1. Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми Ацетилсаліцилова кислота (АСК)...
2. Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми
3. Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми

Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - відомий антитромботичний препарат з більш ніж 100-річним досвідом застосування в медицині. Ефективність низьких доз АСК (75-150 мг / добу) для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань доведена в численних дослідженнях [1-2]. Разом з тим дослідження показали, що терапія АСК попереджає тільки 25% несприятливих серцево-судинних подій [3-5]. Вивчення даного феномена призвело до появи такого поняття, як «резистентність до АСК» або «аспіринорезистентності». Резистентність до АСК - явище досить поширене і зустрічається, за різними даними [6-10], з частотою від 5% до 48%. Незважаючи на те, що в медичній літературі термін «резистентність до АСК» використовується дуже часто, ця проблема поки вивчена недостатньо. Більш того, до цих пір не існує єдиного загальноприйнятого визначення цього терміна. В даний час виділяють клінічну і біохімічну аспіринорезистентності [11]. Під клінічної резистентністю розуміють нездатність препарату запобігти тромботический епізод у конкретного хворого. Біохімічну резистентність визначають як недостатнє пригнічення функції тромбоцитів на тлі прийому АСК, встановлений за результатами різних лабораторних тестів.

Обговорюється багато причин виникнення аспіринорезистентності. Згідно з Меморандумом робочої групи з вивчення резистентності до АСК Міжнародного товариства по тромбозу і гемостазу [12], вона може бути обумовлена ​​зниженням біодоступності препарату, функціональним станом тромбоцитів, взаємодією тромбоцитів з іншими клітинами крові, генетичними причинами і навіть такими факторами, як куріння, гіперхолестеринемія, фізичне навантаження і стрес. Резистентність, пов'язана зі зниженням біодоступності АСК, має на увазі низьку прихильність до лікування, недосягнення оптимальної дози препарату, погану абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту (АСК в кишковорозчинною оболонці (наприклад, препарати Тромбо АСС і Аспірин Кардіо)) і конкурентна взаємодія АСК з іншими ліками (наприклад , з нестероїдними протизапальними препаратами). Резистентність, обумовлена ​​функціональним станом тромбоцитів, включає в себе недостатнє придушення освіти тромбоксану (Тх) А2, посилене оновлення популяції тромбоцитів з надходженням в кровотік тромбоцитів, не підданих впливу АСК, стрес-індукованої експресію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцію активності тромбоцитів під впливом аденозиндифосфата (АДФ) і колагену. Генетичні причини аспіринорезистентності пов'язані з одиничними нуклеотидними поліморфізм рецепторів глікопротеїну IIb / IIIa і колагену, а також ферментів циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 і тромбоксансинтетази. Встановлено, що незалежно від причини резистентності недостатній «відповідь» на прийом АСК асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних ускладнень [13-14].

Механізм антитромботичної дії АСК добре відомий [15]. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що призводить до зменшення синтезу ТхА2, який є індуктором агрегації тромбоцитів і вазоконстриктором. Циклооксигеназа має дві ізоформи (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Ацетилсаліцилова кислота блокує обидві, але його активність відносно ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 разів вище, ніж вплив на ЦОГ-2 в моноцитах та інших клітинах. Пригнічення ЦОГ в кінцевому підсумку призводить до зменшення утворення не тільки Тх, але і простацикліну, що є, на відміну від Тх, антиагрегантів і вазодилятатором. Блокада синтезу Тх відбувається переважно внаслідок впливу АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Ефекти АСК на утворення простацикліну реалізуються за допомогою інгібування і ЦОГ-1, і ЦОГ-2. Низькі і навіть середні дози АСК ефективно блокують утворення Тх, але мінімально пригнічують синтез простацикліну. Це відбувається як за рахунок можливості ресинтезу ЦОГ-1 в клітинах ендотелію, так і внаслідок більш низької чутливості ЦОГ-2 до АСК. Блокада синтезу Тх АСК зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Останнім часом дослідники все частіше схиляються до того, що справжня фармакологічна резистентність до АСК, що є результатом неповної блокади ЦОГ-1 і недостатнього придушення синтезу Тх, зустрічається вкрай рідко. Припускають, що справжня фармакологічна резистентність до АСК обумовлена ​​виключно генетичними факторами. У переважній більшості випадків стійкості до АСК мова йде про так званої псевдорезістентной, яка найчастіше є наслідком низької прихильності до лікування, використання неоптимальних доз АСК або її взаємодії з іншими ліками. Зазначені причини псевдорезістентной до АСК можна виявити, як правило, у хворих на серцево-судинними захворюваннями, які тривалий час приймають АСК, але не у здорових осіб. Більш того, ці фактори є модифікується, але навіть після їх корекції або усунення резистентність до АСК у деяких хворих зберігається. Саме тому багато дослідників вважають, що основний механізм псевдорезістентной до АСК - фармакокинетический, пов'язаний з уповільненим або неповним всмоктуванням кишечнорастворимой форми препарату в шлунково-кишковому тракті, який також пояснює і резистентність до АСК у здорових осіб, виявлену в ряді робіт. Для підтвердження цього припущення було організовано велике дослідження [16] за участю 400 здорових добровольців, у яких було вивчено вплив різних форм АСК на агрегацію тромбоцитів. Результати роботи опубліковані в журналі Circulation в 2013 р

У дослідженні взяли участь 400 здорових некурящих добровольців у віці 18-55 років, які не брали ніяких лікарських препаратів і біологічно активних добавок в період тестування. Лабораторні тести ефективності АСК включали вимірювання агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою; визначення сироватковоїконцентрації ТХВ2, що є стабільним метаболітом ТхА2, і екскреції метаболітів Тх з сечею. Основним критерієм ефективності АСК був тест агрегації тромбоцитів. Випробовуваних, у яких прийом АСК викликав інгібування агрегації тромбоцитів на 60% і більше, вважали «відповідачами». Навпаки, осіб зі зниженням агрегації тромбоцитів менш ніж на 60% визначали як «неответчіков». Всі лабораторні тести були виконані до і після прийому АСК. Учасників дослідження, у яких виявили резистентність до АСК, піддавали повторному тестуванню. Ті з них, хто двічі «не відповіла» на прийом АСК, продовжили участь в дослідженні з перехресним дизайном і отримували кишковорозчинною форму АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель (Плавікс, Зілт) в дозі 75 мг / добу (кожен препарат протягом 1 тижня).

У першій фазі дослідження всі випробувані прийняли перорально 325 мг АСК одноразово в різних формах. Учасники групи 1 (n = 40) отримали просту (некішечнорастворімую) АСК, тестування ефективності препарату у них проводили через 8 ч. У групі 2 (n = 210) призначали кишковорозчинною форму АСК, ефективність якої тестували через 8 ч. Випробовувані з групи 3 ( n = 150) також отримали кишковорозчинною форму АСК, але ефективність препарату визначали через 4 ч. ефективність простий АСК була встановлена ​​у всіх учасників групи 1 (табл. 1). Серед інших випробуваних, які отримували кишковорозчинною АСК, резистентність до препарату була виявлена ​​у 17% учасників в групі 2 і у 49% - в групі 3.

У другу фазу дослідження включили 108 учасників, які продемонстрували резистентність до АСК, і 149 чутливих до нього. Після 14-денного періоду «відмивання» все обстежувані знову взяли перорально 325 мг АСК в різних формах. Учасники групи 1 (n = 12) отримали просту АСК, групи 2 (n = 125) і групи 3 (n = 120) - кишковорозчинною форму препарату. Тестування ефективності АСК проводили в ті ж терміни, що і в першій фазі роботи. Результати цього етапу виявили, що 120 випробовуваних виявилися «відповідачами» на АСК за підсумками і першої, і другої фази; 95 осіб - «відповідачами» за підсумками тільки однієї фази (або першої, або другої); 42 учасники були «неответчікамі» на прийом АСК як в першій, так і в другій фазах роботи. Дослідники встановили, що і сприйнятливість, і резистентність до АСК не є постійними; вони мають транзиторний характер і можуть змінюватися з плином часу.

У третій фазі дослідження взяли участь 27 осіб, які продемонстрували резистентність до АСК, і 25 осіб, чутливих до АСК, за підсумками двох попередніх етапів роботи. Після 14-денного періоду «відмивання» все випробовувані приймали кишковорозчинною АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель 75 мг / добу протягом 7 днів для кожного препарату (дослідження мало перехресний дизайн). Результати роботи показали, що 26 з 27 учасників, раніше демонстрували резистентність до АСК, виявилися сприйнятливі до препарату після його тижневого застосування. Тільки 1 доброволець серед «неответчіков» виявився нечутливим до тривалої терапії низькими дозами АСК. Однак цей же учасник одночасно виявився нечутливим і до клопідогрелю, тому в даному випадку дослідники розцінили виявлену резистентність як неспецифічну і не розглядали її як справжню аспіринорезистентності. Серед 25 «відповідачів» на АСК у двох осіб зниження агрегації тромбоцитів склало менше 60%, т. Е. Ці випробовувані, раніше показали сприйнятливість до АСК після одноразового прийому 325 мг, виявилися нечутливими до тижневої терапії низькими дозами АСК.

Отже, в цій роботі не було виявлено жодного випадку істинної фармакологічної резистентності до АСК серед 400 здорових добровольців. Дослідники зробили висновок, що аспіринорезистентності не має генетичної основи і є транзиторною. У всіх «неответчіков» стійкість до АСК була розцінена як псевдорезістентной. Результати першої фази дослідження підтвердили припущення про те, що фармакокінетичний механізм, пов'язаний з уповільненням або зниженням всмоктування кишковорозчинних форм, є основним у розвитку псевдорезістентной, оскільки продемонстрована 100-відсоткова ефективність простий АСК щодо інгібування агрегації тромбоцитів. У той же час ефективність кишечнорастворимой АСК виявилася істотно нижче. Так, через 4 години після прийому АСК препарат не ингибировал в достатній мірі агрегаціютромбоцитів майже у половини (49%) учасників дослідження. Через 8 год кількість «неответчіков» склало 17%, що свідчить про уповільненому дії кишечнорастворимой форми АСК.

Ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується в шлунку і тонкому кишечнику, час її напіввиведення в кровотоці становить всього 15-20 хвилин. При попаданні АСК в організм, в тому числі в кишечник, відбувається процес її деацетилювання з утворенням неактивного салицилата, в зв'язку з чим біодоступність препарату становить близько 50% [17]. Проста АСК всмоктується в шлунку, де низький рН запобігає її деацетилювання і зберігає АСК в неионизированной формі, яка краще всмоктується. Концентрація АСК в плазмі крові досягає піку через 30-40 хвилин після прийому, а пригнічення функції тромбоцитів - через 1 год [18]. На відміну від цього, вивільнення АСК з препаратів з кишковорозчинною оболонкою відбувається у верхній частині тонкої кишки, де рівень рН майже нейтральний і, отже, інактивація АСК відбувається швидше. Оскільки всмоктування кишковорозчинних форм загальмовано, то і концентрація АСК в плазмі крові досягає піку лише через 3-4 години після прийому. З цієї причини біодоступність АСК при використанні препаратів з кишковорозчинною оболонкою може бути менше.

У даній роботі не порівнювали біодоступність простий і кишечнорастворимой форм АСК, однак подібне дослідження було виконано раніше KA Sagar і MR Smyth [19]. Було встановлено, що концентрація АСК в плазмі крові досягає піку в 3 рази швидше після прийому простий, а не кишечнорастворимой форми. Більш того, максимальна концентрація препарату була майже в 5 разів вище також після прийому простий АСК. На рис. наочно показано, що в той момент часу, коли концентрація простий АСК досягає максимуму (в перші 30 хвилин після прийому препарату), кишковорозчинна АСК визначається в плазмі крові лише у невеликій концентраціях.

