В акушерстві та гінекології захворювання, асоційовані з вірусом папіломи людини (ВПЛ), залишаються однією з найважливіших проблем. Це пов'язано з різким зростанням інфікованості жіночого населення даним збудником: так, за останній час число інфікованих жінок в світі збільшилося більш ніж в 10 разів [1-3].
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), ВПЛ є який ініціює чинником у генезі раку шийки матки, а також дистрофічних, злоякісних процесів вульви і піхви [1-4]. Поєднання раку шийки матки і вагітності є самим частим поєднанням вагітності з онкологічним захворюванням, складаючи 45% [5, 4]. У вагітних жінок папіломавірусна інфекція (ПВІ) зустрічається з частотою 30-60%, а з високоонкогенні ризиком - 20-30%. Відомо, що ВПЛ здатний вражати клітини трофобласта, приводячи до спонтанних абортів, може передаватися трансплацентарно від матері до плоду, викликаючи папилломатоз гортані і бронхів у дитини [6-8].
Особливості перебігу вагітності у жінок з ВПЛ вивчені недостатньо. З огляду на розвиток імунних змін при вагітності, становить інтерес вивчення стану мікробіоценозу та місцевого імунітету у вагітних з папіломавірусною інфекцією і можливості їх корекції для профілактики прогресування захворювання [8-10].
У 2006 р в США зареєстрована квадрівалентная вакцина з високою ефективністю у попередженні інфекції провідними типами ВПЛ (6/11/16/18). У Росії Московська область - один з перших пілотних регіонів, в якому стала проводитися вакцинопрофілактика ПВІ у дівчаток-підлітків і жінок репродуктивного віку, проте на сьогоднішній день немає переконливих даних про її вплив на перебіг наступної вагітності та перинатальні наслідки.
Метою цього дослідження було вивчити вплив вакцинопрофілактики ПВІ на перебіг вагітності, стан місцевого і загального імунітету.
Матеріал і методи дослідження
Обстежено 134 вагітні жінки, які були розділені на клінічні групи за ознаками проведення вакцинації квадрівалентной вакциною в анамнезі і клінічних проявів ПВІ: I група (основна) - 44 вагітні, вакциновані в анамнезі квадрівалентной вакциною проти ВПЛ (25 з них - в підлітковому віці і 19 жінок до 27 років - після лікування ПВІ).
II група (група порівняння) - 60 пацієнток з ПВІ:
- IIа підгрупа - 30 вагітних з клінічними проявами ПВІ;
- IIб підгрупа - 30 вагітних без клінічних проявів ПВІ.
III група (контрольна) - 30 здорових вагітних.
Всім вагітним проводилося комплексне обстеження.
Клінічний метод: обстеження відповідно до порядку і стандартів надання медичної допомоги вагітним, роділлям та породіллям.
Методи ідентифікації інфектов: мікроскопічний, бактеріологічний методи, ПЛР-діагностика (система «Ультра-Люм»).
Імуноферментний: визначення IgA, IgM і IgG в сироватці крові і IgA, IgM, IgG, і sIgA в вагінальному секреті за допомогою тест-систем імуно-ферментного аналізу (ІФА).
Розширена кольпоскопія: за допомогою кольпоскопа Olympus OCS 500 при збільшенні в 20 разів за загальноприйнятою методикою.
Цитологічний метод дослідження: дослідження мазків екзоцервікса, перехідної зони і цервікального каналу методом рідинної цитології BDSurePath зі скринінгом автоматичним аналізатором Pointl.
Для оцінки функціонального стану плода проводилося сканування і доплерографія за допомогою УЗ-сканера Concept / MC, кардіотокографія на апараті Sonicaid Oxford з оцінкою по системі W. Fisher.
Дослідження гормонів і маркерів функції фетоплацентарного комплексу: α-фетопротеїн (АФП, іммунохемілюмінісцентний аналіз Immulite 2000), ІФА кількісне визначення трофобластического бета-глобуліну (ТБГ) і плацентарного лактогену (ПЛГ).
Гістологічне і імуногістохімічне дослідження плацентарної тканини: за допомогою автостейнера Thermo Scientific Lab Vision Autostainer 480 S. Позитивний контроль для антитіл ІЛ-1β - використовувалася тканину нирки, для ІЛ-8 - лімфатичного вузла, для ФНО-α - ракова тканина молочної залози.
