1 Уфімцева М.А. 1 Бочкарьов Ю.М. 1 Гальперін А.М. 2 Головиріна І.Л. 2 Гурковская Є.П. 1
1 ФГБОУ ВО «Уральський державний медичний університет» МОЗ Росії
2 МАУЗЕ «Центральна міська лікарня № 3»
Нейрофіброматоз 1 типу - одне з найбільш поширених нейрокожних захворювань. Як правило, дерматовенеролог стає першим фахівцем, який може запідозрити дане захворювання. Незважаючи на те що мутація гена при хворобі Реклінгаузена була виявлена в 17 хромосомі ще в 1987 році, діагностика захворювання досі грунтується головним чином на виявленні клінічних симптомів. Серед діагностичних ознак, рекомендованих Міжнародним комітетом експертів по нейрофіброматозу, 3 критерію належать до шкірних проявів. На додаток до класичних ознаками наявність інших елементів, таких як анемічний невус і ювенільний ксантогранулема, також можуть мати прогностичне значення. Нейрофіброматоз є мультисистемним захворюванням з різноманітною клінічною картиною, мінливої з віком, що обґрунтовує включення в диспансерне спостереження не тільки лікаря-дерматовенеролога, а й суміжних фахівців.
нейрофіброми
плями «кава з молоком»
хвороба Реклінгаузена
: нейрофіброматоз
1. Хвороби шкіри: монографія [атлас] / за ред. Н.В. Кунгурова. - Єкатеринбург: УрНІІДВіІ, 2014. - 176 с.
2. Єрьоміна М.Г. Приклад альтернативного способу комунікації пацієнта з нейрофіброматозом в соціокультурному середовищі / М.Г. Єрьоміна, Д.С. Муратова, С.Р. НТЦ // Саратовський науково-медичний журнал. - 2014. - Т. 10, № 3. - С. 565-568.
3. Любченко Л.Н. Нейрофіброматоз: генетична гетерогенність і диференціальна діагностика / Л.М. Любченко, М.Г. Філіппова // Саркоми кісток, м'яких тканин і пухлини шкіри. - 2011. - № 4. - С. 29-36.
4. Маратканова Т.В. До питання діагностики нейрофіброматозу (клініко-діагностичні спостереження) / Т.В. Маратканова, Г.А. Сташук, Л.Б. Денисова, Л.А. Шерман // Медична візуалізація. - 2008. - № 6. - С. 114-123.
5. Попова А.А. Клініко-діагностичні аспекти нейрофіброматозу // Університетська медицина Уралу. - 2016. - № 2. - С. 48-50.
6. Шнайдер Н.А. Нейрофіброматоз першого типу (хвороба Реклінгхаузена) / Н.А. Шнайдер, А.І. Горєлов // Сибірське медичне огляд. - 2007. - № 3. - С. 91-95.
7. Anderson JL Neurofibromatosis type 1 / JL Anderson, DH Gutmann // Handb Clin Neurol. - 2015. - Vol. 132. - P. 75-86.
8. Barker D. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17 / D. Barker, E. Wright, K. Nguyen, L. Cannon et al. // Science. - 1987. - Vol. 236, № 4805. - P. 1100-1102.
9. Boulanger JM Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population: Ste-Justine's experience / JM Boulanger, A. Larbrisseau // Can J Neurol Sci. - 2005. - Vol. 32, № 2. - P. 225-231.
10. Burkitt Wright EM Can the diagnosis of NF1 be excluded clinically? A lack of pigmentary findings in families with spinal neurofibromatosis demonstrates a limitation of clinical diagnosis / EM Burkitt Wright, E. Sach, S. Sharif, O. Quarrell et al. // J Med Genet. - 2013. - Vol. 50, № 9. - P. 606-613.
11. Chernoff KA Cutaneous and ocular manifestations of neurocutaneous syndromes / KA Chernoff, JV Schaffer // Clin Dermatol. - 2016. - Vol. 34, № 2. - P. 183-204.
12. Dagalakis U. Puberty and plexiform neurofibroma tumor growth in patients with neurofibromatosis type I / U. Dagalakis, M. Lodish, E. Dombi, N. Sinaii et al. // J Pediatr. - 2014. Vol. 164, № 7. - P. 620-624.
13. Duat Rodriguez A. Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children / A. Duat Rodriguez, GA Martos Moreno, Y. Martin Santo-Domingo, A. Hernandez Martin et al. // An Pediatr. - 2015. - Vol. 83, № 6. - P. 173-182.