Ще в одній роботі [20] представлені результати порівняння біоеквівалентності 5 різних препаратів АСК: 3 кишковорозчинних форми різних виробників в дозуванні 75 мг, простий АСК в дозі 75 мг і Асасантіна. Використовували Асасантін Ретард, що містить 25 мг АСК і 200 мг дипіридамолу з модифікованим вивільненням; його призначали двічі на добу. В рамках даної роботи було виконано три дослідження, в двох з них порівняли між собою дві кишковорозчинні форми АСК, в третьому дослідженні просту АСК порівняли з Асасантіном. Всі дослідження мали дизайн перехресного рандомізованого дослідження без контролю плацебо; препарат для першого застосування вибирали випадково. Брали участь здорові добровольці (n = 71) у віці 20-50 років, які не мали хронічних захворювань і не брали ніяких лікарських препаратів. Випробовувані брали препарат протягом 14 днів, потім слідував 14-денний період «відмивання» до застосування другого препарату. При вивченні кишечнорастворимой форми АСК учасники в 1-й день брали 2 таблетки (розжовували). Зразки крові брали в 1-й день до прийому АСК і на 14-й день дослідження.

Відомо, що проведення фармакокінетичних досліджень низьких доз АСК не представляється можливим в силу того, що препарат нестійкий і значна частина інгібування тромбоцитів відбувається в мікроциркуляторному руслі [17]. З цієї причини в даній роботі для аналізу біоеквівалентності виконали фармакодинамические дослідження. В якості первинної кінцевої точки розглядали відсоток інгібування ТХВ2 на 14-й день [21]. Цей аналіз дозволяє оцінити ступінь інгібування ЦОГ тромбоцитів на тлі прийому АСК. Терапію вважали неефективною при інгібуванні ТХВ2 <95%; інгібування ТХВ2 від 95% до 99% вважали неповним; лікування розглядали як успішне в разі пригнічення ТХВ2> 99%. Як вторинної кінцевої точки вибрали інгібування агрегації тромбоцитів, індукований арахідонової кислотою.

На тлі прийому простий АСК не зареєстрували жодного випадку неефективності лікування (<95% інгібування ТХВ2). У той же час на тлі прийому Асасантіна терапія була неефективна у 8% випробовуваних, на тлі застосування кишковорозчинних форм АСК - в 13% випадків (табл. 2). При порівнянні всіх препаратів між собою щодо їх здатності пригнічувати синтез Тх на <95% або> 95% за допомогою критерію хі-квадрат виявили статистично значущі відмінності (р = 0,011). При цьому на тлі прийому простий АСК рівні інгібування ТХВ2 були найвищими, а варіабельність найнижчою.

Крім того, в цій же роботі було виявлено взаємозв'язок між масою тіла учасників і ризиком неефективності лікування, а також ризиком неповного інгібування ТХВ2 (табл. 3). Як видно з табл. 3, збільшення маси тіла на 10 кг асоціювалося приблизно з 2-кратним підвищенням ризику неефективності лікування. На підставі отриманих даних дослідники припустили, що велика маса тіла, швидше за все, призводить до зниження біодоступності АСК, оскільки у осіб зі збільшеною масою тіла обсяг розподілу препарату більше. Таким чином, дане дослідження також продемонструвало відсутність випадків фармакодинамічною резистентності і підтвердило наявність фармакокінетичної механізму недостатньої відповіді на прийом АСК. Було показано, що в порівнянні з простою АСК біодоступність кишковорозчинних форм в дозі 75 мг / сут менше і еквівалентна тільки 50 мг простий АСК.

Тими ж вчений Було виконан дослідження ефектівності різніх форм АСК и у хворого на серцево-судинна захворюваннямі, а не среди здорових добровольців [22]. Мета роботи пролягав в Перевірці гіпотезі, чи Дійсно фармакокінетічна резістентність до АСК у хворого на серцево-судинна захворюваннямі є наслідком использование кишечнорастворимой форми препарату. У дослідженні брали участь 244 пацієнта (середній вік 65 років и середня вага 80 кг). Для ОЦІНКИ ефектівності терапії АСК вімірювалі концентрацію сіроваткового TхB2. Терапію вважаю неефективно при Рівні TхB2> 10 нг / мл. Більше половини (n = 148) пацієнтів приймали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут, у частини хворих (n = 88) використовували просту АСК в дозі 75 мг / сут, у кількох людей (n = 8) дози АСК перевищували 75 мг. Всі 8 пацієнтів, що приймали АСК в дозах вище, ніж 75 мг / сут, виявилися «відповідачами» і були виключені від подальшого аналізу. Серед решти 236 учасників 44 (19%) виявилися «неответчікамі» (середній вік 61 рік і середня вага 92 кг) із середньою концентрацією сироваткового TхB2 32 нг / мл. Сорок з 44 «неответчіков» (4 пацієнта вибули) були обстежені повторно, у 21 з них (середній вік 57 років і середня вага 98 кг) резистентність до АСК зберігалася. Двадцять з них (1 пацієнт вибув) були обстежені знову, при цьому 10 з них (середній вік 54 роки і середня вага 105 кг), як і раніше «не відповіла» на прийом АСК. Оскільки всі вони брали кишковорозчинною АСК, їх перевели на прийом простий АСК в дозі 75 мг / сут і обстежили повторно через 2 тижні. «Неответчікамі» виявилися 3 з них (середній вік 52 роки і середня вага 120 кг). Доза простий АСК у цих пацієнтів була збільшена до 150 мг / сут. Після повторного тестування всі 3 пацієнта виявилися сприйнятливі до АСК і показали відповідне інгібування ЦОГ.

Дослідники звернули увагу на те, що «неответчікі» були молодші «відповідачів» і мали більш високу масу тіла. Початкові «неответчікі» вже були значно важче, ніж «відповідачі» (середня різниця в масі тіла склала 14,3 кг, р <0,001). Була виявлена ​​істотна взаємозв'язок між збільшенням маси тіла і числом відвідувань клініки, необхідних для досягнення адекватного рівня інгібування TхB2 серед тих пацієнтів, хто був початковим «неответчіком» (р = 0,018). Початкові «неответчікі» були в середньому на 5,6 років молодше, ніж «відповідачі», але при цьому була виявлена ​​значна кореляція між віком і масою тіла (r = -0,26, р <0,001). Після внесення поправки на масу тіла відмінності за віком між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» втратили статистичну значущість (р = 0,14). Між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» не було виявлено відмінностей за статтю (р = 0,26), по частоті цукрового діабету (р = 0,78), артеріальної гіпертензії (р = 0,42) і гіперхолестеринемії (р = 0,18). Використання кишечнорастворимой АСК не асоціювати з «неответа» на препарат (р = 0,28), ймовірно, через те, що високий рівень некомплаентності в обох групах маскував ефект кишечнорастворимой форми. Також не було виявлено ніяких асоціацій між відсутністю відповіді на прийом АСК і використанням інших серцево-судинних препаратів. За результатами роботи дослідники припустили, що пацієнтам з масою тіла більше 90 кг слід рекомендувати просту АСК в дозі 75 мг / сут, а у хворих з масою тіла більше 120 кг просту АСК в дозі 150 мг / сут варто віддати перевагу кишечнорастворимой формі.

Незважаючи на те, що в цій роботі був виявлений взаємозв'язок між віком пацієнтів і «неответа» на АСК, вона не мала статистичної значущості через сильні асоціацій між масою тіла і відсутністю відповіді на прийом АСК. Однак дослідникам вдалося виявити і підтвердити подібний взаємозв'язок у іншому дослідженні [23], яке також було виконано у хворих на серцево-судинними захворюваннями (n = 131), які брали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут. Ефективність терапії АСК оцінювали за рівнем сироваткового TхB2, значення якого більше 2,2 нг / мл свідчили про відсутність відповіді на прийом АСК. Також вимірювали агрегацію тромбоцитів, індуковану арахідонової кислотою, середні значення якої ≥ 20% розцінювали як ознаку зберігається активності тромбоцитів і недостатній ефективності АСК. Підвищені рівні сироваткового ТХВ2 (> 2,2 нг / мл) виявили у 44% хворих. У цих же пацієнтів частіше відзначали високі значення агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою (21% проти 3%, p = 0,004). Пацієнти з рівнем сироваткового ТХВ2> 2,2 нг / мл були молодші, мали більш високі значення індексу маси тіла і маси тіла, ніж хворі з рівнем ТХВ2 ≤ 2,2 нг / мл (табл. 4). Багатофакторний аналіз показав, що маса тіла і вік хворих були незалежними предикторами неповного «відповіді» на прийом кишковорозчинною форми АСК (p = 0,025 і p = 0,001 відповідно).

Отже, розглянуті нами дослідження переконливо демонструють, що в основі переважної більшості випадків псевдорезістентной до АСК як у хворих на серцево-судинними захворюваннями, так і у здорових добровольців лежить фармакокинетический механізм. Було показано, що зазначений механізм резистентності до АСК включає в себе не тільки зниження чи уповільнення всмоктування її кишковорозчинних форм, а й зменшення біодоступності у осіб з надлишковою масою тіла за рахунок збільшення обсягу розподілу препарату. Одним із способів подолання псевдорезістентной є використання простий АСК, оскільки її антитромботичний ефект більш передбачуваний, ніж у кишковорозчинних форм. Так, дослідники вважають за доцільне використовувати просту АСК в дозі 75 мг / добу у хворих з масою тіла більше 90 кг і 150 мг / сут - при масі тіла більше 120 кг [22]. Можливо, має сенс також рекомендувати просту АСК пацієнтам, які перенесли несприятливі серцево-судинні події, такі як інфаркт міокарда та інсульт, на тлі прийому кишковорозчинних форм АСК, т. Е. Особам з клінічної псевдорезістентной до АСК. Такий підхід може бути цілком виправданим, оскільки, на думку експертів, до сих пір немає достатніх даних, що вказують на те, що обов'язкове дослідження функції тромбоцитів під час застосування АСК може підвищити ефективність лікування, тому антитромботические препарати слід призначати виключно відповідно до клінічних показаннями.

В даний час на фармацевтичному ринку представлені переважно кишковорозчинні форми АСК. Важливо пам'ятати, що при використанні низьких (75-150 мг / добу) доз кишковорозчинних форм біодоступність АСК нижче, тому зазначені дози можуть бути недостатніми для ряду пацієнтів. У той же час тривале застосування простий АСК може призвести до ураження слизової шлунка і 12-палої кишки, в зв'язку з чим слід проводити профілактику ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту. Єдиним препаратом АСК, який всмоктується в шлунку, а не в кишечнику, але при цьому дозволяє знизити ризик ураження шлунково-кишкового тракту [24], є Кардіомагніл, що містить антацид (гідроксид магнію). Кардіомагніл поєднує в собі переваги простий АСК (швидке і повне всмоктування в шлунку, швидкий початок дії, більш прогнозований антитромботичний ефект) з протективного дією гідроксиду магнію на слизову шлунково-кишкового тракту. Таким чином, в тих випадках, коли призначення простої АСК краще застосування кишковорозчинних форм, слід використовувати Кардіомагніл.

Таким чином, при наявності показань важливо не тільки вчасно призначити хворому АСК, але і правильно вибрати її лікарську форму, оскільки, як переконливо показали розглянуті вище дослідження, у багатьох випадках використання кишечнорастворимой форми АСК може бути причиною недостатньої ефективності антитромботичної терапії.