Статистичний аналіз отриманих результатів проводився з застосуванням пакетів програм статистичного аналізу SPSS-17.0. Застосовувалися методи описової та аналітичної статистики: обчислювалися середні і відносні значення числових показників, стандартна помилка. Імовірність безпомилкового прогнозу склала не менше 95% (p <0,05).
Результати дослідження
Аналіз анамнестичних даних обстежених вагітних показав однорідність груп: чи не були виявлені відмінності у віці, характері менструальної функції, частоті екстрагенітальних захворювань. Однак при аналізі репродуктивної функції було виявлено, що ранні репродуктивні втрати були найбільш високі в групі вагітних з ПВІ (21,6%): у IIа підгрупі вони склали 26,7%, в II б підгрупі - 18,3%. У вагітних I групи ранні репродуктивні втрати були лише у 4,5% жінок, що не мало достовірних відмінностей з контрольною групою (6,7%; р <0,05).
В анамнезі пацієнток I і II груп відзначені запальні захворювання органів малого таза: сальпінгоофорит (9,1% і 15,0% відповідно), хронічний ендометрит (2,3% і 5,0% відповідно).
Урогенітальні інфекції (УГІ) в анамнезі були у 11,3% пацієнток I групи і у 20,4% - в II групі (р <0,05), з них отримували лікування до вагітності 60,0% і 41,6% жінок відповідно; в контрольній групі виявлені УГИ були проліковані у 10% пацієнток. При цьому моноінфекція виявилася в I групі у 14 (31,8%) жінок, в II групі - у 13 (21,7%) пацієнток (рис. 1).
При цьому один тип ВПЛ зустрічався в I групі у 2 (4,6%) вагітних, в II групі - у 5 (8,3%) жінок. Слід зазначити, що у 91,7% пацієнток з ПВІ виявлено поєднання двох і більше типів ВПЛ або асоціація ВПЛ з бактеріями, грибами або іншими вірусами, що визначало більш високий інфекційний індекс в даній групі.
Найбільш часто (43,3%) в анамнезі у пацієнток з ПВІ діагностували доброякісні захворювання шийки матки, при цьому тільки 2 пацієнткам проводилося лікування ектопії шийки матки шляхом електрокоагуляції до настання даної вагітності. У 1 пацієнтки цієї групи була виявлена раніше дисплазія III ступеня без лікування, на тлі якої наступила справжня вагітність.
При візуальному огляді шийки матки у вагітних з ПВІ були виявлені: ектопія шийки матки (63,3%), гіпертрофія шийки матки (18,3%), рубцева деформація шийки матки (3,3%). В основній групі вагітних були діагностовані: ектопія шийки матки (6,8%) і рубцева деформація шийки матки (2,4%) (p <0,05). У контрольній групі лише у 3,3% жінок була виявлена ектопія шийки матки.
Нормальна цитологічна картина визначалася у 81,8% пацієнток I групи і у 3,3% пацієнток II групи (p <0,05). Тип мазка ASC-US спостерігався у 31 (51,7%) вагітної II групи, при цьому в більшості випадків даний тип мазка виявився у вагітних з ектопією шийки матки (46,7%) і лише у 5,0% пацієнток II групи з CINI. ASCUS-US тип мазка був виявлений у 18,2% вагітних I групи, що відповідало показнику контрольної групи. Тип мазка LSIL визначався у вагітних II групи в 43,3% випадків, з них при наявності ектопії шийки матки - у 13,3% вагітних, при CIN - у 30,0% пацієнток. Тип мазка HSIL був виявлений тільки в II групі у 1 (1,7%) вагітної. У 18 (30,0%) вагітних даної групи виявлявся гіперпаракератоз, при цьому у вагітних з ектопією він зустрічався в 11,6% спостережень.
При проведенні розширеної кольпоскопії патологічні зміни були виявлені тільки у вагітних II групи: лейкоплакія (3,3%), пунктация (ніжна - 28,3%; груба - 13,3%), мозаїка (ніжна - 13,3%; груба - 15,0%), ацетобелий епітелій (50,0%) і йодонегатівние ділянки (50,0%). У 8 (13,33%) вагітних виявлено гострі кондиломи вульви і / або піхви. Патологічних кольпоскопічних картин у вагітних основної та контрольної груп не виявлено.
