Беседы к 25-летию фонда: с проф. др. хаб. ферма Krzysztof Jóźwiak, химик, работающий в области молекулярной фармакологии, беседует с Patrycja Dołowy.

  1. Научная фантастика

Фонд польской науки празднует свое 25-летие. По этому случаю мы пригласили 25 победителей наших программ поговорить о том, как «заниматься» наукой. Что их очаровывает? Что такого интересного и важного в том, что они делают, что они решили посвятить этому большую часть своей жизни? Как достигается успех?

Главными героями и героями интервью являются исследователи, которые представляют многие отдаленные области, находятся на разных этапах научной карьеры и имеют различный опыт. У них есть одна общая черта - они получают образование мирового уровня, имеют внушительные достижения за свой счет, а в своем богатом резюме - различные виды поддержки со стороны FNP. Последующие интервью будут периодически публиковаться на веб-сайте FNP.

Мы приглашаем вас прочитать!

Научная фантастика

с проф. др. хаб. ферма Krzysztof Jóźwiak, химик, работающий в области молекулярной фармакологии, беседует с Patrycja Dołowy.

ПОСТЕРСКИЙ ШАБЛОН: Вы возглавляете биофармацевтический факультет Люблинского медицинского университета, по профессии химик, профессор фармацевтических наук, лауреат престижных премий. И вы соединяете поля чрезвычайно сложным способом.

KRZYSZTOF JÓŹWIAK: Я очарован тем, как жизнь выглядит на молекулярном уровне. Жизнь - это клетки, которые взаимодействуют друг с другом. Все чаще эти взаимодействия могут транслироваться в конкретные химические или биофизические процессы, чтобы отвечать на вопросы о том, что происходит в клетках, которые представляют собой хорошо запрограммированные, чрезвычайно сложные реакторы. Мой интерес к медицине начался с учебы. С точки зрения химика, удивительно, что вещества в количестве нескольких миллиграммов могут вызывать такие серьезные изменения (отключение нежелательных или стимулирование желаемого процесса) по всему организму. Вначале самым удивительным было открытие, что молекулы лекарств имеют своих партнеров в организме - теперь это мои молекулярные мишени. Это наиболее распространенные белки, которые выполняют конкретные и важные функции. Изменение их функционирования является источником серьезных симптомов, которые мы наблюдаем макроскопически как изменение болезни у пациентов. Однако все происходит уже на уровне клетки, молекул, процессов, которые там происходят. Микроорганизмы, которые вызывают инфекцию, также являются клетками. Если мы хотим устранить их, мы находим в них молекулярные мишени, предпочтительно те, которые не существуют в нашем организме, и попадаем непосредственно в них вещество, которое будет вредить цели, а следовательно, и всему возбудителю.

И это не повредит нам .

Еще долгий путь. Лечение, даже в современной медицине, все еще является отчетом о прибылях и убытках. Каждое вмешательство каким-то образом связано с риском. Мы стараемся выявить и устранить их. Понимание захватывающих процессов началось немного раньше, чем я стал ученым. Мне было очень интересно отслеживать последующие научные доклады, позволяющие мне окунуться в мир макромолекул. Как они функционируют, как они взаимодействуют друг с другом. Меня интересовало, может ли молекула лекарства каким-либо образом и в каком месте манипулировать данным процессом: остановить его, усилить и направить на другие пути. Если бы вы только спросили меня о фундаментальных исследованиях, я мог бы закончить их. Обучение делается из желания узнать друг друга.

И этого достаточно?