література

1. Antithrombotic Trialists 'Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br Med J. 2002; 324: 71-86.
2. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009 року; 373: 1849-1860.
3. Hankey GJ, Eikelboom JW Aspirin resistance // Lancet. 2006; 367: 606-617.
4. Patrono C., Rocca B. Drug insight: aspirin resistance - fact or fashion? // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 42-50.
5. Undas A., Brummel-Ziedins KE, Mann KG Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin : beyond strictly antiplatelet actions // Blood. 2007; 109: 2285-2292.
6. Gum PA, Kottke-Marchant K., Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol. 2001; 88: 230-235.
7. Eikelboom JW, Hankey GJ Aspirin resistance: a new independent predictor of vascular events? // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 966-968.
8. Gum PA, Kottke-Marchant K., Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961-965.
9. DiChiara J., Bliden KP, Tantry US et al. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study // Diabetes. 2007; 56: 3014-3019.
10. Neubauer H., Kaiser AF, Endres HG et al. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance-the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy // BMC Med. 2011 року; 9: 3.
11. Bhatt DL, Topol EJ Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Rev. 2003; 2: 15-28.
12. Michelson AD, Cattaneo M., Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance // J Thromb Haemost. 2005; 3: 1309-1311.
13. Krasopoulos G., Brister SJ, Beattie WS et al. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis // Br Med J. 2008; 336: 195-198.
14. Sofi F., Marcucci R., Gori AM et al. Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events - a meta-analysis // Int J Cardiol. 2008; 128: 166-171.
15. Панченко Є. П., Добровольський А. Б. Тромбози в кардіології. Механізми розвитку и возможности терапії. М .: «Спорт і культура», 1999. 464 с.
16. Grosser T., Fries S., Lawson JA et al. Drug resistance and pseudoresistance. An unintended consequence of enteric coating aspirin // Circulation. 2013; 127: 377-385.
17. Pedersen A., FitzGerald G. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N Engl J Med. 1984; 311: 1206-1211.
18. Patrono C., Coller B., Dalen JE et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. 2001; 119: 39S-63S.
19. Sagar KA, Smyth MR A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on -line multidimensional chromatography // J Pharm Biomed Anal. 1999; 21: 383-392.
20. Cox D., Maree AO, Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers // Stroke. 2006; 37: 2153-2158.
21. Patrono C., Ciabattoni G., Pugliese F. et al. Radioimmunoassay of serum thromboxane B2: A simple method of assessing pharmacologic effects on platelet function // Adv Prostaglandin Thromboxane Res. 1980; 6: 187-191.
22. Peace A., McCall M., Tedesco T. et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients // J Thromb Haemost. 2010 року; 8: 2323-2325.
23. Maree A., Curtin R., Dooley M. et al. Platelet response to low dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease // J Am Col Cardiol. 2005; 46: 1258-1263.
24. Яковенко Е. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. та ін. Вплив препаратів ацетилсаліцилової кислоти на морфофункціональний стан слизової оболонки шлунка у кардіологічних пацієнтів похилого віку // Серце. 2013; 12 (3): 145-150.

Н. М. Воробйова, кандидат медичних наук

ФГБУ РНКНПК МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf

Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - відомий антитромботичний препарат з більш ніж 100-річним досвідом застосування в медицині. Ефективність низьких доз АСК (75-150 мг / добу) для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань доведена в численних дослідженнях [1-2]. Разом з тим дослідження показали, що терапія АСК попереджає тільки 25% несприятливих серцево-судинних подій [3-5]. Вивчення даного феномена призвело до появи такого поняття, як «резистентність до АСК» або «аспіринорезистентності». Резистентність до АСК - явище досить поширене і зустрічається, за різними даними [6-10], з частотою від 5% до 48%. Незважаючи на те, що в медичній літературі термін «резистентність до АСК» використовується дуже часто, ця проблема поки вивчена недостатньо. Більш того, до цих пір не існує єдиного загальноприйнятого визначення цього терміна. В даний час виділяють клінічну і біохімічну аспіринорезистентності [11]. Під клінічної резистентністю розуміють нездатність препарату запобігти тромботический епізод у конкретного хворого. Біохімічну резистентність визначають як недостатнє пригнічення функції тромбоцитів на тлі прийому АСК, встановлений за результатами різних лабораторних тестів.

Обговорюється багато причин виникнення аспіринорезистентності. Згідно з Меморандумом робочої групи з вивчення резистентності до АСК Міжнародного товариства по тромбозу і гемостазу [12], вона може бути обумовлена ​​зниженням біодоступності препарату, функціональним станом тромбоцитів, взаємодією тромбоцитів з іншими клітинами крові, генетичними причинами і навіть такими факторами, як куріння, гіперхолестеринемія, фізичне навантаження і стрес. Резистентність, пов'язана зі зниженням біодоступності АСК, має на увазі низьку прихильність до лікування, недосягнення оптимальної дози препарату, погану абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту (АСК в кишковорозчинною оболонці (наприклад, препарати Тромбо АСС і Аспірин Кардіо)) і конкурентна взаємодія АСК з іншими ліками (наприклад , з нестероїдними протизапальними препаратами). Резистентність, обумовлена ​​функціональним станом тромбоцитів, включає в себе недостатнє придушення освіти тромбоксану (Тх) А2, посилене оновлення популяції тромбоцитів з надходженням в кровотік тромбоцитів, не підданих впливу АСК, стрес-індукованої експресію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцію активності тромбоцитів під впливом аденозиндифосфата (АДФ) і колагену. Генетичні причини аспіринорезистентності пов'язані з одиничними нуклеотидними поліморфізм рецепторів глікопротеїну IIb / IIIa і колагену, а також ферментів циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 і тромбоксансинтетази. Встановлено, що незалежно від причини резистентності недостатній «відповідь» на прийом АСК асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних ускладнень [13-14].

Механізм антитромботичної дії АСК добре відомий [15]. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що призводить до зменшення синтезу ТхА2, який є індуктором агрегації тромбоцитів і вазоконстриктором. Циклооксигеназа має дві ізоформи (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Ацетилсаліцилова кислота блокує обидві, але його активність відносно ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 разів вище, ніж вплив на ЦОГ-2 в моноцитах та інших клітинах. Пригнічення ЦОГ в кінцевому підсумку призводить до зменшення утворення не тільки Тх, але і простацикліну, що є, на відміну від Тх, антиагрегантів і вазодилятатором. Блокада синтезу Тх відбувається переважно внаслідок впливу АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Ефекти АСК на утворення простацикліну реалізуються за допомогою інгібування і ЦОГ-1, і ЦОГ-2. Низькі і навіть середні дози АСК ефективно блокують утворення Тх, але мінімально пригнічують синтез простацикліну. Це відбувається як за рахунок можливості ресинтезу ЦОГ-1 в клітинах ендотелію, так і внаслідок більш низької чутливості ЦОГ-2 до АСК. Блокада синтезу Тх АСК зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Останнім часом дослідники все частіше схиляються до того, що справжня фармакологічна резистентність до АСК, що є результатом неповної блокади ЦОГ-1 і недостатнього придушення синтезу Тх, зустрічається вкрай рідко. Припускають, що справжня фармакологічна резистентність до АСК обумовлена ​​виключно генетичними факторами. У переважній більшості випадків стійкості до АСК мова йде про так званої псевдорезістентной, яка найчастіше є наслідком низької прихильності до лікування, використання неоптимальних доз АСК або її взаємодії з іншими ліками. Зазначені причини псевдорезістентной до АСК можна виявити, як правило, у хворих на серцево-судинними захворюваннями, які тривалий час приймають АСК, але не у здорових осіб. Більш того, ці фактори є модифікується, але навіть після їх корекції або усунення резистентність до АСК у деяких хворих зберігається. Саме тому багато дослідників вважають, що основний механізм псевдорезістентной до АСК - фармакокинетический, пов'язаний з уповільненим або неповним всмоктуванням кишечнорастворимой форми препарату в шлунково-кишковому тракті, який також пояснює і резистентність до АСК у здорових осіб, виявлену в ряді робіт. Для підтвердження цього припущення було організовано велике дослідження [16] за участю 400 здорових добровольців, у яких було вивчено вплив різних форм АСК на агрегацію тромбоцитів. Результати роботи опубліковані в журналі Circulation в 2013 р

У дослідженні взяли участь 400 здорових некурящих добровольців у віці 18-55 років, які не брали ніяких лікарських препаратів і біологічно активних добавок в період тестування. Лабораторні тести ефективності АСК включали вимірювання агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою; визначення сироватковоїконцентрації ТХВ2, що є стабільним метаболітом ТхА2, і екскреції метаболітів Тх з сечею. Основним критерієм ефективності АСК був тест агрегації тромбоцитів. Випробовуваних, у яких прийом АСК викликав інгібування агрегації тромбоцитів на 60% і більше, вважали «відповідачами». Навпаки, осіб зі зниженням агрегації тромбоцитів менш ніж на 60% визначали як «неответчіков». Всі лабораторні тести були виконані до і після прийому АСК. Учасників дослідження, у яких виявили резистентність до АСК, піддавали повторному тестуванню. Ті з них, хто двічі «не відповіла» на прийом АСК, продовжили участь в дослідженні з перехресним дизайном і отримували кишковорозчинною форму АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель (Плавікс, Зілт) в дозі 75 мг / добу (кожен препарат протягом 1 тижня).

У першій фазі дослідження всі випробувані прийняли перорально 325 мг АСК одноразово в різних формах. Учасники групи 1 (n = 40) отримали просту (некішечнорастворімую) АСК, тестування ефективності препарату у них проводили через 8 ч. У групі 2 (n = 210) призначали кишковорозчинною форму АСК, ефективність якої тестували через 8 ч. Випробовувані з групи 3 ( n = 150) також отримали кишковорозчинною форму АСК, але ефективність препарату визначали через 4 ч. ефективність простий АСК була встановлена ​​у всіх учасників групи 1 (табл. 1). Серед інших випробуваних, які отримували кишковорозчинною АСК, резистентність до препарату була виявлена ​​у 17% учасників в групі 2 і у 49% - в групі 3.

У другу фазу дослідження включили 108 учасників, які продемонстрували резистентність до АСК, і 149 чутливих до нього. Після 14-денного періоду «відмивання» все обстежувані знову взяли перорально 325 мг АСК в різних формах. Учасники групи 1 (n = 12) отримали просту АСК, групи 2 (n = 125) і групи 3 (n = 120) - кишковорозчинною форму препарату. Тестування ефективності АСК проводили в ті ж терміни, що і в першій фазі роботи. Результати цього етапу виявили, що 120 випробовуваних виявилися «відповідачами» на АСК за підсумками і першої, і другої фази; 95 осіб - «відповідачами» за підсумками тільки однієї фази (або першої, або другої); 42 учасники були «неответчікамі» на прийом АСК як в першій, так і в другій фазах роботи. Дослідники встановили, що і сприйнятливість, і резистентність до АСК не є постійними; вони мають транзиторний характер і можуть змінюватися з плином часу.

У третій фазі дослідження взяли участь 27 осіб, які продемонстрували резистентність до АСК, і 25 осіб, чутливих до АСК, за підсумками двох попередніх етапів роботи. Після 14-денного періоду «відмивання» все випробовувані приймали кишковорозчинною АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель 75 мг / добу протягом 7 днів для кожного препарату (дослідження мало перехресний дизайн). Результати роботи показали, що 26 з 27 учасників, раніше демонстрували резистентність до АСК, виявилися сприйнятливі до препарату після його тижневого застосування. Тільки 1 доброволець серед «неответчіков» виявився нечутливим до тривалої терапії низькими дозами АСК. Однак цей же учасник одночасно виявився нечутливим і до клопідогрелю, тому в даному випадку дослідники розцінили виявлену резистентність як неспецифічну і не розглядали її як справжню аспіринорезистентності. Серед 25 «відповідачів» на АСК у двох осіб зниження агрегації тромбоцитів склало менше 60%, т. Е. Ці випробовувані, раніше показали сприйнятливість до АСК після одноразового прийому 325 мг, виявилися нечутливими до тижневої терапії низькими дозами АСК.