Перебіг вагітності у пацієнток з ПВІ у всіх триместрах супроводжувалося різними ускладненнями: в I триместрі гестації загроза невиношування вагітності відзначена у кожної третьої пацієнтки (31,7%), кольпіт - у 24 (40,0%) вагітних, що значно перевищувало частоту ускладнень у вагітних з основної (9,1% і 18,2% відповідно) і контрольної груп (10,0% і 13,3% відповідно) (рис. 2).
Аналогічна тенденція зберігалася в II триместрі (рис. 3).
Крім того, у вагітних II групи значно частіше виявлялися непрямі ознаки внутрішньоутробного інфікування та фетоплацентарної недостатності (ФПН) у вигляді структурних змін плаценти і порушення продукції навколоплідних вод, а також синдром затримки розвитку плода (СЗРП) (рис. 4).
За даними УЗД, виконаного на 21-22 тижні, не виявлено значущих змін основних показників фетометрії. Тенденції, що відображають деякі відмінності параметрів розвитку плода при вивченні фетоплацентарного комплексу, діагностовані в 31-32 тижні гестації: в I групі середня вага плода склав 2607,7 ± 55,1 г, у II групі - 2107,7 ± 31,0 г ( p <0,05), що пов'язано з більшою частотою СЗРП у пацієнток з ПВІ.
Про формування ФПН у пацієнток II групи свідчило порушення у них продукції плацентарних білків, особливо виражене у вагітних з клінічними проявами ПВІ починаючи з II триместру. При цьому у вагітних цієї групи відзначено достовірне зниження ТБГ, АФП і ПЛГ. В основній і контрольній групах ці показники відповідали гестаційної нормі. Більш виражені відмінності реєструвалися в показниках ТБГ в групах зі збільшенням терміну гестації: в II триместрі в I групі - 95,37 ± 5,57 нг / мл; в II групі - 73,3 ± 7,5 нг / мл; в III триместрі в I групі - 191,64 ± 9,52 нг / мл; в II групі - 91,04 ± 4,6 нг / мл (p <0,01) (рис. 5).
В рамках даного дослідження було проведено визначення вмісту в вагінально-цервікальному секреті IgА, IgМ, IgG і sIgA. У жінок з клінічними проявами ПВІ значення імуноглобулінів класів IgA, sIgA були достовірно нижче, ніж у пацієнток основної та контрольної груп і підгрупи без клінічних проявів ПВІ, а значення IgM і IgG вище. Дані результати відображають стан імунного захисту у вагітних обстежуваних груп і підтверджують значимість стану імунної системи для подальшої реалізації ПВІ в організмі. Достовірно нижче була концентрація sIgA в цервікальногослизу у пацієнток групи порівняння: 3,9 ± 0,9 мкг / мл (р <0,05) (рис. 6). Відповідно, чим слабкіша захисні механізми, тим вище ризик подальшого прогресування захворювання, викликаного ПВІ, і внутрішньоутробного інфікування плода [5].
При оцінці цитокінового профілю цікаві дані порівняльного аналізу сироваткового вмісту про- і протизапальних інтерлейкінів і навколоплідної рідини обстежуваних вагітних. У вагітних, інфікованих ПВІ, встановлено достовірне підвищення вмісту ІЛ-1, ІЛ-8, ФНП-α. Дана тенденція відображає імунологічну реакцію на антігеннозначімий мікст-інфекційний стимул при поєднанні ПВІ з УРИ у пацієнток групи порівняння (рис. 7).
У пацієнток, вакцинованих квадрівалентной вакциною в анамнезі, встановлено достовірне підвищення в сироватці крові змісту ІФН-α щодо контрольної групи, ймовірно, пов'язане з формуванням протизапального компоненту після вакцинації.
Концентрація прозапальних цитокінів ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІФН-γ в навколоплідної рідини щодо сироваткового вмісту була достовірно нижче, що дозволяє зробити висновок про стійкість плацентарного бар'єру до проникнення білків. Однак підвищені концентрації зазначених прозапальних інтерлейкінів у II групі вказують на реалізацію запальної відповіді в фетоплацентарного комплексу при ПВІ у матері (рис. 8).