Это может быть достаточным мотором. Но есть и вопрос применения. Зная, что у нас впереди результаты многолетних фундаментальных исследований, мы думаем о приложениях. Также когда мы подаем заявку на гранты. Когда мы хорошо понимаем молекулярные процессы, мы можем предложить новые вещества, которые будут работать в определенном месте для определенного фермента. Это могут быть совершенно новые лекарства, хотя я обычно стараюсь улучшить то, что уже есть. Мы работаем над тем, как модифицировать молекулу, чтобы она работала лучше, чтобы она была более избирательной, чтобы больше сосредоточиться на конкретном белке-мишени. Много раз нам удавалось предложить ранее известные молекулы, используемые в других методах лечения, для эффективного применения в новой области. Невролог интересуется мозгом и нейронами, влиянием кардиолога на сердце. Между тем, похожие молекулярные процессы происходят в разных клетках и тканях. Эффект от их эффектов может быть различным, но они основаны на сходных биохимических путях.

Поэтому, прежде чем дать пациенту лекарство, мы должны проверить на уровне всего организма, как он действует на клетки в других системах?

Это всегда проблема. Я химик, поэтому для меня пациент - это набор биохимических процессов, которые мы хотим изменить и понять - набор молекулярных мишеней для лекарств. С медицинской точки зрения все происходит на более высоком, более сложном уровне. Например, мы можем предсказать, что произойдет в нейроне, когда мы заблокируем эффектор. Мы знаем, какие процессы там происходят, и они нам понятны. Однако на уровне мозга это очень сложно. И часто проверяет наши первоначальные планы - исключает запланированные научные проекты. Вероятно, у всех ученых в моей области есть история неудач, когда выясняется, что вещество, которое хорошо работает в лаборатории на молекулярном, клеточном и даже тканевом уровне in vitro , на животных моделях больше не будет работать. Или это будет работать на животных, и тогда это не будет работать для человека. Может также случиться так, что только после использования человеческой стороны выявляются побочные эффекты, которые мышь не смогла сказать нам.

Что-то, что вас интересует больше всего?

Процессы, которые происходят в нервной системе. Нейроны общаются друг с другом через синапсы. Они посылают нейротрансмиттеры, для которых правильные рецепторы находятся на противоположной стороне синапса. Активация рецепторов вызывает индукцию биологических процессов в клетке, сигналы чаще всего подвергаются очень большой амплификации. Стимуляция одного или нескольких синапсов приводит к тому, что биохимия на уровне всей клетки может измениться - на уровне нервного волокна сигнал может быть перенаправлен. Не будь. Нейрональные рецепторы во многих методах лечения, не только неврологических, являются важными молекулярными мишенями.

На фото проф. др. хаб. ферма Кшиштоф Йовшяк, фото: Магдалена Вишневская-Красинская

В какой например?

Одним из наших ведущих проектов является исследование веществ, которые могут очень избирательно воздействовать на β-адренергические рецепторы. Они являются рецепторами в клеточной мембране, активация которых в организме адреналином или подобным веществом связана с активацией так называемого G-белки и, как следствие, с регуляцией деятельности, необходимой для функционирования клетки. Эти рецепторы участвуют в нервной передаче, но они также имеют терапевтическое значение при лечении астмы или заболеваний кровообращения. Препараты, действующие на эти рецепторы, были известны и использовались в течение длительного времени - это изношенный заговор. Но мы имели дело с модификацией известных веществ таким образом, чтобы их действие было сверхселективным по отношению к одному из подтипов рецепторов. Нас интересовало его специальное применение при застойной сердечной недостаточности. Это был первый грант. Это сработало, но, кроме того, оказалось, что вновь полученные вещества проявляют очень интересную активность в совершенно другом вопросе. Эффективно ограничить развитие раковых клеток. Конечно, только некоторые клеточные линии.

Удивительно, как все это сложно!

