Сателітний симпозіум, організований за підтримки компанії Pfizer (Москва, 6 березня 2015 г.) в рамках Російського міжнародного симпозіуму по раку нирки, був присвячений основним аспектам таргетной терапії при метастатичному нирково-клітинному раку (мПКР). Фахівці обговорили мультидисциплінарний принцип лікування і клінічні рекомендації по веденню пацієнтів з мПКР. 
Д-р Б. Ріні
Професор Б.Я. Алексєєв
Д.м.н. Д.А. Носов
Послідовна таргетная терапія при метастатичному раку нирки
Доцент Клініки медичного коледжу Університету Case Western Reserve д-р Брайан Ріні (Brian J. Rini, Клівленд, США) в своїй доповіді торкнувся такі питання, як ефективність і безпеку препаратів терапії першої лінії, способи оптимізації лікування і можливості послідовного переходу з однієї лінії терапії на іншу.
Одним з препаратів першої лінії для лікування метастатичного нирково-клітинного раку (мПКР) сприятливого і проміжного прогнозу з доведеною ефективністю рівня IA є сунітініб. У рандомізованому міжнародному дослідженні фази III сунітініб (Сутент ®) порівнювали з інтерфероном (ІФН) альфа у пацієнтів з мПКР, які раніше не отримували лікування [1]. Згідно з результатами, медіана виживаності без прогресування (ВБП) в групі сунітінібу була достовірно вище (11 місяців), ніж в групі ІФН-альфа (5 місяців). Крім того, використання сунітінібу приводило до достовірного збільшення частоти об'єктивних відповідей в порівнянні з застосуванням ІФН-альфа (47 проти 12%; р
Метою рандомізованого відкритого дослідження COMPARZ стало порівняння результатів таргетной терапії у хворих мПКР, які отримували в першій лінії сунітініб або пазопаніб. Медіана ВБП склала 8,4 і 9,5 місяця в групах пазопаніба і сунітінібу, загальна виживаність - 28,4 і 29,3 місяця відповідно. Згідно дизайну non-inferiority, на підставі результатів COMPARZ дослідниками був зроблений висновок, що ефективність пазопаніба за показниками загальної і безрецидивної виживаності не гірше (non-inferior), ніж у сунітінібу [2]. «На мій погляд, сунітініб перевершує пазопаніб по виживаності без прогресування. При цьому, як і пазопаніб, він володіє певною токсичністю. Так, частота переривання терапії через небажаних явищ в дослідженні COMPARZ склала 24% в групі пацієнтів, які отримували пазопаніб, і 19% в групі брали сунітініб », - пояснив д-р Б. Ріні.
Перевага сунітінібу як препарат першої лінії у хворих мПКР підтверджено також в рандомізованому дослідженні RECORD-3. У ньому брав участь 471 пацієнт з мПКР, які раніше не отримував таргетной терапію. Хворі були рандомізовані в рівному співвідношенні до групи сунітінібу 50 мг / добу (чотири тижні прийому і два тижні перерви) і групу еверолімусу 10 мг / сут. Терапію призначали до прогресування захворювання, після чого пацієнтів переводили з сунітінібу на еверолімус і навпаки. Оцінка ВБП в першій лінії продемонструвала більш високу ефективність сунітінібу в порівнянні з еверолімусом: медіана ВБП в групі сунітінібу склала 10,7 місяця, в групі еверолімусу - 7,8 місяця. Як показав аналіз результатів, застосування сунітінібу в режимі першої лінії супроводжувалося збільшенням загальної виживаності (до 32 місяців в групі «сунітініб / еверолімус» в порівнянні з 22,4 місяця в групі «еверолімус / сунітініб») [3].
Аналогічні висновки про ефективність сунітінібу в режимі першої лінії були отримані в великому рандомізованому дослідженні SWITCH за участю 365 хворих мПКР [4]. «Аналіз послідовної терапії" сунітініб / сорафеніб "і" сорафеніб / сунітініб "підтвердив перевагу сунітінібу по медіані ВБП в першій лінії. На сьогоднішній день дані великої кількості досліджень і практичний досвід підтверджують, що сунітініб демонструє високу ефективність в якості терапії першої лінії при метастатичному нирково-клітинному раку », - констатував доповідач.
Далі д-р Б. Ріні розглянув сучасні стратегічні підходи до оптимізації лікування мПКР. Зокрема, існують можливості, пов'язані з підвищенням дози пероральних таргетних препаратів. Правда, в силу їх потенційної токсичності підвищення дози не завжди сприяє прихильності пацієнтів терапії та поліпшення якості їх життя. Пропонуються також різні способи модифікації режиму терапії. Цей метод направлений на оптимізацію рівня концентрації препарату в організмі і може сприяти поліпшенню балансу між ефективністю і переносимістю терапії.