Безумовно, високі рівні прозапальних цитокінів в навколоплідних водах є інформативним показником прогнозування ступеня ризику внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) і розвитку фетоплацентарної недостатності. Саме первинна хвиля активації ІЛ-1 і ФНП-α дозволяє реалізувати внутрішньоутробне інфікування при урогенітальної інфекції. Необхідно відзначити, що саме у жінок IIа підгрупи був високий рівень реалізації інфікування верхніх дихальних шляхів новонароджених ПВІ (26,6%), в підгрупі без клінічних ознак (IIб) ПВІ виявлена у 4 новонароджених (13,3%), р <0, 05. У новонароджених від матерів, вакцинованих квадрівалентной вакциною в анамнезі, і в контрольній групі ознак інфікованості ПВІ не встановлено на тлі достовірно більш низьких рівнів прозапальних цитокінів.
При проведенні патоморфологічного дослідження плацентарної тканини у 7,7% пацієнток II групи встановлено різні структурні пошкодження сінцітіоцітотрофобласта ворсин, що свідчать про хронічну плацентарної недостатності. У I групі аналогічні зміни були діагностовані лише у 4 (9,1%) обстежуваних, що можна порівняти з контрольною групою 2 (6,7%) і було достовірно рідше, ніж в II групі.
Порівняльний аналіз рівня експресії рецепторів прозапальних цитокінів ІЛ-1, ІЛ-8, ФНП-α в плацентарної тканини у пацієнток обстежуваних груп показав, що негативна реакція на дані цитокіни відзначена у 25,7% жінок I групи і у 13,3% - у IIб підгрупі (p <0,05). У пацієнток I групи в основному виявлялася слабка (47,5%) і помірна (22,3%) реакції, виражена реакція відзначена лише в 4,5% випадків. У IIб підгрупі реакція на ІЛ-1 виявилася більш виражена: в 16,7% - слабка; в 33,3% - помірна, в 36,7% - виражена. Найбільшу частку в вираженої реакції ІЛ-1 склали пацієнтки підгрупи IIа (81,8%, p <0,05). У контрольній групі негативна реакція відзначена в 31,3%, слабко виражені - в 53,4%, помірно виражена - в 11,9%, виражена реакція - в 3,4% спостережень.
За даними ідентифікації маркера рецепторів ІЛ-8, в 13,6% випадків в I групі і в 6,6% в II групі була виявлена негативна реакція. У I групі також спостерігалася слабка реакція в 54,5% випадків, помірна реакція - в 31,9% спостережень. У II групі в 26,7% виявлялася слабка реакція, в 56,6% - помірна, в 10,0% - виражена. У групі IIа спостерігалася тільки помірна і виражена реакція. Між групами I і IIа була виявлена статистично значуща різниця експресії маркера ІЛ-8 в плацентарної тканини. У контрольній групі в 46,6% спостережень відзначено негативної реакції, в 53,4% - слабовираженная експресія рецепторів ІЛ-8. Ймовірно, збільшення рецепторной експресії ІЛ-8 в плацентарної тканини пов'язано з декомпенсованою активацією інфекційного агента і з ознаками внутрішньоутробного інфікування, оскільки воно відзначено саме в підгрупі IIа (з клінічними ознаками ПВІ) з достовірно частіше спостерігаються ознаками ФПН і ВУІ; ІЛ-8 антитіла і ІЛ-8 продукують клітини можуть сприяти потенцированию іммунокомпетенціі плацентарної клітини проти вторгнення бактерій фетоплацентарного комплексу.
Цитоплазматична експресія ФНП-α в 9,1% спостережень I групи була негативною. Слабка реакція виявлялася в 37,2% випадків в I групі і в 53,3% випадків в III групі. Помірна реакція - в 41,0% випадків в I групі і в 47,7% випадків - у IIа підгрупі. У 12,7% спостережень I групи і 38,6% у IIа підгрупі була виявлена виражена реакція. У IIа підгрупі реакція ФНО-α була статистично вище в порівнянні з I групою (p <0,05). У контрольній групі негативна реакція відзначена в 26,7%, слабко виражені - в 53,3%, помірна - у 20% спостережень, вираженої експресії рецепторів ФНП-α в даній групі не відмічено. Підвищена плацентарна експресія ФНП-α призводить до реалізації інфекційного фактора в генезі плацентарної недостатності в групі вагітних з клінічними проявами ПВІ.