При работе со всей базой химических веществ одинаковой формы и сходной структуры их анализ показывает, что эти вещества действуют в очень специализированном месте, хотя могут вызывать совершенно разные процессы у одного и того же рецептора. Например, одно из наших веществ действует на этот подтип β-рецептора, о котором я говорил, но в то же время на другой рецептор, связанный с G-белками, до недавнего времени считавшегося сиротой (мы не могли назначить ему партнера и функцию), вызывая противораковые эффекты. Мы должны будем принять это во внимание. В исследованиях in vitro на десятках различных клеточных линий этот метод был очень эффективным. Введение веществ животным значительно уменьшало рост раковых опухолей у них. Я реализую этот проект в сотрудничестве с учеными из Национального института здоровья США (NIH). Следующие этапы доклинических исследований требуют большей приверженности и финансовых затрат. Фармацевтическая компания взяла на себя лицензирование нашего вещества. Таким образом, мы выходим на уровень, который меня интересует больше всего, то есть молекулы, и мы входим на уровни тканей, моделей животных и, надеюсь, скоро начнутся клинические испытания. В то же время мы проводим проекты, направленные на другие рецепторы и белки, связанные с передачей нейронов.

Это как космос. Каждое вещество работает на разных уровнях. Соблазн не учиться одному, а работать в больших командах.

Нам удалось создать команду, состоящую из исследователей из Польши и зарубежья. Мы запустили и запустили несколько проектов, которые имеют шанс на успех. Некоторые дороги оказались тупиковыми. Другие все еще развиваются. Большой проект стал результатом нашего интереса к никотиновому рецептору. Это ионный канал, активируемый ацетилхолином - нашим естественным нейромедиатором. Фармакологически этот рецептор широко не используется, хотя он, очевидно, «используется» курильщиками. До недавнего времени это не рассматривалось как молекулярная мишень в терапии. Теперь выясняется, что это создает возможности для лечения депрессии или деменции. Болезнь Альцгеймера основана на на избирательное удаление холинергических нейронов. Таким образом, вещество, которое улучшит холинергическую активность, может быть эффективным в терапии. Такие вещества идентифицированы - есть даже несколько зарегистрированных лекарств. Большинство из них работают на фермент, который расщепляет ацетилхолин. Препараты ингибируют фермент, концентрация ацетилхолина в межсинаптических пространствах выше, и, следовательно, связь между нейронами более эффективна. Мы ищем вещества, способные повысить чувствительность рецепторов к появляющемуся ацетилхолину. Тогда даже при более низких концентрациях рецепторы продолжат выполнять свои функции.

Никотиновые рецепторы могут быть полезны здесь?

Дефицит памяти - очень сложное явление, в которое вовлечены многие биохимические процессы. На данный момент мы пытаемся усовершенствовать лекарства, которые действуют на определенный рецептор, например, никотин. Однако есть много потенциальных молекулярных мишеней. В рамках другого проекта мы работаем над положительными модуляторами одного из глутаматергических рецепторов - AMPA. Мы уже знаем вещества, которые воздействуют на эти рецепторы и могут использоваться для улучшения концентрации.

Как это тогда с никотином? С одной стороны яд, а с другой можно использовать для лечения памяти?

Это не очень дидактический пример, но есть исследования, показывающие, что у курильщиков табака меньше вероятность развития болезни Альцгеймера. Результаты спорны, в зависимости от того, какие дополнительные факторы принимаются во внимание. Есть ученые, которые склонны к такому тезису, и те, кто против него. Тем не менее, представляется возможным, что длительная стимуляция никотиновых рецепторов приводит к тому, что холинергические нейроны укрепляются, работают лучше. И даже если биохимические процессы, связанные с болезнью, прогрессируют, они оказывают меньшее влияние. По иронии судьбы, другие говорят, что курильщики реже получают болезнь Альцгеймера, потому что у них редко есть шанс прожить адекватный возраст. В любом случае, есть результаты исследований, указывающие на сложный механизм никотина при этом заболевании.

Удивительно, что такое, казалось бы, токсичное вещество может быть полезным.

Никотин действует на тот же рецептор, для которого ацетилхолин является естественным лигандом (партнером). Если химик смотрит на биохимические структуры этих веществ, то он заметит сходство. И здесь мы затрагиваем важную тему. Что должны делать химики в фармакологии? Они ищут сходства! Между природными веществами, такими как нейротрансмиттеры, о которых мы знаем, как они работают, и другими веществами, встречающимися в природе. В ходе эволюции многие организмы производили вещества, которые служат ядом или пугают агрессора. Табак, скорее всего, производит никотин, чтобы защитить себя от употребления в пищу своих листьев. Он не преуспел с мужчиной. Человек - это вид, который добровольно использует различные слабо ядовитые вещества, чтобы влиять на его поведение или восприятие. Но гусеницы насекомых, у которых ацетилхолин похож на наши рецепторы, поэтому и сохраняют листья табака. Существует целый ряд инсектицидов, в которых активные вещества являются аналогами никотина.

Значит, эти вещества биохимически похожи, одинаково реагируют с рецепторами, а на уровне клетки или всего организма они работают совершенно по-разному?

Никотиновые рецепторы в организме используются не только для связи между нейронами, но и для передачи сигнала от нейронной системы к мышечной пластинке. Многие ядовитые животные и растения используют его для производства веществ с аналогичным биохимическим эффектом. Ядовитая змея, охотящаяся за мышью, использует подходящее вещество, которое, например, блокирует никотиновые рецепторы, что вызывает иммобилизацию жертвы. Человечество также научилось использовать его, а недавно даже использовало такие вещества в клинической практике. Например, лекарственный павулон, который несколько лет назад приобрел сомнительную (и неофициальную) репутацию так называемого Охотники за кожей, содержит активное вещество: панкуроний, который был выделен из природного кура яд. Индейцы использовали его, чтобы вывести из строя жертву во время охоты. Мы используем в качестве миорелаксанта, что может быть важно, например, когда мы хотим подготовить пациента к операции.

Если он работает в одном направлении, он может работать уверенно, а в другом - быть полезным, например, при лечении зависимостей?

Один из наших проектов включал тестирование веществ, которые могут модулировать никотиновые рецепторы, чтобы сделать их менее чувствительными к никотину. Об этом действии уже появились на рынке интенсивно рекламируемые в средствах массовой информации препараты (что интересно, они также содержат аналог никотина, благодаря которому некое растение защищается от злоумышленников). Точно так же вы можете бороться с другими химическими зависимостями, например, от морфина или героина. Затем используются вещества, которые вызывают соответствующие рецепторы, но не вызывают такой сильной зависимости. Если кто-то уже является героином и ищет стимуляции, возможно, вместо героина, применение которого приводит к серьезным последствиям, лучше, если они применяют метадон или бупренорфин, которые действуют на один и тот же рецептор. Они активируют его, делают вид, что делают то, что делает героин, но они работают хуже, поэтому, уменьшая дозу на некоторое время, легче отучить поведение, связанное с зависимостью. Это иллюстрация очень интересного вопроса. До недавнего времени считалось, что рецепторы являются одномерными переключателями. То, что есть клеточная мембрана и рецептор, на одной стороне мембраны работает нейротрансмиттер, что очень просто: активация специфического клеточного процесса, усиление сигнала и, наконец, эффект. А пока получается, что все гораздо сложнее. Один рецептор может, в зависимости от того, какая молекула будет стимулироваться, активировать различные альтернативные сигнальные пути в клетке, что может привести к различным эффектам. В настоящее время считается, что лечение метадоном может быть основано на этом. Героин, или фактически его активный метаболит в организме, морфин, активирует по крайней мере два сигнальных пути. Один связан с сильной стимуляцией в системе вознаграждения головного мозга, а другой, кажется, связан с формированием зависимости. Метадон активирует только первый из этих маршрутов. Мы стимулируем систему вознаграждений, но мы не объединяем процессы зависимости.

Умно ...

Мы переходим на другой уровень разрешения. Это один из самых интересных вопросов в нейрофармакологии и химии лекарств. До недавнего времени считалось очевидным, что использование двух разных препаратов, блокирующих одну и ту же молекулярную мишень, должно приводить к одинаковым эффектам. Теперь получается, что это не всегда. Внимание было уделено активации альтернативных сигнальных путей в клетках путем стимуляции того же рецептора. Это была горячая тема около десяти лет.