Отже, в цій роботі не було виявлено жодного випадку істинної фармакологічної резистентності до АСК серед 400 здорових добровольців. Дослідники зробили висновок, що аспіринорезистентності не має генетичної основи і є транзиторною. У всіх «неответчіков» стійкість до АСК була розцінена як псевдорезістентной. Результати першої фази дослідження підтвердили припущення про те, що фармакокінетичний механізм, пов'язаний з уповільненням або зниженням всмоктування кишковорозчинних форм, є основним у розвитку псевдорезістентной, оскільки продемонстрована 100-відсоткова ефективність простий АСК щодо інгібування агрегації тромбоцитів. У той же час ефективність кишечнорастворимой АСК виявилася істотно нижче. Так, через 4 години після прийому АСК препарат не ингибировал в достатній мірі агрегаціютромбоцитів майже у половини (49%) учасників дослідження. Через 8 год кількість «неответчіков» склало 17%, що свідчить про уповільненому дії кишечнорастворимой форми АСК.

Ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується в шлунку і тонкому кишечнику, час її напіввиведення в кровотоці становить всього 15-20 хвилин. При попаданні АСК в організм, в тому числі в кишечник, відбувається процес її деацетилювання з утворенням неактивного салицилата, в зв'язку з чим біодоступність препарату становить близько 50% [17]. Проста АСК всмоктується в шлунку, де низький рН запобігає її деацетилювання і зберігає АСК в неионизированной формі, яка краще всмоктується. Концентрація АСК в плазмі крові досягає піку через 30-40 хвилин після прийому, а пригнічення функції тромбоцитів - через 1 год [18]. На відміну від цього, вивільнення АСК з препаратів з кишковорозчинною оболонкою відбувається у верхній частині тонкої кишки, де рівень рН майже нейтральний і, отже, інактивація АСК відбувається швидше. Оскільки всмоктування кишковорозчинних форм загальмовано, то і концентрація АСК в плазмі крові досягає піку лише через 3-4 години після прийому. З цієї причини біодоступність АСК при використанні препаратів з кишковорозчинною оболонкою може бути менше.

У даній роботі не порівнювали біодоступність простий і кишечнорастворимой форм АСК, однак подібне дослідження було виконано раніше KA Sagar і MR Smyth [19]. Було встановлено, що концентрація АСК в плазмі крові досягає піку в 3 рази швидше після прийому простий, а не кишечнорастворимой форми. Більш того, максимальна концентрація препарату була майже в 5 разів вище також після прийому простий АСК. На рис. наочно показано, що в той момент часу, коли концентрація простий АСК досягає максимуму (в перші 30 хвилин після прийому препарату), кишковорозчинна АСК визначається в плазмі крові лише у невеликій концентраціях.

Ще в одній роботі [20] представлені результати порівняння біоеквівалентності 5 різних препаратів АСК: 3 кишковорозчинних форми різних виробників в дозуванні 75 мг, простий АСК в дозі 75 мг і Асасантіна. Використовували Асасантін Ретард, що містить 25 мг АСК і 200 мг дипіридамолу з модифікованим вивільненням; його призначали двічі на добу. В рамках даної роботи було виконано три дослідження, в двох з них порівняли між собою дві кишковорозчинні форми АСК, в третьому дослідженні просту АСК порівняли з Асасантіном. Всі дослідження мали дизайн перехресного рандомізованого дослідження без контролю плацебо; препарат для першого застосування вибирали випадково. Брали участь здорові добровольці (n = 71) у віці 20-50 років, які не мали хронічних захворювань і не брали ніяких лікарських препаратів. Випробовувані брали препарат протягом 14 днів, потім слідував 14-денний період «відмивання» до застосування другого препарату. При вивченні кишечнорастворимой форми АСК учасники в 1-й день брали 2 таблетки (розжовували). Зразки крові брали в 1-й день до прийому АСК і на 14-й день дослідження.

Відомо, що проведення фармакокінетичних досліджень низьких доз АСК не представляється можливим в силу того, що препарат нестійкий і значна частина інгібування тромбоцитів відбувається в мікроциркуляторному руслі [17]. З цієї причини в даній роботі для аналізу біоеквівалентності виконали фармакодинамические дослідження. В якості первинної кінцевої точки розглядали відсоток інгібування ТХВ2 на 14-й день [21]. Цей аналіз дозволяє оцінити ступінь інгібування ЦОГ тромбоцитів на тлі прийому АСК. Терапію вважали неефективною при інгібуванні ТХВ2 <95%; інгібування ТХВ2 від 95% до 99% вважали неповним; лікування розглядали як успішне в разі пригнічення ТХВ2> 99%. Як вторинної кінцевої точки вибрали інгібування агрегації тромбоцитів, індукований арахідонової кислотою.

На тлі прийому простий АСК не зареєстрували жодного випадку неефективності лікування (<95% інгібування ТХВ2). У той же час на тлі прийому Асасантіна терапія була неефективна у 8% випробовуваних, на тлі застосування кишковорозчинних форм АСК - в 13% випадків (табл. 2). При порівнянні всіх препаратів між собою щодо їх здатності пригнічувати синтез Тх на <95% або> 95% за допомогою критерію хі-квадрат виявили статистично значущі відмінності (р = 0,011). При цьому на тлі прийому простий АСК рівні інгібування ТХВ2 були найвищими, а варіабельність найнижчою.

Крім того, в цій же роботі було виявлено взаємозв'язок між масою тіла учасників і ризиком неефективності лікування, а також ризиком неповного інгібування ТХВ2 (табл. 3). Як видно з табл. 3, збільшення маси тіла на 10 кг асоціювалося приблизно з 2-кратним підвищенням ризику неефективності лікування. На підставі отриманих даних дослідники припустили, що велика маса тіла, швидше за все, призводить до зниження біодоступності АСК, оскільки у осіб зі збільшеною масою тіла обсяг розподілу препарату більше. Таким чином, дане дослідження також продемонструвало відсутність випадків фармакодинамічною резистентності і підтвердило наявність фармакокінетичної механізму недостатньої відповіді на прийом АСК. Було показано, що в порівнянні з простою АСК біодоступність кишковорозчинних форм в дозі 75 мг / сут менше і еквівалентна тільки 50 мг простий АСК.

Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - відомий антитромботичний препарат з більш ніж 100-річним досвідом застосування в медицині. Ефективність низьких доз АСК (75-150 мг / добу) для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань доведена в численних дослідженнях [1-2]. Разом з тим дослідження показали, що терапія АСК попереджає тільки 25% несприятливих серцево-судинних подій [3-5]. Вивчення даного феномена призвело до появи такого поняття, як «резистентність до АСК» або «аспіринорезистентності». Резистентність до АСК - явище досить поширене і зустрічається, за різними даними [6-10], з частотою від 5% до 48%. Незважаючи на те, що в медичній літературі термін «резистентність до АСК» використовується дуже часто, ця проблема поки вивчена недостатньо. Більш того, до цих пір не існує єдиного загальноприйнятого визначення цього терміна. В даний час виділяють клінічну і біохімічну аспіринорезистентності [11]. Під клінічної резистентністю розуміють нездатність препарату запобігти тромботический епізод у конкретного хворого. Біохімічну резистентність визначають як недостатнє пригнічення функції тромбоцитів на тлі прийому АСК, встановлений за результатами різних лабораторних тестів.

Обговорюється багато причин виникнення аспіринорезистентності. Згідно з Меморандумом робочої групи з вивчення резистентності до АСК Міжнародного товариства по тромбозу і гемостазу [12], вона може бути обумовлена ​​зниженням біодоступності препарату, функціональним станом тромбоцитів, взаємодією тромбоцитів з іншими клітинами крові, генетичними причинами і навіть такими факторами, як куріння, гіперхолестеринемія, фізичне навантаження і стрес. Резистентність, пов'язана зі зниженням біодоступності АСК, має на увазі низьку прихильність до лікування, недосягнення оптимальної дози препарату, погану абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту (АСК в кишковорозчинною оболонці (наприклад, препарати Тромбо АСС і Аспірин Кардіо)) і конкурентна взаємодія АСК з іншими ліками (наприклад , з нестероїдними протизапальними препаратами). Резистентність, обумовлена ​​функціональним станом тромбоцитів, включає в себе недостатнє придушення освіти тромбоксану (Тх) А2, посилене оновлення популяції тромбоцитів з надходженням в кровотік тромбоцитів, не підданих впливу АСК, стрес-індукованої експресію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцію активності тромбоцитів під впливом аденозиндифосфата (АДФ) і колагену. Генетичні причини аспіринорезистентності пов'язані з одиничними нуклеотидними поліморфізм рецепторів глікопротеїну IIb / IIIa і колагену, а також ферментів циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 і тромбоксансинтетази. Встановлено, що незалежно від причини резистентності недостатній «відповідь» на прийом АСК асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних ускладнень [13-14].

Механізм антитромботичної дії АСК добре відомий [15]. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що призводить до зменшення синтезу ТхА2, який є індуктором агрегації тромбоцитів і вазоконстриктором. Циклооксигеназа має дві ізоформи (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Ацетилсаліцилова кислота блокує обидві, але його активність відносно ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 разів вище, ніж вплив на ЦОГ-2 в моноцитах та інших клітинах. Пригнічення ЦОГ в кінцевому підсумку призводить до зменшення утворення не тільки Тх, але і простацикліну, що є, на відміну від Тх, антиагрегантів і вазодилятатором. Блокада синтезу Тх відбувається переважно внаслідок впливу АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Ефекти АСК на утворення простацикліну реалізуються за допомогою інгібування і ЦОГ-1, і ЦОГ-2. Низькі і навіть середні дози АСК ефективно блокують утворення Тх, але мінімально пригнічують синтез простацикліну. Це відбувається як за рахунок можливості ресинтезу ЦОГ-1 в клітинах ендотелію, так і внаслідок більш низької чутливості ЦОГ-2 до АСК. Блокада синтезу Тх АСК зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Останнім часом дослідники все частіше схиляються до того, що справжня фармакологічна резистентність до АСК, що є результатом неповної блокади ЦОГ-1 і недостатнього придушення синтезу Тх, зустрічається вкрай рідко. Припускають, що справжня фармакологічна резистентність до АСК обумовлена ​​виключно генетичними факторами. У переважній більшості випадків стійкості до АСК мова йде про так званої псевдорезістентной, яка найчастіше є наслідком низької прихильності до лікування, використання неоптимальних доз АСК або її взаємодії з іншими ліками. Зазначені причини псевдорезістентной до АСК можна виявити, як правило, у хворих на серцево-судинними захворюваннями, які тривалий час приймають АСК, але не у здорових осіб. Більш того, ці фактори є модифікується, але навіть після їх корекції або усунення резистентність до АСК у деяких хворих зберігається. Саме тому багато дослідників вважають, що основний механізм псевдорезістентной до АСК - фармакокинетический, пов'язаний з уповільненим або неповним всмоктуванням кишечнорастворимой форми препарату в шлунково-кишковому тракті, який також пояснює і резистентність до АСК у здорових осіб, виявлену в ряді робіт. Для підтвердження цього припущення було організовано велике дослідження [16] за участю 400 здорових добровольців, у яких було вивчено вплив різних форм АСК на агрегацію тромбоцитів. Результати роботи опубліковані в журналі Circulation в 2013 р

У дослідженні взяли участь 400 здорових некурящих добровольців у віці 18-55 років, які не брали ніяких лікарських препаратів і біологічно активних добавок в період тестування. Лабораторні тести ефективності АСК включали вимірювання агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою; визначення сироватковоїконцентрації ТХВ2, що є стабільним метаболітом ТхА2, і екскреції метаболітів Тх з сечею. Основним критерієм ефективності АСК був тест агрегації тромбоцитів. Випробовуваних, у яких прийом АСК викликав інгібування агрегації тромбоцитів на 60% і більше, вважали «відповідачами». Навпаки, осіб зі зниженням агрегації тромбоцитів менш ніж на 60% визначали як «неответчіков». Всі лабораторні тести були виконані до і після прийому АСК. Учасників дослідження, у яких виявили резистентність до АСК, піддавали повторному тестуванню. Ті з них, хто двічі «не відповіла» на прийом АСК, продовжили участь в дослідженні з перехресним дизайном і отримували кишковорозчинною форму АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель (Плавікс, Зілт) в дозі 75 мг / добу (кожен препарат протягом 1 тижня).