14. Fenot M. Juvenile xanthogranulomas are highly prevalent but transient in young children with neurofibromatosis type 1 / M. Fenot, JF Stalder, S. Barbarot // J Am Acad Dermatol. - 2014. Vol. 71, № 2. - P. 389-390.
15. Ferrari F. Juvenile xanthogranuloma and nevus anemicus in the diagnosis of neurofibromatosis type 1 / F. Ferrari, A. Masurel, L. Olivier-Faivre, P. Vabres // JAMA Dermatol. - 2014. - Vol. 150, № 1. - P. 42-46.
16. Hernández-Martína A. An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots, Freckling, and Neurofibromas. An Update. Part I. Dermatological Clinical Criteria Diagnostic of the Disease / A. Hernández-Martína, A. Duat-Rodríguezb // Actas Dermosifiliogr. - 2016. - Vol. 107, № 6. - P. 454-464.
17. Hernández-Martín A. An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots and Freckling. Part II. Other Skin Manifestations Characteristic of NF1. NF1 and Cancer / A. Hernández-Martín, A. Duat-Rodríguez // Actas Dermosifiliogr. - 2016. - Vol. 107, № 6. - P. 465-473.
18. Hernandez-Martin A. Nevus anemicus: A distinctive cutaneous finding in neurofibromatosis type 1 / A. Hernandez-Martin, FJ Garcia-Martinez, A. Duat, I. Lopez-Martin, L. Noguera-Morel // Pediatr Dermatol. - 2015. - Vol. 32, № 5. - P. 342-347.
19. Hirbe AC Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care / AC Hirbe, DH Gutmann // Lancet Neurol. - 2014. - Vol. 13, № 8. - P. 834-843.
20. Kresak JL Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis / JL Kresak, M. Walsh // J Pediatr Genet. - 2016. - Vol. 5, № 2. - P. 98-104.
21. Marque M. Nevus anemicus in neurofibromatosis type 1: A potential new diagnostic criterion / M. Marque, A. Roubertie, A. Jaussent, M. Carneiro et al. // J Am Acad Dermatol. - 2013. Vol. 69. - P. 768-775.
22. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol. - 1988. - Vol. 45, № 5. - P. 575-578.
23. Ramos-Geldres TT LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis: a report of 2 cases / TT Ramos-Geldres, P. Dávila-Seijo, A. Duat-Rodríguez, L. Noguera-Morel et al. // Actas Dermosifiliogr. - 2012. - Vol. 106, № 4. - P. 19-22.
24. Raygada M. Juvenile xanthogranuloma in a child with previously unsuspected neurofibromatosis type 1 and juvenile myelomonocytic leukemia / M. Raygada, DC Arthur, AS Wayne, OM Rennert, JA Toretsky // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54, № 1. - P. 173-175.
25. Rojnueangnit K. High Incidence of Noonan Syndrome Features Including Short Stature and Pulmonic Stenosis in Patients carrying NF1 Missense Mutations Affecting p.Arg1809: Genotype-Phenotype Correlation / K. Rojnueangnit, J. Xie, A. Gomes, A. Sharp et al . // Hum Mutat. - 2015. Vol. 36, № 11. - P. 1052-1063.
26. Ruggieri M. The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses / M. Ruggieri, SM Huson // Neurology. - 2001. - Vol. 56, № 4. - P. 1433-1443.
27. Tadini G. Anemic nevus in neurofibromatosis type 1 / G. Tadini, M. Brena, L. Pezzani // Dermatology. - 2013. - Vol. 115, № 2. - P. 115-118.
28. Takenouchi T. Multiple café au lait spots in familial patients with MAP2K2 mutation / T. Takenouchi, A. Shimizu, C. Torii, R. Kosaki et al. // Am J Med Genet A. - 2014. - Vol. 164A, № 2. - P. 392-396.
29. Zeller J. Blue-red macules and pseudoatrophic macules in neurofibromatosis 1 / J. Zeller, J. Wechsler, J. Revuz, P. Wolkenstein // Ann Dermatol Venereol. - 2002. - Vol. 129, № 2. - P. 180-181.
Нейрофіброматоз є генетично гетерогенну групу спадкових моногенних захворювань. В даний час описано 7 типів, у тому числі найбільше клінічне значення мають перші два.