Таким чином, зниження місцевої секреції IgA, sIgA у вагітних з клінічними ознаками ПВІ супроводжується підвищенням рівня прозапальних цітокіновв в сироватці крові і навколоплідних водах, а також експресією рецепторів ІЛ-8 в плацентарної тканини. Після вакцинації проти ВПЛ рівень ІФН-α в сироватці крові достовірно вище, ніж у контрольній групі, що, ймовірно, пов'язано з формуванням поствакцинального протизапального імунітету.
Лікування пацієнток передбачало елімінацію виявлених інфекційних агентів (антибактеріальна терапія з урахуванням чутливості патогенної мікрофлори), лікування загрози невиношування вагітності і передчасних пологів, профілактику і лікування ФПН відповідно до клінічних рекомендацій і протоколами.
З урахуванням виразу зниженя уровня сіроваткового інтерферону-α у пацієнток з ПВІ як імунокорекції застосовувався інтерферон альфа-2b (ІФН-α) (Віферон®) в форме ректальних свічок по 500 000 МО 2 рази на день в течение 10 днів, потім профілактичні курси через 4 тіжні по 150 000 МО 2 рази на день в течение 5 днів. Даний препарат за рахунок вмісту інтерферону альфа-2b (ІФН-α) має широкий спектр противірусної активності, здатністю активувати макрофаги, NK-клітини, стимулювати продукцію антитіл і регулювати баланс інших медіаторів міжклітинних взаємин [6].
У комплексному лікуванні плацентарної недостатності і загрози передчасних пологів застосовувалися гестагени, дезагреганти і Токолітичні препарати.
Після лікування вагітним проводилися контрольне клінічне, кольпоскопическое, цитологічне і бактеріологічне дослідження. Частота загрози невиношування у вагітних після лікування істотно знизилася: у пацієнток з ПВІ з 31,7% до 8,3%; у вагітних, вакцинованих в анамнезі, - з 11,4% до 4,5%. Частота прояву кольпіту у вагітних II групи зменшилася з 40,0% до 16,7%, у вагітних I групи - з 18,2%, до 9,1% (p <0,05). Після проведеної терапії у 9 (39,1%) пацієнток з 23 з дисплазією шийки матки легкого та помірного ступеня спостерігалася її регресія. Прогресування CIN III у вагітних після лікування не відзначено. У групі вагітних з ПВІ кількість мазків ASC-US збільшилася з 51,7% до 71,7%, при цьому у вагітних з ектопією їх кількість склала 50%, у вагітних з СIN - 28,3%. У вагітних основної групи збільшилася кількість нормальних мазків з 81,8% до 90,9% (рис. 9).
Результати вагітності багато в чому залежали від перебігу всього періоду гестації. Частота несприятливих результатів була вище у вагітних з ПВІ: передчасними пологами закінчилися 2 (3,3%) вагітності даної групи з клінічними ознаками ПВІ на терміни 25 і 27 тижнів; мимовільний викидень стався у 4 (6,7%) пацієнток, вагітність - у 3 (5,0%) вагітних, у однієї (1,7%) вагітної двійнею сталася антенатальна загибель одного плоду в 30 тижнів гестації. В основній групі лише у однієї (2,3%) пацієнтки стався спонтанний аборт в 7 тижнів гестації в зв'язку з хромосомними аномаліями плода.
У пацієнток основної групи народилося 43 доношених дитини, в II групі - 52 дітей, з них 2 (3,3%) недоношених. У контрольній групі народилося 30 доношених новонароджених. Середня вага новонароджених від матерів I групи склав 3378,73 ± 79,63 г, II групи - 3076 ± 91,63 г, в контрольній групі - 3508,73 ± 103,63 г (p <0,05). Народження дітей з неврологічною патологією перинатального періоду в основному було пов'язано з морфологічної незрілістю (в I групі - 2,3%, в II групі - 5,7%, p <0,05) і з ознаками внутрішньоутробної інфекції (4,6% і 13,4% відповідно, p <0,05). Стан дітей, народжених пацієнтками основної групи, не мало істотних відмінностей у порівнянні з контрольною групою: оцінка за шкалою Апгар 8-9 балів на 5-й хвилині була у 90,7% новонароджених відповідно, що перевищує частоту задовільного стану дітей від матерів IIa підгрупи (78,8%).