Меня не удивляет соблазн объединить так много разных путей, уровней. Это то, что вы делаете с помощью гранта Фонда польской науки?

Следующие измерения появляются в ходе исследований - в этом вся красота науки. Ответ на один вопрос дает еще три, часто в других областях исследований. Вот так я хочу думать о научном проекте. Создать команду людей, которые, имея опыт работы в различных областях, общаясь друг с другом, смогли бы контролировать хотя бы некоторые из этих измерений. Структурные исследования, моделирование белков и анализ их взаимодействия с лекарственными средствами порождают вопросы, которые необходимо проверить экспериментально. В свою очередь, например, эксперименты на животных дают такие вопросы, на которые мы можем ответить на молекулярном уровне. Конечно, в итоге нас интересует действие лекарств на уровне организма пациента. Хотя в последнее время вопрос, который мне особенно интересен, - это влияние наркотиков на социальном уровне. Некоторые сообщения о влиянии наркотиков на межличностные взаимодействия начинают появляться. Это захватывающие наблюдения, и, возможно, через некоторое время вы сможете поговорить об этом более подробно.

Все это создает возможность сотрудничества между учеными.

В моей лаборатории мы объединяем биоинформатику, структурную биологию с клеточной биологией и исследования на животных моделях. Но благодаря программе TEAM FNP мы пошли еще дальше и смогли присоединиться к международному консорциуму, успешно реализовав крупный исследовательский проект. Я работаю с выдающимися специалистами из разных областей науки. Самая важная и в то же время самая трудная задача в этой работе - это общение, потому что каждое поле использует свой герметичный код языка. Два человека говорят на одном, но таком разном языке, что не понимают друг друга. Нам потребовалось много времени, чтобы разработать методы согласования. И я совсем не имею в виду английский! Однако, когда вы говорите, оказывается, что есть точки соприкосновения, которые могут привести к новым гипотезам, идеям и приложениям. Я всегда считал, что самое интересное в науке происходит на стыке разных областей. Дисциплинарное ограничение. Мои аспиранты посещают наших партнеров, изучают совершенно новые методы и проводят исследования в новых областях, а также изучают, как осуществляется управление проектами в различных учреждениях и странах.

Новая команда, собственное место, новые задачи. Это было большое изменение?

FNP внес много изменений в мою жизнь. На разных этапах развития я получал от нее большую поддержку. Благодаря фонду я смог найти замечательных людей. Я убежден, что лучшие из лучших приехали в Люблин работать со мной, и все, что происходит, только подтверждает это. Однако, прежде всего, я ценю фундамент для учреждения, которое постоянно повышает и устанавливает новые стандарты. Я помню несколько лет назад беседу с неким профессором, который утверждал, что докторанты не могут платить до 3000 злотых в месяц, потому что это неэтично. Благодаря фундаменту мышление изменилось. На данный момент все согласились с тем, что стипендии в грантах, в том числе финансируемые NCN или NCBiR, должны быть приличными. Если кто-то работает над проектом, который получил финансирование в рамках конкурса с высокими требованиями, он заслуживает того, чтобы работать, не беспокоясь о том, чтобы выжить до конца месяца, не занимая дополнительную работу.

Когда я слушаю вас, я думаю, что наша идея науки даже несколько лет назад не отражала то, что наука сегодня. В каком направлении это идет?

Конечно, никто не знает - и это научный ответ. С другой стороны, мы исследуем все более и более сложные процессы с возрастающим разрешением, требуя все более точных инструментов. На этих более глубоких уровнях сегодня есть шанс для инноваций. Открывая новые механизмы, ученые могут предлагать решения, которые несколько лет назад или даже год назад были бы совершенно невозможны. Примером этого является технология CRISPR-Cas9, которая возлагает большие надежды. Он уже используется для редактирования генов в клетках, но также есть попытки, частично успешные, применить к людям, страдающим редкими генетическими заболеваниями.

Этики науки должны читать много научной фантастики, поскольку все это произойдет в ближайшее время.

Современные специалисты по этике науки должны продолжать свое мышление. Стоит настроить разные сценарии и минимизировать риск. Я пытаюсь вспомнить, что методы лечения, которые мы используем сегодня, во времени, в свете новых знаний, будут считаться устаревшими и неадекватными. Возьмите историю смерти Джорджа Вашингтона, который заболел ангиной в декабре 1779 года. Ему стало плохо, врачей отправили. Один из лучших врачей в стране пришел к президентству в то время. Он посмотрел, осмотрел, заказал кровопускание. Это не сильно помогло, поэтому через некоторое время был отправлен другой врач. Он посмотрел, он подул, он рекомендовал капать кровь. Да, Вашингтон сделал 4 или 5 таких визитов и после последнего умер. Он не пережил такую ​​потерю крови. Сегодня мы считаем это совершенно неадекватной и варварской терапией. Однако тогда они были лучшими врачами, которые действовали согласно их знаниям. Мы проверим методы лечения, которые мы используем сегодня. Наверняка я думаю о химиотерапии при лечении рака. В конце концов, это все равно, что выбросить из города атомную бомбу, чтобы нокаутировать крыс, надеясь, что выжившие восстановят город. Возможно, врачи не согласятся со мной, но во многих случаях мы используем этот метод, когда мы не можем сделать гораздо больше. Мы делаем все возможное, чтобы помочь пациентам.

Что если бы вы представили, что будет дальше?

Понимая природу с постоянно растущим разрешением, мы сможем более избирательно совершенствовать терапевтические методы для конкретного процесса. Поэтому я думаю, что будущее фармакологии - это биология, а не химия. Совсем недавно результаты начальной стадии клинических испытаний определенного моноклонального антитела, которое помогает в удалении β-амилоидных отложений в головном мозге - через несколько десятков лет или около того могут стать прорывом в лечении болезни Альцгеймера. Те, кто финансирует науку, любят слушать о быстрых, прямых приложениях. Но это не работает так. Химия возникла из алхимии - по-видимому, нинауки - на которую монархи платили деньги, соблазненные видением получения философского камня и золота. Тем временем алхимики спокойно и кропотливо строили свои реплики, перегоняли смеси и проводили простые реакции. И вот спустя долгое время эта «ниенаука» превратилась в науку - появились приложения, весьма отличные от ожидаемых донорами. Научный прогресс уже головокружительный и постоянно ускоряется. Я понятия не имею, что будет через 10 лет, потому что то, что мы имеем сегодня, 10 лет назад, мы бы рассмотрели в научной фантастике.

ПРОФ. DR HAB. N. FARM. KRZYSZTOF JÓŹWIAK (родился в 1971 году) является руководителем биофармацевтического факультета Медицинского университета в Люблине. Лауреат программ FNP FOCUS (2006) и TEAM (2009).

Также прочитайте:

Как напечатать наноэлектроды? - с доктором Збигнев Розинек и др. Eng. Филип Гранек, авторы технологии создания полупрозрачных электропроводящих слоев нового поколения, обсуждает Александра Станиславская

Мысль правит рынком - с проф. Тадеуш Уль, механик, мехатроник и виброакустист, предприниматель, Анна Матея говорит

Что их очаровывает?
Что такого интересного и важного в том, что они делают, что они решили посвятить этому большую часть своей жизни?
Как достигается успех?
И этого достаточно?
Поэтому, прежде чем дать пациенту лекарство, мы должны проверить на уровне всего организма, как он действует на клетки в других системах?
Что-то, что вас интересует больше всего?
Никотиновые рецепторы могут быть полезны здесь?
Как это тогда с никотином?
С одной стороны яд, а с другой можно использовать для лечения памяти?
Что должны делать химики в фармакологии?