінів спостереження. У керівництві США (CDC) [17] невдачею лікування хворих на сифіліс вважається відсутність чотириразового зниження титру серореакций протягом 6 місяців, в Росії інакше - до одного року, потім поступове зниження в наступні 6 місяців, і остаточний вердикт про невдачу лікування (серорезистентности) виносять через 2 роки.
F. Gruber et al. провели відкрите несравнітельное дослідження ефективності призначення азитроміцину для лікування хворих на ранній сифіліс: 14 пацієнтів приймали препарат перорально по 1,0 г в перший і по 500 мг протягом 8 наступних днів (на курс 5,0 г) [19]. Негативні результати VDRL отримані у 3 (50,0%) хворих з первинним сифілісом через 3 місяці і ще у 3 (50,0%) - через 6 місяців. При лікуванні 8 пацієнтів з вторинним або ранній прихований сифіліс негативні результати VDRL були встановлені в 2 випадках (25,0%) через 3 місяці і в 4 (50,0%) через 6 місяців терапії. На думку авторів, азитроміцин може бути з успіхом застосований при лікуванні раннього сифілісу. Слід зазначити, що, як і в попередньому дослідженні, представлені результати спостереження за короткий термін (6 місяців), що не відображено зниження титру VDRL в 4 рази, так як якщо цього не відбувалося, то у 25,0% пацієнтів вторинним і прихованим раннім сифілісом лікування було неефективним. Звернемо увагу на невелику групу хворих (14 чоловік) і ще розділену на 2 підгрупи.
Наш аналіз порівняльної ефективності лікування бензатин-бензилпенициллином хворих вторинним сифілісом з давністю до 6 місяців (свіжий) і понад 6 місяців (рецидивний) показав, що навіть для цих форм необхідний диференційований підхід в схемах терапії [16]. Це підтверджують і інші автори [5, 6].
Доказовою базою такого твердження було вивчення нами фармакокінетики всіх препаратів пеніцилінового ряду в сироватці крові, а новокаїнової солі бензилпеніциліну і прокаїн-пеніциліну в спинномозковій рідині [12]. На малюнку 1 представлені мінімальні пригнічують концентрації (МПК) антибіотиків пеніцилінового ряду по відношенню до T. pallidum.
Мал. 1. МПК препаратів перед черговим введенням
(НСБП - бензатин-пеніцилін; ПП - прокаїн-пеніцилін; НС - новокаїнова сіль; Б-5 - біцилін-5; Б-3 - біцилін-3; ББП - біцилін-1)
Саме ці дослідження, в зіставленні з клінічними і серологічними даними, встановили причини неефективності лікування сифілісу і дозволили розставити антибіотики в порядку пріоритетності їх призначення хворим сифілітичною інфекцією. Відомий принцип, що для ефективної специфічної терапії хворих на сифіліс перевищення МПК (0,018 мг / мл) по відношенню до T. pallidum має бути в межах від 5 до 20, щоб «перекрити» цикл її розвитку, що триває 33 години. Інша і тривалість лікування: при первинному сифілісі, вторинному свіжому (при відсутності клінічних проявів у вигляді лейкодерма, алопеції) тривалість його становить 10 днів (досить перевищення МПК в 5-10 разів), при давності інфекції понад 6 міс. - 20 днів (перевищення в 10-20 разів) [4].
Проведені нами фармакокінетичні дослідження дозволили домогтися виключення дюрантних препаратів (бензатин-бензилпеніцилін) зі схем лікування вагітних, хворих на сифіліс, а препарату середньої дюрантную (Біцилін- 3) - з схем терапії будь-якої форми сифілісу.
Заслуговують на увагу дані про порівняльну ефективність азитроміцину і бензил-пеніциліну при їх призначенні в інкубаційному періоді [21]. Під наглядом авторів перебувало 96 осіб, які за 30 днів до включення в дослідження вступали в статеві контакти з хворими на сифіліс. З них 52 брали азитроміцин перорально одноразово в дозі 1,0 г, решта 44 людини - бензил-пеніцилін в дозі 2 млн 400 тис. ОД внутрішньом'язово. Пацієнтів спостерігали протягом 3 місяців (40 осіб першої групи і 44 - другий) - все виявилися серонегативного (RPR, РІФ абс.). Автори зробили висновок, що прийом 1,0 г азитроміцину - ефективний метод превентивного лікування.