Хвороба Реклінгаузена (БР, нейрофіброматоз I типу, периферичний нейрофіброматоз, НФ 1) відноситься до групи системних спадкових нейрокутанних факоматозов і характеризується розвитком пухлин ектодермального походження. Захворювання було описано в кінці XIX століття учнем Рудольфа Вірхова Фрідріхом фон Реклінгхаузене. БР зустрічається з частотою 1: 2000 - 1: 3500 населення, в Росії 1,28: 10000 [6; 7; 16; 20]. Обидві статі хворіють однаково часто. Тип успадкування аутосомно-домінантний з високою пенетрантностью (близькою до 100%) і варіабельнийекспресивністю [5; 6; 20].
Ген НФ 1 був виявлений в 17 хромосомі на локусі q11.2 в 1987 році. Він експресується в шванновских клітинах, меланоцитах, лейкоцитах, клітинах надниркових залоз, центральної нервової системи і кодує білок Нейрофібромін [7; 8; 16]. Білок містить особливий домен (НФ1-ГРД), який надає гальмівний вплив на продукт проонкогена RAS і в нормі пригнічує його функцію, за рахунок чого забезпечується супресорний ефект щодо клітинної проліферації. Вплив проонкогена RAS не обмежується участю в проліферативних процесах, описано його вплив на формування когнітивних порушень у вигляді утруднення в процесі навчання читання, письма, математики [6; 8; 18; 20].
Основними діагностичними критеріями є клінічні симптоми, рекомендовані Міжнародним комітетом експертів по нейрофіброматозу, прийняті в 1988 році. Відповідно до даних критеріями діагноз БР може бути встановлений при наявності у хворого мінімум 2 ознак [3; 4; 22].
1. Наявність 5 і більше пігментних плям кольору "кави з молоком» діаметром більше 5 мм у дітей допубертатного віку і не менше 6 плям діаметром більше 15 мм в постпубертатном віці.
2. веснянкувату в пахвових і / або пахових складках.
3. Не менше 2 нейрофібром будь-якого типу або одна плексиформна нейрофіброма.
4. Дисплазія крила клиноподібної кістки або вроджене потоншення кортикального шару довгих кісток з псевдоартрозів або без нього.
5. Глиома зорового нерва.
6. Не менш 2 вузликів Лиша (гамартоми) на райдужці, які виявляються при дослідженні за допомогою щілинної лампи.
7. Наявність НФ 1 у родичів першого ступеня споріднення.
З усіх діагностичних критеріїв шкірні прояви є найбільш значущими, так як доступні при огляді і часто бувають першими симптомами хвороби.
Пігментні плями кольору "кави з молоком» (франц. «Café-at-lait») - перший і постійний ознака хвороби Реклінгаузена, зустрічається в 95% випадків. Пігментні плями можуть виявлятися при народженні, але частіше з'являються до трирічного віку на закритих ділянках тіла [3; 9; 13]. Вони являють собою монохромні плями від світло-бежевого до темно-коричневого кольору, однорідні за структурою, округлих або овальних обрисів, з рівними краями і чіткими кордонами. Розміри можуть варіювати від декількох міліметрів до декількох сантиметрів, проте діагностично значущими є плями діаметром більше 5 мм у дітей до пубертату і більше 15 мм після статевого дозрівання (рис. 1). Розмір плям збільшується пропорційно зростанню дитини [7; 16; 20]. При гістологічному дослідженні в осередках виявляється підвищений вміст меланіну в меланоцитах [2; 9; 13]. Пігментні плями кольору "кави з молоком» слід диференціювати з гіперпігментірованних невусами, меланоцитарними невусами, поствоспалітельной гиперпигментацией.
Веснянки (симптом Кроув) - це пігментовані плями розміром 1-3 мм, світло-коричневого кольору, що локалізуються в пахвовій і / або пахової області, під молочними залозами, як правило, з'являються на другому році життя, рідше в перші місяці після народження. Сонячне випромінювання не є провокуючим фактором їх виникнення, на відміну від звичайних веснянок. Для їх виникнення має значення тертя і мацерація [2; 3; 5]. Частота виявлення веснянок при хворобі Реклінгаузена варіює від 21 до 93,7% [9; 13; 16].
Нейрофіброми - це доброякісні пухлини, похідні нервової оболонки периферичних нервів. Вони складаються з різних типів клітин: шванновских клітин, фібробластів, тучних клітин, ендотеліальних клітин, а також колагенових волокон [3; 10; 16]. Нейрофіброми представляють собою округлі вузлики на шкірі і / або в товщі шкіри, мягкоеластіческой консистенції, синюшно-червоного кольору і / або кольору нормальної шкіри, розмірами від просяного зерна до 5 см і більше (рис. 1, 2). При пальпації безболісні, за винятком випадків залучення периферичних нервів, коли виникають гипостезии і болю, иррадиирующие в відповідні зони іннервації [6; 7; 11].
В даний час немає єдиної класифікації нейрофібром. M. Ruggieri і співавт. пропонують виділяти поверхневі і глибокі освіти, а J. Zeller і співавт. поділяють їх на шкірні, підшкірні і плексиформні [26; 29]. Така відмінність відбувається внаслідок невідповідності клінічних проявів гистологическому розташуванню нейрофібром. A. Hernández-Martína і співавт. в 2016 році спробували об'єднати дані класифікації. Автори поділяють нейрофіброми на поверхневі і глибокі, при цьому до поверхневих відносять шкірні (дермальниє) і підшкірні нейрофіброми, які розташовані в гиподерме, проте також можуть мати дермальний компонент. До глибоким відносять плексиформна нейрофіброму [16].
Провокуючим фактором зростання нейрофібром є гормональна перебудова організму: пубертат, вагітність. На початковому етапі розвитку шкірні нейрофіброми можуть не визуализироваться, в той же час з роками досягати великих розмірів, куполообразно підносячись над поверхнею шкіри. Таким чином, перші видимі елементи з'являються в період статевого дозрівання [5; 6; 11].
Нейрофіброми пальпуються як підшкірні освіти, розташовані лінійно по ходу периферичних нервів, мягкоеластіческой консистенції, при пальпації зсуваються в поперечному напрямку разом з нервовим стволом, характерним симптомом є провалювання пальця при легкому натисканні (феномен «кнопка дзвінка»). Можутьлокалізуватися на будь-якій ділянці тіла, проте дещо частіше зустрічаються на голові і шиї, в цьому випадку їх необхідно диференціювати з збільшеними лімфовузлами [5; 7; 10; 16].
Глибокі плексиформні нейрофіброми зазвичай присутні з народження і залишаються непоміченими при клінічному обстеженні до тих пір, поки не з'являється неврологічна симптоматика (парестезії, парези, втрата чутливості, біль), або ж вони виявляються при проведенні МРТ-дослідження [3; 16]. За даними U. Dagalakis і співавт., Поширеність плексиформна нейрофібром у дітей становить 10%. У 8-13% хворих БР вони можуть озлокачествляться, перероджуючись в нейрофібросаркому. Про злоякісної трансформації свідчить постійним біль, швидке збільшення розмірів, поява ущільнень, неврологічна симптоматика [3; 12; 19].
Мал. 1. Пацієнт А. 18 років. Хвороба Реклінгаузена. Пігментні плями «кава з молоком», множинні шкірні нейрофіброми на шкірі передньої черевної стінки
Мал. 2. Пацієнт В. 47 років. Множинні шкірні нейрофіброми на спині хворого на нейрофіброматоз I типу
Плями «кава з молоком» зустрічаються не тільки при БР, а й при інших спадкових синдромах і захворюваннях. Диференціальна діагностика проводиться з нейрофіброматозом 2 типу, сімейними плямами café-at-lait, синдромом LEOPARD, синдромом McCune-Albright, синдромом Noonan і іншими мультисистемними захворюваннями.
Зокрема, при нейрофіброматозі 2 типу пігментні плями кольору "кави з молоком» зустрічаються у 80% хворих, проте діагностична цінність їх менш значима, ніж при БР. Також більш характерним є розвиток шванном, ніж нейрофібром. З пухлин ЦНС переважають менінгіоми, гліоми, шваноми. Характерна ювенільний задня субкапсулярна катаракта [5; 6; 16].
Сімейний характер плям café-at-lait повинен бути запідозрений при виявленні у родичів різних поколінь при відсутності інших проявів нейрофіброматозу 1 типу. Тип успадкування аутосомно-домінантний, проте до цих пір не описані генетичні мутації, що призводять до появи пігментації [9].
Пігментні плями у хворих з синдромом LEOPARD, як правило, мають більш темне поліхромну забарвлення, полігональні обриси. Крім шкірних проявів, у пацієнтів виявляються зміни ЕКГ, очної гипертелоризм, стеноз легеневої артерії, аномалії розвитку статевих органів, нейросенсорна глухота, затримка росту і розвитку [1; 16; 23].
Для синдрому McCune-Albright характерна наявність плям "кави з молоком» бо? Льшіх розмірів, ніж при БР, з нерівними краями, нечіткими межами, полігональних обрисів, часто розташованих з одного боку, сегментарно. Також у хворих виявляється фіброзна дисплазія і гіперфункція ендокринних залоз [9; 28].
Пацієнти з синдромом Noonan фенотипически схожі на пацієнтів з нейрофіброматозом 1 типу. Хворі, як правило, низького зросту з короткою шиєю і трикутним обличчям, для них характерна наявність плям "кави з молоком», веснянкувату в пахвових і пахових областях, мікроцефалія, птоз, стеноз легеневої артерії, зниження інтелекту. Однак при синдромі Noonan не виявляються шкірні нейрофіброми, пухлини центральної нервової системи, вузлики Лиша [3; 25].
Слід зазначити, що характерні клінічні ознаки БР з'являються у хворих в різні періоди життя, і окремо не є патогномонічними, тому постановка остаточного діагнозу може бути відстрочена на багато років. А. Hernández-Martína і A. Duat-Rodríguezb в 2016 році повідомляють, що на додаток до класичних проявів БР (плями «кава з молоком», веснянки і нейрофіброми) у хворих часто виявляються інші шкірні симптоми, які можуть мати прогностичну цінність у пацієнтів з невстановленим діагнозом. До них відносяться: анемічний невус, ювенільний ксантогранулема, дифузна гіперпігментація, гіпопігментовані плями [17].
Найбільш часто виявляється анемічний невус. Вперше зв'язок між хворобою Реклінгаузена і анемічним невусом припустив Naegeli в 1915 р анемічний невус представляє собою бліде неправильних обрисів пляма розмірами від декількох міліметрів до декількох сантиметрів. Невус може бути одиночним або множинним і розташовуватися на будь-якій ділянці, частіше зустрічається в окологрудинной області. Клінічно він не завжди виявляється і проявляється після незначного тертя шкірних покривів, при цьому залишаючись незмінним блідим плямою на тлі загальної гіперемії здорової шкіри [11; 17; 27]. M. Marque і співавт. відзначають високу поширеність анемічних невусів у дітей, проте часто вони виявляються в більш пізньому віці при огляді дерматологом, так як залишаються непомітними для батьків. Згодом у 50% дітей з анемічного невусами був підтверджений діагноз «хвороба Реклінгаузена» [17; 21].
Ювенільний ксантогранулема є найбільш поширеною формою гистиоцитоза. Вона являє собою папулу округлої або овальної форми, плотноватой консистенції, розмірами від 1 до 2 см, жовтуватого або червоно-жовтого кольору, безболісна при пальпації. Характерна спонтанна інволюція в пубертатному періоді. Ювенільні ксантогранулеми можуть бути одиничними і множинними. Локалізуються найчастіше на обличчі, волосистій частині голови, тулуб, рідше на слизових оболонках. За даними M. Fenot (2014 року), поширеність ювенільної ксантогранулеми у хворих БР варіює від 0,7% у дорослих до 37,5% у дітей, особливо у дітей у віці до 9 років [14; 15; 24].
Також у пацієнтів з хворобою Реклінгаузена може зустрічатися свербіж, дифузна гіпер- і / або гіпопігментація. Сверблячка турбує 20% хворих БР і істотно знижує їх якість життя. Дифузна гіперпігментація чітко виявляється при порівнянні тону шкіри хворого з тоном шкіри інших здорових членів сім'ї [7; 17].
Нейрофіброматоз небезпечний самперед своими ускладненнямі, что вінікають при несвоєчасній діагностіці, что обумовлює необходимость диспансерного спостереження. Найбільш прогностично несприятливим ускладненням БР є озлокачествление наявних нейрофібром. Також до ускладнень НФ 1 відносяться гліома зорових нервів, що призводить до сліпоти, феохромоцитома з розвитком симптоматичної злоякісної артеріальної гіпертензії. При БР описані васкуліти, що призводять до стенозу ниркових артерій, коарктації аорти [6; 10; 11].
Таким чином, рання діагностика і диспансеризація хворих на нейрофіброматоз має вирішальне значення в прогнозі і якості життя пацієнтів. Підвищення знань про зазначену патології у фахівців різного профілю сприятиме своєчасній діагностиці НФ 1 і виявлення ускладнень. Хвороба Реклінгаузена є одним із захворювань, де важлива спадкоємність в роботі лікарів різних спеціальностей.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Уфімцева М.А., Бочкарьов Ю.М., Гальперін А.М., Головиріна І.Л., Гурковская Є.П. ШКІРНІ ПРОЯВИ ХВОРОБИ Реклінгаузена // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 6.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25818 (дата звернення: 27.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Для синдрому McCune-Albright характерна наявність плям "кави з молоком» бо?Ru/ru/article/view?