У першій фазі дослідження всі випробувані прийняли перорально 325 мг АСК одноразово в різних формах. Учасники групи 1 (n = 40) отримали просту (некішечнорастворімую) АСК, тестування ефективності препарату у них проводили через 8 ч. У групі 2 (n = 210) призначали кишковорозчинною форму АСК, ефективність якої тестували через 8 ч. Випробовувані з групи 3 ( n = 150) також отримали кишковорозчинною форму АСК, але ефективність препарату визначали через 4 ч. ефективність простий АСК була встановлена ​​у всіх учасників групи 1 (табл. 1). Серед інших випробуваних, які отримували кишковорозчинною АСК, резистентність до препарату була виявлена ​​у 17% учасників в групі 2 і у 49% - в групі 3.

У другу фазу дослідження включили 108 учасників, які продемонстрували резистентність до АСК, і 149 чутливих до нього. Після 14-денного періоду «відмивання» все обстежувані знову взяли перорально 325 мг АСК в різних формах. Учасники групи 1 (n = 12) отримали просту АСК, групи 2 (n = 125) і групи 3 (n = 120) - кишковорозчинною форму препарату. Тестування ефективності АСК проводили в ті ж терміни, що і в першій фазі роботи. Результати цього етапу виявили, що 120 випробовуваних виявилися «відповідачами» на АСК за підсумками і першої, і другої фази; 95 осіб - «відповідачами» за підсумками тільки однієї фази (або першої, або другої); 42 учасники були «неответчікамі» на прийом АСК як в першій, так і в другій фазах роботи. Дослідники встановили, що і сприйнятливість, і резистентність до АСК не є постійними; вони мають транзиторний характер і можуть змінюватися з плином часу.

У третій фазі дослідження взяли участь 27 осіб, які продемонстрували резистентність до АСК, і 25 осіб, чутливих до АСК, за підсумками двох попередніх етапів роботи. Після 14-денного періоду «відмивання» все випробовувані приймали кишковорозчинною АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель 75 мг / добу протягом 7 днів для кожного препарату (дослідження мало перехресний дизайн). Результати роботи показали, що 26 з 27 учасників, раніше демонстрували резистентність до АСК, виявилися сприйнятливі до препарату після його тижневого застосування. Тільки 1 доброволець серед «неответчіков» виявився нечутливим до тривалої терапії низькими дозами АСК. Однак цей же учасник одночасно виявився нечутливим і до клопідогрелю, тому в даному випадку дослідники розцінили виявлену резистентність як неспецифічну і не розглядали її як справжню аспіринорезистентності. Серед 25 «відповідачів» на АСК у двох осіб зниження агрегації тромбоцитів склало менше 60%, т. Е. Ці випробовувані, раніше показали сприйнятливість до АСК після одноразового прийому 325 мг, виявилися нечутливими до тижневої терапії низькими дозами АСК.

Отже, в цій роботі не було виявлено жодного випадку істинної фармакологічної резистентності до АСК серед 400 здорових добровольців. Дослідники зробили висновок, що аспіринорезистентності не має генетичної основи і є транзиторною. У всіх «неответчіков» стійкість до АСК була розцінена як псевдорезістентной. Результати першої фази дослідження підтвердили припущення про те, що фармакокінетичний механізм, пов'язаний з уповільненням або зниженням всмоктування кишковорозчинних форм, є основним у розвитку псевдорезістентной, оскільки продемонстрована 100-відсоткова ефективність простий АСК щодо інгібування агрегації тромбоцитів. У той же час ефективність кишечнорастворимой АСК виявилася істотно нижче. Так, через 4 години після прийому АСК препарат не ингибировал в достатній мірі агрегаціютромбоцитів майже у половини (49%) учасників дослідження. Через 8 год кількість «неответчіков» склало 17%, що свідчить про уповільненому дії кишечнорастворимой форми АСК.

Ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується в шлунку і тонкому кишечнику, час її напіввиведення в кровотоці становить всього 15-20 хвилин. При попаданні АСК в організм, в тому числі в кишечник, відбувається процес її деацетилювання з утворенням неактивного салицилата, в зв'язку з чим біодоступність препарату становить близько 50% [17]. Проста АСК всмоктується в шлунку, де низький рН запобігає її деацетилювання і зберігає АСК в неионизированной формі, яка краще всмоктується. Концентрація АСК в плазмі крові досягає піку через 30-40 хвилин після прийому, а пригнічення функції тромбоцитів - через 1 год [18]. На відміну від цього, вивільнення АСК з препаратів з кишковорозчинною оболонкою відбувається у верхній частині тонкої кишки, де рівень рН майже нейтральний і, отже, інактивація АСК відбувається швидше. Оскільки всмоктування кишковорозчинних форм загальмовано, то і концентрація АСК в плазмі крові досягає піку лише через 3-4 години після прийому. З цієї причини біодоступність АСК при використанні препаратів з кишковорозчинною оболонкою може бути менше.

У даній роботі не порівнювали біодоступність простий і кишечнорастворимой форм АСК, однак подібне дослідження було виконано раніше KA Sagar і MR Smyth [19]. Було встановлено, що концентрація АСК в плазмі крові досягає піку в 3 рази швидше після прийому простий, а не кишечнорастворимой форми. Більш того, максимальна концентрація препарату була майже в 5 разів вище також після прийому простий АСК. На рис. наочно показано, що в той момент часу, коли концентрація простий АСК досягає максимуму (в перші 30 хвилин після прийому препарату), кишковорозчинна АСК визначається в плазмі крові лише у невеликій концентраціях.

Ще в одній роботі [20] представлені результати порівняння біоеквівалентності 5 різних препаратів АСК: 3 кишковорозчинних форми різних виробників в дозуванні 75 мг, простий АСК в дозі 75 мг і Асасантіна. Використовували Асасантін Ретард, що містить 25 мг АСК і 200 мг дипіридамолу з модифікованим вивільненням; його призначали двічі на добу. В рамках даної роботи було виконано три дослідження, в двох з них порівняли між собою дві кишковорозчинні форми АСК, в третьому дослідженні просту АСК порівняли з Асасантіном. Всі дослідження мали дизайн перехресного рандомізованого дослідження без контролю плацебо; препарат для першого застосування вибирали випадково. Брали участь здорові добровольці (n = 71) у віці 20-50 років, які не мали хронічних захворювань і не брали ніяких лікарських препаратів. Випробовувані брали препарат протягом 14 днів, потім слідував 14-денний період «відмивання» до застосування другого препарату. При вивченні кишечнорастворимой форми АСК учасники в 1-й день брали 2 таблетки (розжовували). Зразки крові брали в 1-й день до прийому АСК і на 14-й день дослідження.

Відомо, що проведення фармакокінетичних досліджень низьких доз АСК не представляється можливим в силу того, що препарат нестійкий і значна частина інгібування тромбоцитів відбувається в мікроциркуляторному руслі [17]. З цієї причини в даній роботі для аналізу біоеквівалентності виконали фармакодинамические дослідження. В якості первинної кінцевої точки розглядали відсоток інгібування ТХВ2 на 14-й день [21]. Цей аналіз дозволяє оцінити ступінь інгібування ЦОГ тромбоцитів на тлі прийому АСК. Терапію вважали неефективною при інгібуванні ТХВ2 <95%; інгібування ТХВ2 від 95% до 99% вважали неповним; лікування розглядали як успішне в разі пригнічення ТХВ2> 99%. Як вторинної кінцевої точки вибрали інгібування агрегації тромбоцитів, індукований арахідонової кислотою.

На тлі прийому простий АСК не зареєстрували жодного випадку неефективності лікування (<95% інгібування ТХВ2). У той же час на тлі прийому Асасантіна терапія була неефективна у 8% випробовуваних, на тлі застосування кишковорозчинних форм АСК - в 13% випадків (табл. 2). При порівнянні всіх препаратів між собою щодо їх здатності пригнічувати синтез Тх на <95% або> 95% за допомогою критерію хі-квадрат виявили статистично значущі відмінності (р = 0,011). При цьому на тлі прийому простий АСК рівні інгібування ТХВ2 були найвищими, а варіабельність найнижчою.

Крім того, в цій же роботі було виявлено взаємозв'язок між масою тіла учасників і ризиком неефективності лікування, а також ризиком неповного інгібування ТХВ2 (табл. 3). Як видно з табл. 3, збільшення маси тіла на 10 кг асоціювалося приблизно з 2-кратним підвищенням ризику неефективності лікування. На підставі отриманих даних дослідники припустили, що велика маса тіла, швидше за все, призводить до зниження біодоступності АСК, оскільки у осіб зі збільшеною масою тіла обсяг розподілу препарату більше. Таким чином, дане дослідження також продемонструвало відсутність випадків фармакодинамічною резистентності і підтвердило наявність фармакокінетичної механізму недостатньої відповіді на прийом АСК. Було показано, що в порівнянні з простою АСК біодоступність кишковорозчинних форм в дозі 75 мг / сут менше і еквівалентна тільки 50 мг простий АСК.

Тими ж вчений Було виконан дослідження ефектівності різніх форм АСК и у хворого на серцево-судинна захворюваннямі, а не среди здорових добровольців [22]. Мета роботи пролягав в Перевірці гіпотезі, чи Дійсно фармакокінетічна резістентність до АСК у хворого на серцево-судинна захворюваннямі є наслідком использование кишечнорастворимой форми препарату. У дослідженні брали участь 244 пацієнта (середній вік 65 років и середня вага 80 кг). Для ОЦІНКИ ефектівності терапії АСК вімірювалі концентрацію сіроваткового TхB2. Терапію вважаю неефективно при Рівні TхB2> 10 нг / мл. Більше половини (n = 148) пацієнтів приймали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут, у частини хворих (n = 88) використовували просту АСК в дозі 75 мг / сут, у кількох людей (n = 8) дози АСК перевищували 75 мг. Всі 8 пацієнтів, що приймали АСК в дозах вище, ніж 75 мг / сут, виявилися «відповідачами» і були виключені від подальшого аналізу. Серед решти 236 учасників 44 (19%) виявилися «неответчікамі» (середній вік 61 рік і середня вага 92 кг) із середньою концентрацією сироваткового TхB2 32 нг / мл. Сорок з 44 «неответчіков» (4 пацієнта вибули) були обстежені повторно, у 21 з них (середній вік 57 років і середня вага 98 кг) резистентність до АСК зберігалася. Двадцять з них (1 пацієнт вибув) були обстежені знову, при цьому 10 з них (середній вік 54 роки і середня вага 105 кг), як і раніше «не відповіла» на прийом АСК. Оскільки всі вони брали кишковорозчинною АСК, їх перевели на прийом простий АСК в дозі 75 мг / сут і обстежили повторно через 2 тижні. «Неответчікамі» виявилися 3 з них (середній вік 52 роки і середня вага 120 кг). Доза простий АСК у цих пацієнтів була збільшена до 150 мг / сут. Після повторного тестування всі 3 пацієнта виявилися сприйнятливі до АСК і показали відповідне інгібування ЦОГ.