Нами розроблені схеми превентивного лікування дорослих, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу (табл. 2) [13].
Таблиця 2
Превентивне лікування пацієнтів, що мали статевий контакт з хворими на заразні форми сифілісу
Групи пацієнтів
число хворих
термін
інкубації
методики лікування
1. Дорослі, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу з відсутністю ознак уретриту і / або цервицита
11
до 14 днів
Азитроміцин 1,0 г всередину однократно
18
до 1 міс.
Азитроміцин 1,5 г всередину однократно
14
до 2 міс.
Азитроміцин 2,0 г всередину однократно
2. Дорослі, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу і ознаками уретриту і / або цервицита
15
до 2 міс.
Азитроміцин 2,0 г всередину однократно
Як видно з таблиці, разова доза азитроміцину залежала від терміну інкубації, відсутності ознак уретриту і / або цервицита або його наявності. Клініко-серологічний контроль проводили протягом 6 місяців: РМП (RPR), ІФА, РІФ у всіх обстежених були негативними. Отримано патент на винахід [15].
Крім цього, розробили схеми превентивного лікування дітей, що мали тісний побутовий контакт з хворими на заразні форми сифілісу в сім'ї або в дитячому закладі. З цією метою при терміні інкубації до 2 місяців призначали (158 дітей у віці з 6 міс.) Суспензію азитроміцину з розрахунку 10 мг / кг маси тіла в день всередину одноразово протягом 10 діб (контрольна група) [1].
Основна група (32 дитини) отримувала азитроміцин за вказаною схемою, але тривалістю 5 діб. Клініко-серологічний контроль, проведений протягом 6 місяців, встановив наявність негативних серологічних реакцій на сифіліс (РМП, RPR, ІФА, РІФ) і відсутність клінічних проявів інфекції.
Розроблено схему та профілактичного лікування (38 дітям у віці 6 міс.), Які мали показання до нього (матері пізно звернулися до дерматовенерологам в зазначений період), мали непереносимість до пеніциліну (зі слів матері). Дана група дітей отримувала азитроміцин по зазначеній 10-денний схемою. Спостереження за дітьми проводили протягом року: клінічних ознак інфекції не було між ними, серологічні реакції були негативними. Отримано патент і на дану методику [14].
Впроваджуючи схеми превентивного і профілактичного лікування дітей суспензією азитроміцину, ми оцінювали публікації за її призначенням у новонароджених і дітей при хламідійної пневмонії [7, 8, 18].
Підводячи підсумки проведених досліджень, вважаємо, що:
1. Суспензію азитроміцину раціонально призначати дітям з шести місяців при проведенні превентивного лікування з приводу тісної побутового контакту з обслуговуючим персоналом, які мають прояви заразних форм сифілісу (дитячі садки, інтернати, а також в сім'ї). Методика ефективна, Комплаентность. Рекомендоване в ФКР схеми для парентерального введення вимагають або госпіталізації дітей в стаціонар або розгортання його в дитячому закладі.
2. Профілактичне лікування дітей можна проводити тільки в разі непереносимості антибіотиків пеніцилінового ряду і у відповідність з віком дитини (з 6 місяців).
3. Превентивне лікування азитроміцином доцільно призначати дорослим, які мали статевий контакт з хворими на заразну форму сифілісу, доза препарату залежить від терміну початку превентивної терапії.
4. При непереносимості препаратів пеніцилінового ряду, з огляду на можливість перехресної з пеніциліном непереносимості цефтріаксону (випадки якої збільшилися останнім часом), можливе призначення азитроміцину в лікуванні первинного періоду сифілісу за схемою: 0,5 г щодня перорально одноразово протягом 10 днів.
Таким чином, є ніша для ефективного лікування зазначеної категорії пацієнтів, заснована на доказовій медицині. В інших випадках лікування азитроміцином невиправдано, може привести до серорезистентности, можливої поразки органів зору, які свідчать про нейросифилисе та інших наслідків.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Чеботарьов В.В., Асхаков М.С., Чеботарьова Н.В., Броннікова Є.В., Джамбек М.С. Раціонального та ірраціонального ПРИЗНАЧЕННЯ азитроміцин В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА СИФІЛІСОМ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 3 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26470 (дата звернення: 08.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
У чому ж причина, що азитроміцин з класом рекомендацій А зник з вітчизняних клінічних рекомендацій?Яка ж була ефективність терапії за даними серореакций?
Ru/ru/article/view?