Внутрішньоутробне інфікування було частіше діагностовано у новонароджених, народжених жінками II клінічної групи, і склало 13,5% відносно 6,9% у I клінічній групі, р <0,05. Обстеження верхніх дихальних шляхів новонароджених методом ПЛР на ідентифікацію ВПЛ показало, що максимальний рівень інфікованості був у новонароджених від жінок з клінічними ознаками ПВІ (26,6%), без клінічних ознак (IIб підгрупа) ВПЛ виявлено у 13,3% дітей. У новонароджених від матерів, вакцинованих квадрівалентной вакциною в анамнезі, і в контрольній групі ВПЛ не виявлявся.
За результатами дослідження обґрунтовано доцільність включення в алгоритм обстеження вагітних жінок з клінічними ознаками ПВІ визначення рівня ІЛ-8 в сироватці крові і навколоплідної рідини для прогнозування інфекційних ускладнень у новонароджених. Встановлено, що підвищення концентрації ІЛ-8 в сироватці крові до 150 пг / мл і в навколоплідної рідини до 250 пг / мл прогнозує достовірне внутрішньоутробне інфікування плода у пацієнток з ПВІ.
Висновок
У пацієнток, вакцинованих проти ПВІ в анамнезі, протягом вагітності та перинатальні наслідки не мають достовірних відмінностей від здорових жінок, в той час як при клінічно значущих проявах ПВІ вагітність характеризується високою частотою гестаційних ускладнень, обумовленої урогенітальною інфекцією, порушенням місцевого і загального імунітету, формуванням фетоплацентарной недостатності. Адекватна терапія урогенітальної інфекції під час вагітності, що включає патогенетично обгрунтоване призначення інтерферонотерапії (Віферон®), покращує стан шийки матки вагітних, перешкоджає прогресуванню клінічних проявів ПВІ, знижує частоту гестаційних ускладнень, покращує перинатальні наслідки.
література
- Роговська С. І., Теребнева Л. І. Клінічні аспекти плоскоклітинний інтраепітеліальних уражень низького ступеня // Акушерство і гінекологія. 2013; 2: 139-143.
- Подзолкова Н. М., Созаева Л. Г., Осадчев В. Б. Папилломавирусная і герпетична інфекції в акушерстві та гінекології. Навчально-методичний посібник. М., 2007. 46 с.
- Ашрафян Л. А., Кисельов В. І. Пухлини репродуктивних органів. М .: Изд-во Дмітрейд Графік Груп, 2008. С. 216, іл. 26.
- Poljak M., Rogovskaya SI, Kesic V., Bray F., Berkhof J., Seme K. et al. Recommendations for cervical cancer pevention in Central and Eastern Europe and Central Asia // Vaccine. 2013; 31 (Suppl. 7): H80-82.
- Зароченцева Н. В. Захворювання шийки матки при вагітності (сучасні аспекти діагностики і тактика ведення). Автореф. дис. д.м.н. М., 2009. 25 с.
- Назарова Н. М., Бестаева Н. В., Прилепська В. Н., Трофимов Д. Ю., Костава М. М. Нові напрямки і діcкуссіонние питання діагностики та лікування захворювань, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // Акушерство і гінекологія. 2012; 5: 6-10.
- Патологія шийки матки і генітальні інфекції / Под ред. проф. В. Н. Прилепський. М .: МЕДпресс-інформ, 2008. 384 с.
- Подзолкова Н. М., Роговська С. І., Минкина Г. Н., Короленкова Л. І., Акопова Є. С. Нове в кольпоскопії // Гінекологія. 2011 року; 13 (6): 20-25.
- Перламутров Ю. Н., Чернова Н. І. Сучасні підходи в терапії пацієнтів з ПВІ геніталій // Ефективна фармакотерапія в акушерстві та гінекології. 2010. № 1.
- Liang CW, Lin MC, Hsiao CH, Lin YT, Kuo KT Papillary squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix : human papillomavirus-dependent changes in cell cycle expressionandcytologicfeatures // Human Pathology. 2010 року.
Е. В. Данилова
О. Ф. Сєрова, доктор медичних наук, професор
М. В. Царегородцева1, доктор медичних наук, професор
Н. В. Шутикова, кандидат медичних наук
ФГБУ ГНЦ ФМБЦ ім. А. І. Бурназян ФМБА Росії, Москва
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