Дослідники звернули увагу на те, що «неответчікі» були молодші «відповідачів» і мали більш високу масу тіла. Початкові «неответчікі» вже були значно важче, ніж «відповідачі» (середня різниця в масі тіла склала 14,3 кг, р <0,001). Була виявлена ​​істотна взаємозв'язок між збільшенням маси тіла і числом відвідувань клініки, необхідних для досягнення адекватного рівня інгібування TхB2 серед тих пацієнтів, хто був початковим «неответчіком» (р = 0,018). Початкові «неответчікі» були в середньому на 5,6 років молодше, ніж «відповідачі», але при цьому була виявлена ​​значна кореляція між віком і масою тіла (r = -0,26, р <0,001). Після внесення поправки на масу тіла відмінності за віком між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» втратили статистичну значущість (р = 0,14). Між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» не було виявлено відмінностей за статтю (р = 0,26), по частоті цукрового діабету (р = 0,78), артеріальної гіпертензії (р = 0,42) і гіперхолестеринемії (р = 0,18). Використання кишечнорастворимой АСК не асоціювати з «неответа» на препарат (р = 0,28), ймовірно, через те, що високий рівень некомплаентності в обох групах маскував ефект кишечнорастворимой форми. Також не було виявлено ніяких асоціацій між відсутністю відповіді на прийом АСК і використанням інших серцево-судинних препаратів. За результатами роботи дослідники припустили, що пацієнтам з масою тіла більше 90 кг слід рекомендувати просту АСК в дозі 75 мг / сут, а у хворих з масою тіла більше 120 кг просту АСК в дозі 150 мг / сут варто віддати перевагу кишечнорастворимой формі.

Незважаючи на те, що в цій роботі був виявлений взаємозв'язок між віком пацієнтів і «неответа» на АСК, вона не мала статистичної значущості через сильні асоціацій між масою тіла і відсутністю відповіді на прийом АСК. Однак дослідникам вдалося виявити і підтвердити подібний взаємозв'язок у іншому дослідженні [23], яке також було виконано у хворих на серцево-судинними захворюваннями (n = 131), які брали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут. Ефективність терапії АСК оцінювали за рівнем сироваткового TхB2, значення якого більше 2,2 нг / мл свідчили про відсутність відповіді на прийом АСК. Також вимірювали агрегацію тромбоцитів, індуковану арахідонової кислотою, середні значення якої ≥ 20% розцінювали як ознаку зберігається активності тромбоцитів і недостатній ефективності АСК. Підвищені рівні сироваткового ТХВ2 (> 2,2 нг / мл) виявили у 44% хворих. У цих же пацієнтів частіше відзначали високі значення агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою (21% проти 3%, p = 0,004). Пацієнти з рівнем сироваткового ТХВ2> 2,2 нг / мл були молодші, мали більш високі значення індексу маси тіла і маси тіла, ніж хворі з рівнем ТХВ2 ≤ 2,2 нг / мл (табл. 4). Багатофакторний аналіз показав, що маса тіла і вік хворих були незалежними предикторами неповного «відповіді» на прийом кишковорозчинною форми АСК (p = 0,025 і p = 0,001 відповідно).

Отже, розглянуті нами дослідження переконливо демонструють, що в основі переважної більшості випадків псевдорезістентной до АСК як у хворих на серцево-судинними захворюваннями, так і у здорових добровольців лежить фармакокинетический механізм. Було показано, що зазначений механізм резистентності до АСК включає в себе не тільки зниження чи уповільнення всмоктування її кишковорозчинних форм, а й зменшення біодоступності у осіб з надлишковою масою тіла за рахунок збільшення обсягу розподілу препарату. Одним із способів подолання псевдорезістентной є використання простий АСК, оскільки її антитромботичний ефект більш передбачуваний, ніж у кишковорозчинних форм. Так, дослідники вважають за доцільне використовувати просту АСК в дозі 75 мг / добу у хворих з масою тіла більше 90 кг і 150 мг / сут - при масі тіла більше 120 кг [22]. Можливо, має сенс також рекомендувати просту АСК пацієнтам, які перенесли несприятливі серцево-судинні події, такі як інфаркт міокарда та інсульт, на тлі прийому кишковорозчинних форм АСК, т. Е. Особам з клінічної псевдорезістентной до АСК. Такий підхід може бути цілком виправданим, оскільки, на думку експертів, до сих пір немає достатніх даних, що вказують на те, що обов'язкове дослідження функції тромбоцитів під час застосування АСК може підвищити ефективність лікування, тому антитромботические препарати слід призначати виключно відповідно до клінічних показаннями.

В даний час на фармацевтичному ринку представлені переважно кишковорозчинні форми АСК. Важливо пам'ятати, що при використанні низьких (75-150 мг / добу) доз кишковорозчинних форм біодоступність АСК нижче, тому зазначені дози можуть бути недостатніми для ряду пацієнтів. У той же час тривале застосування простий АСК може призвести до ураження слизової шлунка і 12-палої кишки, в зв'язку з чим слід проводити профілактику ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту. Єдиним препаратом АСК, який всмоктується в шлунку, а не в кишечнику, але при цьому дозволяє знизити ризик ураження шлунково-кишкового тракту [24], є Кардіомагніл, що містить антацид (гідроксид магнію). Кардіомагніл поєднує в собі переваги простий АСК (швидке і повне всмоктування в шлунку, швидкий початок дії, більш прогнозований антитромботичний ефект) з протективного дією гідроксиду магнію на слизову шлунково-кишкового тракту. Таким чином, в тих випадках, коли призначення простої АСК краще застосування кишковорозчинних форм, слід використовувати Кардіомагніл.

Таким чином, при наявності показань важливо не тільки вчасно призначити хворому АСК, але і правильно вибрати її лікарську форму, оскільки, як переконливо показали розглянуті вище дослідження, у багатьох випадках використання кишечнорастворимой форми АСК може бути причиною недостатньої ефективності антитромботичної терапії.

література

1. Antithrombotic Trialists 'Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br Med J. 2002; 324: 71-86.
2. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009 року; 373: 1849-1860.
3. Hankey GJ, Eikelboom JW Aspirin resistance // Lancet. 2006; 367: 606-617.
4. Patrono C., Rocca B. Drug insight: aspirin resistance - fact or fashion? // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 42-50.
5. Undas A., Brummel-Ziedins KE, Mann KG Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin : beyond strictly antiplatelet actions // Blood. 2007; 109: 2285-2292.
6. Gum PA, Kottke-Marchant K., Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol. 2001; 88: 230-235.
7. Eikelboom JW, Hankey GJ Aspirin resistance: a new independent predictor of vascular events? // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 966-968.
8. Gum PA, Kottke-Marchant K., Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961-965.
9. DiChiara J., Bliden KP, Tantry US et al. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study // Diabetes. 2007; 56: 3014-3019.
10. Neubauer H., Kaiser AF, Endres HG et al. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance-the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy // BMC Med. 2011 року; 9: 3.
11. Bhatt DL, Topol EJ Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Rev. 2003; 2: 15-28.
12. Michelson AD, Cattaneo M., Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance // J Thromb Haemost. 2005; 3: 1309-1311.
13. Krasopoulos G., Brister SJ, Beattie WS et al. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis // Br Med J. 2008; 336: 195-198.
14. Sofi F., Marcucci R., Gori AM et al. Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events - a meta-analysis // Int J Cardiol. 2008; 128: 166-171.
15. Панченко Є. П., Добровольський А. Б. Тромбози в кардіології. Механізми розвитку і можливості терапії. М .: «Спорт і культура», 1999. 464 с.
16. Grosser T., Fries S., Lawson JA et al. Drug resistance and pseudoresistance. An unintended consequence of enteric coating aspirin // Circulation. 2013; 127: 377-385.
17. Pedersen A., FitzGerald G. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N Engl J Med. 1984; 311: 1206-1211.
18. Patrono C., Coller B., Dalen JE et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. 2001; 119: 39S-63S.
19. Sagar KA, Smyth MR A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on -line multidimensional chromatography // J Pharm Biomed Anal. 1999; 21: 383-392.
20. Cox D., Maree AO, Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers // Stroke. 2006; 37: 2153-2158.
21. Patrono C., Ciabattoni G., Pugliese F. et al. Radioimmunoassay of serum thromboxane B2: A simple method of assessing pharmacologic effects on platelet function // Adv Prostaglandin Thromboxane Res. 1980; 6: 187-191.
22. Peace A., McCall M., Tedesco T. et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients // J Thromb Haemost. 2010 року; 8: 2323-2325.
23. Maree A., Curtin R., Dooley M. et al. Platelet response to low dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease // J Am Col Cardiol. 2005; 46: 1258-1263.
24. Яковенко Е. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. та ін. Вплив препаратів ацетилсаліцилової кислоти на морфофункціональний стан слизової оболонки шлунка у кардіологічних пацієнтів похилого віку // Серце. 2013; 12 (3): 145-150.

Н. М. Воробйова, кандидат медичних наук

ФГБУ РНКНПК МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf

Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти: значення лікарської форми

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - відомий антитромботичний препарат з більш ніж 100-річним досвідом застосування в медицині. Ефективність низьких доз АСК (75-150 мг / добу) для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань доведена в численних дослідженнях [1-2]. Разом з тим дослідження показали, що терапія АСК попереджає тільки 25% несприятливих серцево-судинних подій [3-5]. Вивчення даного феномена призвело до появи такого поняття, як «резистентність до АСК» або «аспіринорезистентності». Резистентність до АСК - явище досить поширене і зустрічається, за різними даними [6-10], з частотою від 5% до 48%. Незважаючи на те, що в медичній літературі термін «резистентність до АСК» використовується дуже часто, ця проблема поки вивчена недостатньо. Більш того, до цих пір не існує єдиного загальноприйнятого визначення цього терміна. В даний час виділяють клінічну і біохімічну аспіринорезистентності [11]. Під клінічної резистентністю розуміють нездатність препарату запобігти тромботический епізод у конкретного хворого. Біохімічну резистентність визначають як недостатнє пригнічення функції тромбоцитів на тлі прийому АСК, встановлений за результатами різних лабораторних тестів.

Обговорюється багато причин виникнення аспіринорезистентності. Згідно з Меморандумом робочої групи з вивчення резистентності до АСК Міжнародного товариства по тромбозу і гемостазу [12], вона може бути обумовлена ​​зниженням біодоступності препарату, функціональним станом тромбоцитів, взаємодією тромбоцитів з іншими клітинами крові, генетичними причинами і навіть такими факторами, як куріння, гіперхолестеринемія, фізичне навантаження і стрес. Резистентність, пов'язана зі зниженням біодоступності АСК, має на увазі низьку прихильність до лікування, недосягнення оптимальної дози препарату, погану абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту (АСК в кишковорозчинною оболонці (наприклад, препарати Тромбо АСС і Аспірин Кардіо)) і конкурентна взаємодія АСК з іншими ліками (наприклад , з нестероїдними протизапальними препаратами). Резистентність, обумовлена ​​функціональним станом тромбоцитів, включає в себе недостатнє придушення освіти тромбоксану (Тх) А2, посилене оновлення популяції тромбоцитів з надходженням в кровотік тромбоцитів, не підданих впливу АСК, стрес-індукованої експресію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) в тромбоцитах, стимуляцію активності тромбоцитів під впливом аденозиндифосфата (АДФ) і колагену. Генетичні причини аспіринорезистентності пов'язані з одиничними нуклеотидними поліморфізм рецепторів глікопротеїну IIb / IIIa і колагену, а також ферментів циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2 і тромбоксансинтетази. Встановлено, що незалежно від причини резистентності недостатній «відповідь» на прийом АСК асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних ускладнень [13-14].

