Лечение рака с помощью клеток "Natural Killer"

1. Поделиться на Pinterest Getty Images Более века назад Уильям Коли, хирург-онколог из Нью-Йорка,...
2. Переход к клиническим испытаниям
3. Другой подход
4. CAR-T все еще звезда

Поделиться на Pinterest

Getty Images

Более века назад Уильям Коли, хирург-онколог из Нью-Йорка, имел казалось бы сумасшедшее представление о том, что организм обладает иммунной системой, которую можно использовать для борьбы с раком.

После того, как один из его пациентов стал свидетелем регресса рака после развития кожной инфекции, Коли разработал новый метод лечения рака, при котором более 1000 пациентов вводили смесь убитых теплом бактерий.

Идея состояла в том, чтобы стимулировать то, что он назвал «сопротивляющими силами тела».

Результаты были положительными. Его подход действительно завоевал популярность.

Его использовали такие выдающиеся врачи, как известная клиника «Братья Майо» и хирург-ортопед Генри В. Мейердинг.

Но появление радиации, затем химиотерапии и тот факт, что Коли не мог полностью объяснить, как его лечение работало, эффективно убило то, что стало известно как Токсины коли ,

Сегодня Коли многие считают «отцом иммунотерапии», и медицинское учреждение в Соединенных Штатах теперь придерживается его философии.

иммунотерапия В настоящее время это, пожалуй, самая обсуждаемая и многообещающая «новая» идея в мире лечения рака.

На этой неделе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило еще одну иммунотерапию: комбинацию Opdivo (ниволумаб) и Yervoy (ипилимумаб) для людей с ранее леченным типом колоректального рака, в соответствии с Бристол-Майерс Сквибб, производитель лекарств.

На данный момент наиболее известным из методов лечения, использующих иммунную систему организма, является Химерный антиген-рецептор Т-клеточной иммунотерапии (CAR-Т).

Но теперь говорят о том, чтобы использовать так называемые «естественные клетки-киллеры» для лечения рака.

И исследователи говорят, что этот процесс CAR-NK может быть даже более перспективным, чем CAR-T.

Естественные клетки-киллеры

В изучение опубликованные в прошлом месяце в журнале Cell Stem Cell, исследователи из Медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего и Миннесотского университета Миннесоты сообщают, что модифицированные природные клетки-киллеры (NK), полученные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), проявляют повышенную активность в отношении рак яичников.

NK-клетки, как и T-клетки, являются неотъемлемой частью иммунной системы вашего организма. Они работают несколько иначе, чем Т-клетки, но оба являются эффективными борцами с раком, когда им дают инструменты для выполнения их работы.

Доктор Дэн Кауфман, ведущий ученый в исследовании NK и директор клеточной терапии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, сказал Healthline, что NK-клетки могут предложить «значительные преимущества» по сравнению с T-клетками для людей с раком.

Это включает в себя возможность безопасной доставки этих сконструированных ячеек удобным способом.

Кауфман сказал, что в отличие от процесса CAR-T, процесс CAR-NK не требует соответствия клеток конкретному пациенту.

По словам Кауфмана, одна партия NK-клеток, полученных из iPSC, которые создаются в чашке из зрелых клеток человека, может быть потенциально использована для лечения тысяч людей.

Это позволит клиникам предлагать стандартизированные стандартные препараты и использовать их в сочетании с другими противораковыми препаратами.

«Это стволовые клетки, которые могут сделать все клетки и ткани организма», - объяснил Кауфман. «Мы определили методы для эффективного использования этих iPSC в качестве отправной точки для создания NK-ячеек».

Предыдущие исследования, проведенные Кауфманом и другими, показали, что NK-клетки не обладают серьезной токсичностью, а последнее исследование Кауфмана выявило несколько неблагоприятных эффектов на мышиной модели.

Переход к клиническим испытаниям

Кауфман в настоящее время сотрудничает с учеными в Сан-Диего Fate Therapeutics, чтобы перевести свою работу CAR-NK в клинические испытания на людях.

Fate является пионером в разработке универсальных продуктов NK-клеток, производимых с использованием возобновляемой линии iPSC в качестве исходного материала.