Ретроспективний огляд досліджень по зміні режиму прийому сунітінібу у хворих мПКР показав, що прийом препарату протягом чотирьох тижнів з двотижневою перервою (4/2) з подальшим переходом на двотижневий прийом з тижневим перервою (2/1) [5] сприяє достовірному (р
Згідно зі стандартами лікування мПКР в США, при неефективності терапії першої лінії пацієнти отримують терапію другої лінії. При виборі терапії другої лінії перевагу найчастіше віддають препаратам групи інгібіторів тирозинкіназ. Не так давно до них додався аксітініб (Інліта ®). Його ефективність і безпеку порівнювали з такими сорафеніба в якості терапії другої лінії мПКР в рандомізованому дослідженні AXIS [7]. Отримані дані показали певні переваги аксітініба: медіана ВБП у пацієнтів групи аксітініба була достовірно вище (р
Порівняно ефективності та безпеки темсіролімуса і сорафеніба в якості терапії другої лінії було присвячено рандомізоване дослідження INTORSECT за участю 512 хворих мПКР. Медіана ВБП в групі темсіролімуса склала 4,28 місяця, в групі сорафеніба - 3,91 місяця (р = 0,1933). Однак медіана загальної виживаності була вище в групі сорафеніба - 16,64 місяці (в групі темсіролімуса - 12,27 місяці) [8].
В цілому темсіролімус (Торізел ®) добре вивчений і в більшій мірі продемонстрував переваги як препарат першої лінії терапії у хворих з несприятливим прогнозом.
Безперечно, лікування всіх форм нирково-клітинного раку - завдання важке. Справа в тому, що повний відповідь на терапію таргетними препаратами спостерігається рідко, і пацієнти з мПКР зазвичай потребують тривалого лікування. На сьогоднішній день вже достатньо даних для оптимального вибору лікування не тільки в першій, але і в другій лінії терапії хворих поширеним раком нирки. Як показують результати досліджень, медіана ВБП у пацієнтів з рефрактерний мПКР при використанні аксітініба становить 6,7 місяця, еверолімусу - 4,9 місяця, сорафеніба - 4,7 місяця. При цьому аксітініб рекомендується в другій лінії лікування мПКР незалежно від попередньої терапії - як після цитокінів, так і після інгібіторів тирозинкіназ. Безумовно, продовження таргетной терапії в режимі третьої і наступних ліній також сприяє збільшенню загального виживання.
Резюмуючи сказане, д-р Б. Ріні зазначив, що контроль над захворюванням і збереження гарної якості життя хворих мПКР - першочергове завдання лікаря. Сприяти цьому повинні в сукупності правильний вибір терапії та дози препарату, оптимальні схеми лікування, контроль над побічними ефектами.
Мультидисциплінарний підхід до терапії пацієнтів з метастатичним раком нирки
Як зазначив заступник директора з науки Національного медичного дослідницького радіологічного центру ім. П.А. Герцена, д.м.н., професор Борис Якович АЛЕКСЄЄВ, основними цілями мультидисциплінарного підходу до лікування хворих є:
- скоординоване високоефективну взаємодію медичних фахівців для своєчасного призначення та
проведення всього запланованого обсягу лікування; - профілактика і корекція виникаючих побічних ефектів для досягнення необхідного тривалого ефекту від проведеного лікування.
Вирішувати ці дві основні задачі зобов'язані члени мультидисциплінарної команди - онкоуролог, патоморфолог, хіміотерапевт, променевий терапевт, нейрохірург, ортопед, кардіолог, ендокринолог, торакальний, абдомінальний хірург.
Онкоуролог і хіміотерапевт - два основних члена команди. Тим часом у визначенні найбільш успішної тактики ведення хворого мПКР особлива роль відводиться патоморфологической оцінці пухлини. При виборі препарату вкрай важливо враховувати гістологічний варіант. Ефективність препаратів при різних гістологічних типах нерівнозначна. Як показують результати досліджень, сунітініб, наприклад, характеризується високою ефективністю у хворих світлоклітинним мПКР, а темсіролімус - у пацієнтів з несветлоклеточним раком нирки. Саме тому від кваліфікації патоморфолога і його вміння інтерпретувати дані гістології залежить успіх лікування.
Роль променевої терапії в лікуванні хворих мПКР не так велика. Разом з тим вона займає певне місце в алгоритмі ведення даних пацієнтів, особливо коли мова йде про опромінення метастазів в головному мозку при неможливості проведення хірургічного втручання.
Без терапевтів, кардіологів, ендокринологів та лікарів інших спеціальностей успішна профілактика і корекція небажаних токсичних явищ певні складнощі.
Доповідач окремо відзначив роль хірурга, оскільки видалення метастатичних вогнищ на сьогоднішній день визнано одним з найбільш ефективних способів лікування хворих на генералізований ПКР. Виходячи з огляду даних зарубіжної літератури, п'ятирічне виживання хворих мПКР з метастазами в легенях після метастазектоміі має місце в 36% випадків. Згідно з даними хірургічного лікування метастазів раку нирки в легенях у 90 пацієнтів в Московському науково-дослідному онкологічному інституті ім. П.А. Герцена, п'ятирічне виживання може досягати 40%.
За словами професора Б.Я. Алексєєва, слід враховувати прогностичні фактори, до яких відносяться період до розвитку метастазів, характер операції, стан внутрішньогрудних лімфовузлів і кількість метастазів.
Лікування хворих на рак нирки з метастазами в кістках передбачає як радикальні оперативні втручання (сегментарна резекція кісток з ендопротезування, резекція кісток таза, вертебректомія), так і паліативні (черезшкірний, погружной, накістковий остеосинтез, малоінвазивна хірургія).
На думку доповідача, поєднання хірургічного втручання з таргетной терапією у хворих мПКР призводить до поліпшення результатів лікування. На підтвердження він навів клінічний випадок з власної практики.
Хвора С, 56 років. Діагноз: рак лівої нирки T3bN2М1, метастази в кістках, легенях. Пацієнтці 5 червня 2013 року в зв'язку з переломом хребця була проведена ламінектомій L2-L3 з транспедикулярної фіксацією L2-L5, призначена таргетная терапія Торізелом внутрішньовенно в дозі 25 мг на тиждень протягом трьох тижнів. Після цього хворий виконали нефрадреналектомію зліва, тромбоектомію з нижньої порожнистої вени і парааортальной лімфаденектомію. На початку серпня 2013 р у пацієнтки виявили метастатичне ураження головного мозку. 5 серпня 2013 р хворий провели мікрохірургічне видалення метастатической интракраниальной пухлини правої тім'яно-потиличної області з пластикою твердої мозкової оболонки. З вересня 2013 року по теперішній час пацієнтка отримує таргетной терапію Сутентом (сунітінібом). На тлі терапії відзначається стабілізація процесу в легенях і кістках.
«Ми розуміємо необхідність командного підходу до лікування хворих, але є об'єктивні і суб'єктивні проблеми, які на практиці заважають нам його реалізувати. Йдеться про відсутність єдиних стандартів лікування, наступності між стаціонаром і поліклінікою, недостатню підготовку фахівців в області лікування метастатичного нирково-клітинного раку і небажанні співпрацювати з лікарями суміжних спеціальностей. Вирішення цих проблем дозволило б поліпшити результати лікування захворювання », - підкреслив професор Б.Я. Алексєєв, завершуючи виступ.
Російські клінічні рекомендації по веденню пацієнтів з мПКР
З огляду на назрілу необхідність в єдиних сучасних підходах до ведення пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком, група експертів
(Б.Я. Алексєєв, М.І. Волкова, А.С. Калпінскій, А.Д. Капріні, В.Б. Матвєєв, Д.А. Носов) під егідою Асоціації онкологів Росії розробила Клінічні рекомендації з діагностики та лікування раку нирки.
За словами провідного наукового співробітника відділення клінічної фармакології та хіміотерапії Російського онкологічного наукового центру ім. М.М. Блохіна, д.м.н. Дмитра Олександровича НОСОВА, ці рекомендації в більшій мірі збігаються з рекомендаціями Асоціації онкологів Росії і Російського товариства клінічної онкології
(RUSSCO).
Доповідач ознайомив учасників симпозіуму з найбільш значущими розділами нових клінічних рекомендацій. Перш за все він позначив роль хірургічних методів лікування при метастатичному процесі.
Виконання паліативної нефректомії рекомендовано хворим в задовільному общесоматической стані
(ECOG ≤ 2).
Протипоказаннями до паліативної нефректомії є бурхливе прогресування процесу, високий операційний ризик, що не видаляється пухлина (місцево розповсюджений процес), соматичний статус ECOG ≥ 2.
Радикальне видалення солітарних і поодиноких метастазів розглядається як можлива лікувальна опція в добре відібраної групи хворих ПКР з сприятливим прогнозом і індолентних біологічним перебігом процесу.
В даний час для лікування мПКР крім ІФН-альфа і інтерлейкіну 2 зареєстровано сім таргетних препаратів: інгібітори VEGFR сунітініб, сорафеніб, пазопаніб, аксітініб, інгібітори білка mTOR темсіролімус, еверолімус і моноклональних антитіл
бевацизумаб.
Представлені в нових клінічних рекомендаціях режими застосування препаратів в більшості своїй стандартні і практично не відрізняються від таких міжнародних рекомендацій. Відмінності полягають лише в появі ще одного додаткового режиму призначення сунітінібу, альтернативного стандартному, і можливості підвищення дози
аксітініба.
«Ми свідомо вирішили інкорпорувати режим, альтернативний стандартному, коли ми призначаємо сунітініб протягом двох тижнів, потім робимо перерву один тиждень. Але це допускається тільки при появі токсичних ускладнень 3-4-го ступеня в стандартному режимі прийому сунітінібу 4/2. Ми також передбачили можливість ескалації дози аксітініба з 5 мг двічі на день до 7 мг два рази на день через два тижні терапії і далі до 10 мг два рази на день при відсутності токсичних ускладнень 3-4-го ступеня », - пояснив
Д.М. Носов.
Потім доповідач представив схему лікарського лікування мПКР, що включає терапію першої і другої лінії.
Терапія першої лінії передбачає:
- при наявності симптомів захворювання, а також у пацієнтів з неудаленной первинної пухлиною використання сунітінібу, пазопаніба, бевацизумабу + ІФН-альфа;
- застосування темсіролімуса у хворих з несприятливим прогнозом;
- використання сорафеніба в якості альтернативної опції;
- при сприятливому прогнозі і віддаленої первинної пухлини, відсутність симптомів хвороби, обмеженою поширеності процесу допустимо використання ІФН-альфа в монотерапії, але за умови ретельного моніторингу ефективності лікування і можливості застосування таргетних препаратів при прогресуванні хвороби.
Терапія другої лінії передбачає:
- при прогресуванні після терапії інгібіторами тирозинкіназ призначення еверолімусу або аксітініба;
- при прогресуванні після терапії ІФН-альфа призначення сунітінібу, пазопаніба, аксітініба і сорафеніба.
Завершуючи виступ, Д.А. Носов, грунтуючись на нових клінічних рекомендаціях, представив алгоритм призначення таргетних препаратів.
Якщо у які раніше не леченного пацієнта з будь-яким прогнозом є симптоми хвороби, первинна пухлина, то в якості стандарту терапії йому можна призначити сунітініб, або комбінацію бевацизумабу + ІФН-альфа, або пазопаніб, а в якості альтернативної
опції сорафеніб.
У пацієнтів з несприятливим прогнозом стандартною терапією вважається темсіролімус.
У пацієнтів зі сприятливим прогнозом і без симптомів хвороби, у яких видалено первинну пухлину, в окремих випадках допускається призначення ІФН-альфа.
Терапія другої лінії при прогресуванні після терапії інгібіторами тирозинкіназ передбачає застосування еверолімусу або аксітініба.
У разі прогресування після терапії ІФН-альфа можливе призначення сунітінібу, пазопаніба, аксітініба, сорафеніба.
висновок
Істотна зміна підходів до лікування метастатічного нірково-клітінного раку з Використання таргетной терапії дозволило поліпшіті прогноз захворювання. Особлива роль відводиться послідовності призначення препаратів, оптимізації доз і режимів лікування, що сприяють зниженню токсичності і збільшення тривалості терапії.
Згідно з результатами більшості клінічних досліджень і клінічних рекомендацій з ведення хворих мПКР, сунітініб (Сутент ®) є препаратом вибору в терапії першої лінії, а препарат другого покоління інгібіторів тирозинкіназ аксітініб (Інліта ®) - в терапії другої лінії як після цитокінів, так і після інгібіторів тирозинкіназ. Темсіролімус (Торізел ®) призначається в якості терапії першої лінії пацієнтам з несприятливим прогнозом.
Сучасний алгоритм ведення хворих мПКР передбачає оптимізацію терапії сунітінібом (Сутентом) при появі токсичних ускладнень 3-4-го ступеня за рахунок переходу з стандартного прийому сунітінібу 4/2 на прийом 2/1. Оптимізація терапії аксітінібом (Інлітой) при відсутності токсичних ускладнень 3-4-го ступеня полягає в ескалації дози аксітініба (Інліти) з 5 мг двічі на день до 7 мг два рази на день після двох тижнів терапії і далі до 10 мг два рази на день.