Механізм антитромботичної дії АСК добре відомий [15]. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що призводить до зменшення синтезу ТхА2, який є індуктором агрегації тромбоцитів і вазоконстриктором. Циклооксигеназа має дві ізоформи (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Ацетилсаліцилова кислота блокує обидві, але його активність відносно ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 разів вище, ніж вплив на ЦОГ-2 в моноцитах та інших клітинах. Пригнічення ЦОГ в кінцевому підсумку призводить до зменшення утворення не тільки Тх, але і простацикліну, що є, на відміну від Тх, антиагрегантів і вазодилятатором. Блокада синтезу Тх відбувається переважно внаслідок впливу АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Ефекти АСК на утворення простацикліну реалізуються за допомогою інгібування і ЦОГ-1, і ЦОГ-2. Низькі і навіть середні дози АСК ефективно блокують утворення Тх, але мінімально пригнічують синтез простацикліну. Це відбувається як за рахунок можливості ресинтезу ЦОГ-1 в клітинах ендотелію, так і внаслідок більш низької чутливості ЦОГ-2 до АСК. Блокада синтезу Тх АСК зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Останнім часом дослідники все частіше схиляються до того, що справжня фармакологічна резистентність до АСК, що є результатом неповної блокади ЦОГ-1 і недостатнього придушення синтезу Тх, зустрічається вкрай рідко. Припускають, що справжня фармакологічна резистентність до АСК обумовлена ​​виключно генетичними факторами. У переважній більшості випадків стійкості до АСК мова йде про так званої псевдорезістентной, яка найчастіше є наслідком низької прихильності до лікування, використання неоптимальних доз АСК або її взаємодії з іншими ліками. Зазначені причини псевдорезістентной до АСК можна виявити, як правило, у хворих на серцево-судинними захворюваннями, які тривалий час приймають АСК, але не у здорових осіб. Більш того, ці фактори є модифікується, але навіть після їх корекції або усунення резистентність до АСК у деяких хворих зберігається. Саме тому багато дослідників вважають, що основний механізм псевдорезістентной до АСК - фармакокинетический, пов'язаний з уповільненим або неповним всмоктуванням кишечнорастворимой форми препарату в шлунково-кишковому тракті, який також пояснює і резистентність до АСК у здорових осіб, виявлену в ряді робіт. Для підтвердження цього припущення було організовано велике дослідження [16] за участю 400 здорових добровольців, у яких було вивчено вплив різних форм АСК на агрегацію тромбоцитів. Результати роботи опубліковані в журналі Circulation в 2013 р

У дослідженні взяли участь 400 здорових некурящих добровольців у віці 18-55 років, які не брали ніяких лікарських препаратів і біологічно активних добавок в період тестування. Лабораторні тести ефективності АСК включали вимірювання агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою; визначення сироватковоїконцентрації ТХВ2, що є стабільним метаболітом ТхА2, і екскреції метаболітів Тх з сечею. Основним критерієм ефективності АСК був тест агрегації тромбоцитів. Випробовуваних, у яких прийом АСК викликав інгібування агрегації тромбоцитів на 60% і більше, вважали «відповідачами». Навпаки, осіб зі зниженням агрегації тромбоцитів менш ніж на 60% визначали як «неответчіков». Всі лабораторні тести були виконані до і після прийому АСК. Учасників дослідження, у яких виявили резистентність до АСК, піддавали повторному тестуванню. Ті з них, хто двічі «не відповіла» на прийом АСК, продовжили участь в дослідженні з перехресним дизайном і отримували кишковорозчинною форму АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель (Плавікс, Зілт) в дозі 75 мг / добу (кожен препарат протягом 1 тижня).

У першій фазі дослідження всі випробувані прийняли перорально 325 мг АСК одноразово в різних формах. Учасники групи 1 (n = 40) отримали просту (некішечнорастворімую) АСК, тестування ефективності препарату у них проводили через 8 ч. У групі 2 (n = 210) призначали кишковорозчинною форму АСК, ефективність якої тестували через 8 ч. Випробовувані з групи 3 ( n = 150) також отримали кишковорозчинною форму АСК, але ефективність препарату визначали через 4 ч. ефективність простий АСК була встановлена ​​у всіх учасників групи 1 (табл. 1). Серед інших випробуваних, які отримували кишковорозчинною АСК, резистентність до препарату була виявлена ​​у 17% учасників в групі 2 і у 49% - в групі 3.

У другу фазу дослідження включили 108 учасників, які продемонстрували резистентність до АСК, і 149 чутливих до нього. Після 14-денного періоду «відмивання» все обстежувані знову взяли перорально 325 мг АСК в різних формах. Учасники групи 1 (n = 12) отримали просту АСК, групи 2 (n = 125) і групи 3 (n = 120) - кишковорозчинною форму препарату. Тестування ефективності АСК проводили в ті ж терміни, що і в першій фазі роботи. Результати цього етапу виявили, що 120 випробовуваних виявилися «відповідачами» на АСК за підсумками і першої, і другої фази; 95 осіб - «відповідачами» за підсумками тільки однієї фази (або першої, або другої); 42 учасники були «неответчікамі» на прийом АСК як в першій, так і в другій фазах роботи. Дослідники встановили, що і сприйнятливість, і резистентність до АСК не є постійними; вони мають транзиторний характер і можуть змінюватися з плином часу.

У третій фазі дослідження взяли участь 27 осіб, які продемонстрували резистентність до АСК, і 25 осіб, чутливих до АСК, за підсумками двох попередніх етапів роботи. Після 14-денного періоду «відмивання» все випробовувані приймали кишковорозчинною АСК в дозі 81 мг / сут або клопідогрель 75 мг / добу протягом 7 днів для кожного препарату (дослідження мало перехресний дизайн). Результати роботи показали, що 26 з 27 учасників, раніше демонстрували резистентність до АСК, виявилися сприйнятливі до препарату після його тижневого застосування. Тільки 1 доброволець серед «неответчіков» виявився нечутливим до тривалої терапії низькими дозами АСК. Однак цей же учасник одночасно виявився нечутливим і до клопідогрелю, тому в даному випадку дослідники розцінили виявлену резистентність як неспецифічну і не розглядали її як справжню аспіринорезистентності. Серед 25 «відповідачів» на АСК у двох осіб зниження агрегації тромбоцитів склало менше 60%, т. Е. Ці випробовувані, раніше показали сприйнятливість до АСК після одноразового прийому 325 мг, виявилися нечутливими до тижневої терапії низькими дозами АСК.

Отже, в цій роботі не було виявлено жодного випадку істинної фармакологічної резистентності до АСК серед 400 здорових добровольців. Дослідники зробили висновок, що аспіринорезистентності не має генетичної основи і є транзиторною. У всіх «неответчіков» стійкість до АСК була розцінена як псевдорезістентной. Результати першої фази дослідження підтвердили припущення про те, що фармакокінетичний механізм, пов'язаний з уповільненням або зниженням всмоктування кишковорозчинних форм, є основним у розвитку псевдорезістентной, оскільки продемонстрована 100-відсоткова ефективність простий АСК щодо інгібування агрегації тромбоцитів. У той же час ефективність кишечнорастворимой АСК виявилася істотно нижче. Так, через 4 години після прийому АСК препарат не ингибировал в достатній мірі агрегаціютромбоцитів майже у половини (49%) учасників дослідження. Через 8 год кількість «неответчіков» склало 17%, що свідчить про уповільненому дії кишечнорастворимой форми АСК.

Ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується в шлунку і тонкому кишечнику, час її напіввиведення в кровотоці становить всього 15-20 хвилин. При попаданні АСК в організм, в тому числі в кишечник, відбувається процес її деацетилювання з утворенням неактивного салицилата, в зв'язку з чим біодоступність препарату становить близько 50% [17]. Проста АСК всмоктується в шлунку, де низький рН запобігає її деацетилювання і зберігає АСК в неионизированной формі, яка краще всмоктується. Концентрація АСК в плазмі крові досягає піку через 30-40 хвилин після прийому, а пригнічення функції тромбоцитів - через 1 год [18]. На відміну від цього, вивільнення АСК з препаратів з кишковорозчинною оболонкою відбувається у верхній частині тонкої кишки, де рівень рН майже нейтральний і, отже, інактивація АСК відбувається швидше. Оскільки всмоктування кишковорозчинних форм загальмовано, то і концентрація АСК в плазмі крові досягає піку лише через 3-4 години після прийому. З цієї причини біодоступність АСК при використанні препаратів з кишковорозчинною оболонкою може бути менше.

У даній роботі не порівнювали біодоступність простий і кишечнорастворимой форм АСК, однак подібне дослідження було виконано раніше KA Sagar і MR Smyth [19]. Було встановлено, що концентрація АСК в плазмі крові досягає піку в 3 рази швидше після прийому простий, а не кишечнорастворимой форми. Більш того, максимальна концентрація препарату була майже в 5 разів вище також після прийому простий АСК. На рис. наочно показано, що в той момент часу, коли концентрація простий АСК досягає максимуму (в перші 30 хвилин після прийому препарату), кишковорозчинна АСК визначається в плазмі крові лише у невеликій концентраціях.

Ще в одній роботі [20] представлені результати порівняння біоеквівалентності 5 різних препаратів АСК: 3 кишковорозчинних форми різних виробників в дозуванні 75 мг, простий АСК в дозі 75 мг і Асасантіна. Використовували Асасантін Ретард, що містить 25 мг АСК і 200 мг дипіридамолу з модифікованим вивільненням; його призначали двічі на добу. В рамках даної роботи було виконано три дослідження, в двох з них порівняли між собою дві кишковорозчинні форми АСК, в третьому дослідженні просту АСК порівняли з Асасантіном. Всі дослідження мали дизайн перехресного рандомізованого дослідження без контролю плацебо; препарат для першого застосування вибирали випадково. Брали участь здорові добровольці (n = 71) у віці 20-50 років, які не мали хронічних захворювань і не брали ніяких лікарських препаратів. Випробовувані брали препарат протягом 14 днів, потім слідував 14-денний період «відмивання» до застосування другого препарату. При вивченні кишечнорастворимой форми АСК учасники в 1-й день брали 2 таблетки (розжовували). Зразки крові брали в 1-й день до прийому АСК і на 14-й день дослідження.

Відомо, що проведення фармакокінетичних досліджень низьких доз АСК не представляється можливим в силу того, що препарат нестійкий і значна частина інгібування тромбоцитів відбувається в мікроциркуляторному руслі [17]. З цієї причини в даній роботі для аналізу біоеквівалентності виконали фармакодинамические дослідження. В якості первинної кінцевої точки розглядали відсоток інгібування ТХВ2 на 14-й день [21]. Цей аналіз дозволяє оцінити ступінь інгібування ЦОГ тромбоцитів на тлі прийому АСК. Терапію вважали неефективною при інгібуванні ТХВ2 <95%; інгібування ТХВ2 від 95% до 99% вважали неповним; лікування розглядали як успішне в разі пригнічення ТХВ2> 99%. Як вторинної кінцевої точки вибрали інгібування агрегації тромбоцитів, індукований арахідонової кислотою.

На тлі прийому простий АСК не зареєстрували жодного випадку неефективності лікування (<95% інгібування ТХВ2). У той же час на тлі прийому Асасантіна терапія була неефективна у 8% випробовуваних, на тлі застосування кишковорозчинних форм АСК - в 13% випадків (табл. 2). При порівнянні всіх препаратів між собою щодо їх здатності пригнічувати синтез Тх на <95% або> 95% за допомогою критерію хі-квадрат виявили статистично значущі відмінності (р = 0,011). При цьому на тлі прийому простий АСК рівні інгібування ТХВ2 були найвищими, а варіабельність найнижчою.