Скотт Волчко, президент и главный исполнительный директор Fate Therapeutics, сказал Healthline, что такой подход может изменить логистику иммунотерапии рака на клеточной основе, как мы ее знаем в настоящее время.

«Он предназначен для того, чтобы преодолеть многие ограничения, связанные с индивидуальной для пациента клеточной терапией, например, с современными продуктами Т-клеток CAR, и дать возможность большему количеству пациентов получить доступ к революционной иммунотерапии на основе клеток», - сказал он.

Wolchko сказал, что цель компании состоит в том, чтобы продвинуть свой первый продукт в клинических испытаниях на людях к концу этого года.

«Это станет очень важной вехой в мире клеточной терапии: появление готовой парадигмы, которая призвана преодолеть многие из ограничений, связанных с клеточной терапией, специфичной для пациента», - сказал он.

Исследователи CAR-NK подчеркивают, что ИПСК не являются эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК).

Они созданы в лаборатории из зрелых клеток человека - как клетки кожи или клетки крови взрослого человека.

«Этим научным прорывом стало открытие того, что в тарелке можно перепрограммировать полностью зрелую человеческую клетку назад в плюрипотентное состояние», - объяснил Волчко. «Например, можно взять клетку кожи человека и превратить ее в клетку, похожую на эмбрион».

Эти ИПСК теперь могут служить «неограниченным источником клеток человеческого типа, необходимых для терапевтических целей», объяснил Волчко.

Другой подход

Онкологический центр имени Андерсона в Техасском университете в Хьюстоне также изучает NK-клетки для терапии, направленной на CAR.

Но его подход отличается от подхода UC San Diego.

Ячейки доктора Андерсона не являются ИПСК. Вместо этого их собирают из образцов пуповинной крови, хранящихся в банке пуповинной крови больницы.

Подход MD Anderson включает взятие донорской пуповинной крови, отделение NK-клеток и вставку в них CAR, который нацелен на CD19, антиген, экспрессируемый в некоторых раковых заболеваниях крови.

В пресс-релиз Исследователи из MD Anderson объяснили, что они также разработали способ внедрения так называемого «гена самоубийства» в процесс, который отключает клетку, если начинается процесс токсичности.

«Неинженерные аллогенные NK-клетки обладают минимальной токсичностью, если таковая имеется, но как только вы сконструируете NK-клетки для экспрессии CAR и рецепторов цитокинов, они могут оказаться токсичными, поэтому нам нужен ген самоубийства», - сказала д-р Кэти Резвани. , профессор кафедры трансплантации стволовых клеток и клеточной терапии доктора медицинских наук Андерсона.

Первое клиническое исследование фазы I / II в человеческом организме этих NK-клеток, полученных из Пуповинной крови, открытое в MD Anderson в прошлом году для людей с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом (CLL), острым лимфоцитарным лейкозом (ALL), или неходжкинская лимфома.

«У этих пациентов нет других способов искоренить болезнь, которая рецидивировала или не реагирует на терапию», - сказал Резвани в пресс-релизе.

Оба подхода являются новыми и потенциально преобразующими.

Кауфман сказал, что основное различие между NK-технологиями в MD Anderson и работой с NK-клетками в UC San Diego заключается в том, что NK-клетки в UC San Diego происходят из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток - iPSCs.

Кауфман сказал, что это дает «несколько преимуществ» по ​​сравнению с NK-клетками, которые группа MD Anderson производит из пуповинной крови.

«Мы можем производить сотни или тысячи доз NK-клеток из одной и той же стартовой популяции iPSC», - сказал он.

«Хотя группа MD Anderson заявляет, что они могут увеличить масштабы своего процесса, вероятно, это не более 10 доз NK-клеток на единицу пуповинной крови, поэтому она намного более ограничена», - сказал Кауфман.

Кауфман отметил, что, начиная с iPSC, позволяет его команде тщательно определять генетические модификации, внесенные в клетки, так как это необходимо для экспрессии CAR.

«Это добавляет уровень безопасности, поскольку мы знаем, что гены не вставляют область, которая может вызвать проблемы с ростом или функцией NK-клеток», - сказал он. «Напротив, каждая единица пуповинной крови разрабатывается отдельно, и их методы на самом деле не характеризуют, как клетки модифицируются».

Кауфман сказал, что его команда может также использовать iPSCs в качестве платформы для добавления дополнительных генов, таких как рецепторы цитокинов и самоубийств, как это делает группа MD Anderson.

«Опять же, все ячейки модифицированы одинаково и могут быть тщательно протестированы для обеспечения безопасности. Поскольку мы не видели каких-либо проблем в доклинических исследованиях с неконтролируемым ростом, мы не думаем, что нам понадобится аварийный выключатель для этих клеток », - сказал он.

Кауфман сказал, что его команда разработала и использовала новые конструкции CAR, которые оптимизированы для функции NK-ячеек.

«Это в отличие от группы MD Anderson, которая использует CAR, предназначенные для T-клеток в своих NK-клетках. Хотя они работают нормально, мы обнаружили, что наши NK-специфичные CAR лучше работают при тестировании на мышах », - сказал он.

CAR-T все еще звезда

Иммунотерапия, которая остается на переднем плане - это CAR-T.

В этот процесс Т-клетки - тип белых кровяных клеток, которые являются частью иммунной системы организма - извлекаются из крови человека и генетически модифицируются с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) для связывания с определенным белком, обнаруженным в раковых клетках человека.

Затем их выращивают в больших количествах в лаборатории и вводят обратно пациенту.

Число длительных ремиссий у людей с лимфомой и лейкемией, которые пробовали CAR-T в испытаниях, а теперь в клинике после исчерпания всех других вариантов, является беспрецедентным.

Фармацевтические компании, такие как Gilead / Kite и Novartis, уже проводят лечение CAR-T в клинике, а еще несколько компаний, в том числе Juno, уже проводят терапию CAR-T, которая, как ожидается, скоро поступит в клинику.

Несмотря на то, что CAR-T является мощным и многообещающим средством для борьбы с раком, он не работает для тех, у кого недостаточно T-клеток или нет времени отказаться от лечения до тех пор, пока не будут созданы клетки CAR-T.

И иногда CAR-T сопровождается соответствующим уровнем токсичности, включая то, что называется синдромом высвобождения цитокинов (CRS).

Согласно Национальный институт рака CRS представляет собой состояние, вызванное большим и быстрым высвобождением цитокинов в кровь из иммунных клеток, пораженных иммунотерапией.

Цитокины являются иммунными веществами, которые имеют много различных действий в организме. Симптомы CRS включают лихорадку, тошноту, головную боль, сыпь, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление и проблемы с дыханием.

У большинства людей реакция мягкая, но CRS может быть серьезным и даже опасным для жизни. Там были даже смерти - хотя это все чаще и реже.

Но компании работают над тем, чтобы смягчить эти побочные эффекты. Например, в Juno Therapeutics его ведущее лечение CAR-T, JCAR017, для лечения диффузной крупной В-клеточной лимфомы имеет впечатляющий профиль безопасности.

В декабре чиновники Юноны объявленный на конгрессе Американского общества гематологов, что только 1 из 67 пациентов в своем исследовании JCAR017 испытывал тяжелую CRS.

Это значительно лучше, чем лечение Novartis CAR-T, Kymriah или Gilead CAR-T, Yescarta, которое, по сообщениям, вызывало тяжелую CRS в 23 процента а также 13 процентов пациентов соответственно.

Кроме того, у 60 процентов пациентов JCAR017, по сообщениям, вообще не было симптомов CRS, по сравнению с 42 процентами и 6 процентами для Kymriah и Yescarta, соответственно.

Если тяжелые формы CRS могут быть снижены до уровней, достаточно низких для того, чтобы FDA посчитало их «безопасными», CAR-T терапии могут быть предоставлены людям в амбулаторных условиях, а не в больнице.

Ученые также недавно определили происхождение CRS и работают над поиском путей полного избавления от этого синдрома.

В изучение опубликованный в прошлом месяце в журнале Nature Medicine, доктор Аттилио Бонданза и его команда в итальянском Научном институте больницы Сан-Раффаэле определили, что так называемые циркулирующие моноциты, а не клетки CAR-T, были основными источниками IL-1 и IL-6, которые являются виновниками, которые инициируют этот опасный побочный эффект у пациентов.

Исследование показало, что таргетная терапия против IL-1 может отменить CRS у пациентов.

Похожие

Комментарии