Крім того, в цій же роботі було виявлено взаємозв'язок між масою тіла учасників і ризиком неефективності лікування, а також ризиком неповного інгібування ТХВ2 (табл. 3). Як видно з табл. 3, збільшення маси тіла на 10 кг асоціювалося приблизно з 2-кратним підвищенням ризику неефективності лікування. На підставі отриманих даних дослідники припустили, що велика маса тіла, швидше за все, призводить до зниження біодоступності АСК, оскільки у осіб зі збільшеною масою тіла обсяг розподілу препарату більше. Таким чином, дане дослідження також продемонструвало відсутність випадків фармакодинамічною резистентності і підтвердило наявність фармакокінетичної механізму недостатньої відповіді на прийом АСК. Було показано, що в порівнянні з простою АСК біодоступність кишковорозчинних форм в дозі 75 мг / сут менше і еквівалентна тільки 50 мг простий АСК.

Тими ж вченими було виконано дослідження ефективності різних форм АСК і у хворих на серцево-судинними захворюваннями, а не серед здорових добровольців [22]. Мета роботи полягала в перевірці гіпотези, чи дійсно фармакокінетична резистентність до АСК у хворих на серцево-судинними захворюваннями є наслідком використання кишечнорастворимой форми препарату. У дослідженні брали участь 244 пацієнта (середній вік 65 років і середня вага 80 кг). Для оцінки ефективності терапії АСК вимірювали концентрацію сироваткового TхB2. Терапію вважали неефективною при рівні TхB2> 10 нг / мл. Більше половини (n = 148) пацієнтів приймали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут, у частини хворих (n = 88) використовували просту АСК в дозі 75 мг / сут, у кількох людей (n = 8) дози АСК перевищували 75 мг. Всі 8 пацієнтів, що приймали АСК в дозах вище, ніж 75 мг / сут, виявилися «відповідачами» і були виключені від подальшого аналізу. Серед решти 236 учасників 44 (19%) виявилися «неответчікамі» (середній вік 61 рік і середня вага 92 кг) із середньою концентрацією сироваткового TхB2 32 нг / мл. Сорок з 44 «неответчіков» (4 пацієнта вибули) були обстежені повторно, у 21 з них (середній вік 57 років і середня вага 98 кг) резистентність до АСК зберігалася. Двадцять з них (1 пацієнт вибув) були обстежені знову, при цьому 10 з них (середній вік 54 роки і середня вага 105 кг), як і раніше «не відповіла» на прийом АСК. Оскільки всі вони брали кишковорозчинною АСК, їх перевели на прийом простий АСК в дозі 75 мг / сут і обстежили повторно через 2 тижні. «Неответчікамі» виявилися 3 з них (середній вік 52 роки і середня вага 120 кг). Доза простий АСК у цих пацієнтів була збільшена до 150 мг / сут. Після повторного тестування всі 3 пацієнта виявилися сприйнятливі до АСК і показали відповідне інгібування ЦОГ.

Дослідники звернули увагу на те, що «неответчікі» були молодші «відповідачів» і мали більш високу масу тіла. Початкові «неответчікі» вже були значно важче, ніж «відповідачі» (середня різниця в масі тіла склала 14,3 кг, р <0,001). Була виявлена ​​істотна взаємозв'язок між збільшенням маси тіла і числом відвідувань клініки, необхідних для досягнення адекватного рівня інгібування TхB2 серед тих пацієнтів, хто був початковим «неответчіком» (р = 0,018). Початкові «неответчікі» були в середньому на 5,6 років молодше, ніж «відповідачі», але при цьому була виявлена ​​значна кореляція між віком і масою тіла (r = -0,26, р <0,001). Після внесення поправки на масу тіла відмінності за віком між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» втратили статистичну значущість (р = 0,14). Між початковими «неответчікамі» і «відповідачами» не було виявлено відмінностей за статтю (р = 0,26), по частоті цукрового діабету (р = 0,78), артеріальної гіпертензії (р = 0,42) і гіперхолестеринемії (р = 0,18). Використання кишечнорастворимой АСК не асоціювати з «неответа» на препарат (р = 0,28), ймовірно, через те, що високий рівень некомплаентності в обох групах маскував ефект кишечнорастворимой форми. Також не було виявлено ніяких асоціацій між відсутністю відповіді на прийом АСК і використанням інших серцево-судинних препаратів. За результатами роботи дослідники припустили, що пацієнтам з масою тіла більше 90 кг слід рекомендувати просту АСК в дозі 75 мг / сут, а у хворих з масою тіла більше 120 кг просту АСК в дозі 150 мг / сут варто віддати перевагу кишечнорастворимой формі.

Незважаючи на те, що в цій роботі був виявлений взаємозв'язок між віком пацієнтів і «неответа» на АСК, вона не мала статистичної значущості через сильні асоціацій між масою тіла і відсутністю відповіді на прийом АСК. Однак дослідникам вдалося виявити і підтвердити подібний взаємозв'язок у іншому дослідженні [23], яке також було виконано у хворих на серцево-судинними захворюваннями (n = 131), які брали кишковорозчинною АСК в дозі 75 мг / сут. Ефективність терапії АСК оцінювали за рівнем сироваткового TхB2, значення якого більше 2,2 нг / мл свідчили про відсутність відповіді на прийом АСК. Також вимірювали агрегацію тромбоцитів, індуковану арахідонової кислотою, середні значення якої ≥ 20% розцінювали як ознаку зберігається активності тромбоцитів і недостатній ефективності АСК. Підвищені рівні сироваткового ТХВ2 (> 2,2 нг / мл) виявили у 44% хворих. У цих же пацієнтів частіше відзначали високі значення агрегації тромбоцитів, індукованої арахідонової кислотою (21% проти 3%, p = 0,004). Пацієнти з рівнем сироваткового ТХВ2> 2,2 нг / мл були молодші, мали більш високі значення індексу маси тіла і маси тіла, ніж хворі з рівнем ТХВ2 ≤ 2,2 нг / мл (табл. 4). Багатофакторний аналіз показав, що маса тіла і вік хворих були незалежними предикторами неповного «відповіді» на прийом кишковорозчинною форми АСК (p = 0,025 і p = 0,001 відповідно).

Отже, розглянуті нами дослідження переконливо демонструють, що в основі переважної більшості випадків псевдорезістентной до АСК як у хворих на серцево-судинними захворюваннями, так і у здорових добровольців лежить фармакокинетический механізм. Було показано, що зазначений механізм резистентності до АСК включає в себе не тільки зниження чи уповільнення всмоктування її кишковорозчинних форм, а й зменшення біодоступності у осіб з надлишковою масою тіла за рахунок збільшення обсягу розподілу препарату. Одним із способів подолання псевдорезістентной є використання простий АСК, оскільки її антитромботичний ефект більш передбачуваний, ніж у кишковорозчинних форм. Так, дослідники вважають за доцільне використовувати просту АСК в дозі 75 мг / добу у хворих з масою тіла більше 90 кг і 150 мг / сут - при масі тіла більше 120 кг [22]. Можливо, має сенс також рекомендувати просту АСК пацієнтам, які перенесли несприятливі серцево-судинні події, такі як інфаркт міокарда та інсульт, на тлі прийому кишковорозчинних форм АСК, т. Е. Особам з клінічної псевдорезістентной до АСК. Такий підхід може бути цілком виправданим, оскільки, на думку експертів, до сих пір немає достатніх даних, що вказують на те, що обов'язкове дослідження функції тромбоцитів під час застосування АСК може підвищити ефективність лікування, тому антитромботические препарати слід призначати виключно відповідно до клінічних показаннями.

В даний час на фармацевтичному ринку представлені переважно кишковорозчинні форми АСК. Важливо пам'ятати, що при використанні низьких (75-150 мг / добу) доз кишковорозчинних форм біодоступність АСК нижче, тому зазначені дози можуть бути недостатніми для ряду пацієнтів. У той же час тривале застосування простий АСК може призвести до ураження слизової шлунка і 12-палої кишки, в зв'язку з чим слід проводити профілактику ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту. Єдиним препаратом АСК, який всмоктується в шлунку, а не в кишечнику, але при цьому дозволяє знизити ризик ураження шлунково-кишкового тракту [24], є Кардіомагніл, що містить антацид (гідроксид магнію). Кардіомагніл поєднує в собі переваги простий АСК (швидке і повне всмоктування в шлунку, швидкий початок дії, більш прогнозований антитромботичний ефект) з протективного дією гідроксиду магнію на слизову шлунково-кишкового тракту. Таким чином, в тих випадках, коли призначення простої АСК краще застосування кишковорозчинних форм, слід використовувати Кардіомагніл.

Таким чином, при наявності показань важливо не тільки вчасно призначити хворому АСК, але і правильно вибрати її лікарську форму, оскільки, як переконливо показали розглянуті вище дослідження, у багатьох випадках використання кишечнорастворимой форми АСК може бути причиною недостатньої ефективності антитромботичної терапії.

література

1. Antithrombotic Trialists 'Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br Med J. 2002; 324: 71-86.
2. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009 року; 373: 1849-1860.
3. Hankey GJ, Eikelboom JW Aspirin resistance // Lancet. 2006; 367: 606-617.
4. Patrono C., Rocca B. Drug insight: aspirin resistance - fact or fashion? // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 42-50.
5. Undas A., Brummel-Ziedins KE, Mann KG Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin : beyond strictly antiplatelet actions // Blood. 2007; 109: 2285-2292.
6. Gum PA, Kottke-Marchant K., Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol. 2001; 88: 230-235.
7. Eikelboom JW, Hankey GJ Aspirin resistance: a new independent predictor of vascular events? // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 966-968.
8. Gum PA, Kottke-Marchant K., Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961-965.
9. DiChiara J., Bliden KP, Tantry US et al. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study // Diabetes. 2007; 56: 3014-3019.
10. Neubauer H., Kaiser AF, Endres HG et al. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance-the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy // BMC Med. 2011 року; 9: 3.
11. Bhatt DL, Topol EJ Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Rev. 2003; 2: 15-28.
12. Michelson AD, Cattaneo M., Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance // J Thromb Haemost. 2005; 3: 1309-1311.
13. Krasopoulos G., Brister SJ, Beattie WS et al. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis // Br Med J. 2008; 336: 195-198.
14. Sofi F., Marcucci R., Gori AM et al. Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events - a meta-analysis // Int J Cardiol. 2008; 128: 166-171.
15. Панченко Є. П., Добровольський А. Б. Тромбози в кардіології. Механізми розвитку і можливості терапії. М .: «Спорт і культура», 1999. 464 с.
16. Grosser T., Fries S., Lawson JA et al. Drug resistance and pseudoresistance. An unintended consequence of enteric coating aspirin // Circulation. 2013; 127: 377-385.
17. Pedersen A., FitzGerald G. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N Engl J Med. 1984; 311: 1206-1211.
18. Patrono C., Coller B., Dalen JE et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. 2001; 119: 39S-63S.
19. Sagar KA, Smyth MR A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on -line multidimensional chromatography // J Pharm Biomed Anal. 1999; 21: 383-392.
20. Cox D., Maree AO, Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers // Stroke. 2006; 37: 2153-2158.
21. Patrono C., Ciabattoni G., Pugliese F. et al. Radioimmunoassay of serum thromboxane B2: A simple method of assessing pharmacologic effects on platelet function // Adv Prostaglandin Thromboxane Res. 1980; 6: 187-191.
22. Peace A., McCall M., Tedesco T. et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients // J Thromb Haemost. 2010 року; 8: 2323-2325.
23. Maree A., Curtin R., Dooley M. et al. Platelet response to low dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease // J Am Col Cardiol. 2005; 46: 1258-1263.
24. Яковенко Е. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. та ін. Вплив препаратів ацетилсаліцилової кислоти на морфофункціональний стан слизової оболонки шлунка у кардіологічних пацієнтів похилого віку // Серце. 2013; 12 (3): 145-150.

Н. М. Воробйова, кандидат медичних наук

ФГБУ РНКНПК МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf